药物共晶在药学中的应用_闻聪
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Hale Waihona Puke Baidu
[ 20 ]
TAM AMU RA H, OM AQA R I A, O IS HIS , et al. Phar m acophore id ent ificat ion of a specif ic CX CR 4 inh ib itor , T140 , leads to de[ 23] velop m en t of effective an tiH I V agents w ith very h igh selectiv ity indexes[ J]. B ioorg M ed C hem L et t , 2000 , 10 ( 23 ) : 2633 2637 .
)
1167 )
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2007 , V o. l 16 N o . 15
中国新药杂志 2007年第 16 卷第 15期
的包合物和包含复合物。在室温下, 构成晶体的纯 组分中如有一个是液体, 则为溶剂化物; 而各组分都 是固体才称为共晶。目前 Aaker y 的概念已广为接 受 , 同时人们对药物共晶做出定义。当 AP I 与其他 生理可接受的酸、 碱、 非离子化合物, 以氢键等非共 价键形式结合在同一晶格中, 形成药物共晶, 其组分 中至少有 1 个是分子或者离子型 AP I , 同时任意组 分在室温下为固体
[ 16] [ 14, 15]
。
1 药物共晶的优点 目前改善 AP I理化性质的常见方法是化合物成 盐或形成络合物。但该方法要求 AP I至少有一个离 子化中心, 故非离子型药物无法通过成盐或者制备 络合物来改变其理化性质。另一方面药学可用且无 毒的酸或碱较少。一项研究调查表明 , 仅有 10 种可 用于成盐的酸性配位分子 ( counter -m olecule) 使用率 超过 1 % , 而可用于成盐的碱性配位分子的使用率 [ 8] 则更低 。 药物共晶在修饰 AP I 的理化性质方面的应用近 年来开始获得关注 。相对于前述方法, 药物共晶 有 2 个优点: ① 药物 共晶中各 组分可以 是中性分 子 , 因而药物共晶可涵盖所有的 AP I , 包括酸、 碱和 非离子化分子。② 潜在的可以用来配合 AP I形成 共晶的分子很多 , 这些物质可能包括食品添加剂、 防 腐剂、 药用辅料、 维生素、 矿物质、 氨基酸以及其他活 性分子 , 甚至其他的 AP I 。 2 药物共晶的设计 与 AP I的其他形态不同 , 药物共晶是应用晶体 工程学进行设计。晶体工程学是一门通过了解晶体 的分子间作用力 , 按照所需要的物理化学性质设计 新固体的一门科学。运用超分子化学原理和自组装 原则对超分子结构进行设计是晶体工程学制备共晶 的特点。共结晶实验设计主要评估潜在的分子间相 互作用的强度和考虑氢键成键原理。分子间相互作 用的强度可以通过分析剑桥结构数据库 ( ca m bridge structura l da tabase , CSD ), 或利用晶 体工程 学上已 有的一些 特 殊分 子 间作 用 强度 的 研究 成 果 来完 成 。此外氢键良好的内在稳定性和定向性 , 在共 晶的设计中也有很好的应用。对共晶的系统研究表 明 , 一个良好的氢键供体可与一个良好的氢键受体 按照预先设计的结构 , 产生相互间的分子作用
[ 6, 7]
有其他氢键受体存在 , 合成元Ⅰ则不易形成。 A llen 等 研究了由 75 个双分子氢键组成的氢键环在有 机晶体结构中的可能性, 结果因为其他氢键受体的 竞争 ( 比如 COO , 吡啶 氮、 酰 胺的 C
[ 12]
O, S
O,
P O等 ) , 形成合成元Ⅰ的可能性只有 33 % 。 Stei [ 13] ner 根据 CSD 关于羧基供体的研究显示, 羧酸与 吡啶氮通过 O-H ,N 间的氢键 , 使超分子异合成元 ( heterosynthon) Ⅱ 比合成元Ⅰ更易于 形成, 且 Ⅱ是 一个可靠的超分子异合成元 。此外理 论计算 也显示Ⅱ比Ⅰ的能量高 , 而酸-酰胺超分子异合成元 Ⅳ
[ 21]
SH I NNA R AE, BUTLER KL, PARK H J . C athel icid in fam i ly of an ti m icrob ialpep tides : p roteolyt ic processing and protease res ist ance[ J] . B ioorg Chem , 2003, 31( 6) : 425- 436 .
[ 1]
phar m aceutical co-crysta;l physico - chem ica l
共晶是一类已为人所知但研究甚少的复合物, 早在 1844 年和 1893 年就 有关于醌 氢醌共晶 的报 道
[ 4]
。但共晶的 定义一直 存在着争 论。广义 的定
义认为共晶是一个混合晶体, 或者是在一个晶体中 包含 2 种不同的分子。而超分子化学和晶体工程学 的概念则认为共晶是不同种类的分子发生特殊专一 的选择性相互作用 , 形成有特定结构的分子有序组 合体 。 A aker y 等 则提出共晶是固态物质反应 后的产物, 且不包括客体分子为液体或者气体分子
[ 20]
运用高通量结晶技术制备了卡马西平和烟酰
胺的共晶 , 并利用 HTCS 对药物共晶在水和多种有 机溶剂中的结晶动力学进行了研究。 3 药物共晶的制备方法 药物共晶的制备方法很多 , 常用的有过饱和溶 液共结晶法、 溶剂重结晶法、 升华法、 从熔融物或者 膏状物结晶法、 固态研磨法 ( so lid -state g rind ing) 等。 溶剂重结晶法通过溶剂缓慢蒸发或者冷却的方 式制备药物共晶。在一个含有多种组分的溶液中 , 如果 2 个分 子 结构 中 含有 可 以形 成 氢键 的 官 能 团 , 且这 2 个分 子间的 氢键比 其他分 子间 作用 力 强 , 那么通过溶 剂重结 晶法制 备药物 共晶 则具 有 热力学优势。 另一种常见方法是固态研磨法, 即通过在研钵 [ 21] 或球磨机中研磨来制备共晶。 Ped iredd i等 通过 固态研磨法制备了 4 -氯-3 , 5 二硝 基苯甲酸和蒽的 共晶以及 3 , 5 二硝基 -4 -甲基苯甲酸和蒽的共晶, 并 通过粉末 X 光衍射 ( pow der X- ray d iffract ion, PXRD )
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2007 , V o. l 16 N o . 15
中国新药杂志 2007年第 16 卷第 15期
药物共晶在药学中的应用
闻 聪, 金 方 ( 上海医药工业研究院, 上海 200437)
[ 摘要 ] 根据晶体工程学原理将活性药物成分 ( activ e phar m aceutical ing redien t , A P I) 与其他生理可接受的酸 、 碱、 非离子化合物 , 以氢键等非共价键形式 结合在同一晶 格中 , 形成 药物共 晶 。 具有改 变药物 理化性 质 、 提 高稳定 性和生物利用度等优点 , 已成为研发新药的一种新的 途径 。 现 对药物共 晶的设 计 、 制备方 法及其在 药学领 域的应 用进行综述 。 [ 关键词 ] 活性药物成分 ; 药物共晶 ; 理化性质 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2007) 15- 1167- 05 [ 中图分类号 ] R913
[ 4] [ 5]
。
对 AP I固体形态的研究已成为新药开发中的一个重 要方面, 可为最佳药物固体形态的确定提供选择依 [2 , 3] 据, 并可能申请专利, 获得更多的知识产权保护 。
[ 18 ] [ 19 ]
张春义 , 范云六 . 在大肠杆菌中表达 具有抗黄 曲霉活性 的鲎 素 [ J] . 高技术通讯, 1999 , 12 ( 1) : 43 - 46. 张钫 , 郑伟 . 鲎源抗菌肽 polyph emu sinⅡ基因 的改造、 克 隆及 其在大肠 杆 菌中 的 表 达 [ J] . 新 疆农 业 科学 , 2005, 42 ( 增 刊 ) : 31 - 34 .
in gred ien t ( AP I) and other physio lo g ica lly acceptable substances such as ac id , a lk al, i non - ion ic compounds in one crystal lattice w ith hydrogen bonds or other noncovalent bonds, accord ing to the prin c ip les of crysta l eng in eering . T he use of crysta lline mo lecular com plexes ( co - crystals) m ay a lter the physicoche m ical properties of AP I and enhance itp s stab ility or b ioavailability. It is becom ing a novel m ethod for new drugp s R& D because o f i. t Th is rev ie w su mm arized the desig ning , preparing m e th od and app lic ation of pharm aceutical co-crystals in phar m acy. [ Key w ords] act iv e phar m aceu tica l ing redien; t property 常温 下, 活 性药 物成 分 ( active pharm aceut ic al in gred ie n,t AP I)以多种固体形态存在, 如多晶型、 溶 剂化物、 水合物、 共晶、 无定形以及盐等。一个药物 的疗效很大程度上取决于 AP I 自身的理化性质及其 选择的剂型, 而 AP I不同的固体形态对药物的溶解 度、 稳定性、 溶出速率和生物利用度等均有影响
[ 22]
M ONK BC, HARD I N G D R. Pept idem ot ifs for cell surface in ter ven tion : app lication to an ti in fective and b iophar m aceut ical de velopm ent[ J] . B ioD rug s , 2005 , 19( 4) : 261- 278.
[9 , 10 ] [ 11 ] [ 4] [ 7]
的能量比Ⅰ和Ⅲ都高 , 见图 1 。近年来的研究
表明 , 用来构造共晶的超分子异合成元不仅仅局限 [ 17] [ 18] 于羧酸, 醇 酰胺 和醇-吡啶 在晶体工程中也有 类似作用。
图 1
4个超分子异合成元的结构
随着科技的发展, 高通量结晶系统 ( h ig h -through put crystallizatio n system s , HTCS)
BRAD S HAW J . C at ion ic ant i m icrob ial pep tides : issues for poten t ial clin ical use[ J] . B ioD rug s , 2003 , 17( 4) : 233- 240. 编辑 : 杨青 /接受日期 : 2007- 05 - 20
[ 19 ]
在共晶的制备和
研究中也有了更多的应用。采用组合的方法 , 进行 固体形态产生的研究, 可使多种组分、 多种结晶方法 和多个结晶条件平行进行, 快速而全面地进行固体 形态多样性研究。在共晶的研究中 , 常需进行不同 溶剂 ( 或其混合物 ) 、 不同的结晶方式和结晶条件的 尝试 , 采用 HTCS 尤为 方便。如 Rodriguez -H ornedo 等
The application of pharm aceutica l co -crystals in pharmacy
W EN Cong , JIN F ang ( Shanghai Institute of Phar m aceutical Industry, Shanghai 200437 , China ) [ Ab stract] The pharm aceutical co-crysta ls could be obtain ed by com bining active phar m aceutica l
[ 20 ]
TAM AMU RA H, OM AQA R I A, O IS HIS , et al. Phar m acophore id ent ificat ion of a specif ic CX CR 4 inh ib itor , T140 , leads to de[ 23] velop m en t of effective an tiH I V agents w ith very h igh selectiv ity indexes[ J]. B ioorg M ed C hem L et t , 2000 , 10 ( 23 ) : 2633 2637 .
)
1167 )
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2007 , V o. l 16 N o . 15
中国新药杂志 2007年第 16 卷第 15期
的包合物和包含复合物。在室温下, 构成晶体的纯 组分中如有一个是液体, 则为溶剂化物; 而各组分都 是固体才称为共晶。目前 Aaker y 的概念已广为接 受 , 同时人们对药物共晶做出定义。当 AP I 与其他 生理可接受的酸、 碱、 非离子化合物, 以氢键等非共 价键形式结合在同一晶格中, 形成药物共晶, 其组分 中至少有 1 个是分子或者离子型 AP I , 同时任意组 分在室温下为固体
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1 药物共晶的优点 目前改善 AP I理化性质的常见方法是化合物成 盐或形成络合物。但该方法要求 AP I至少有一个离 子化中心, 故非离子型药物无法通过成盐或者制备 络合物来改变其理化性质。另一方面药学可用且无 毒的酸或碱较少。一项研究调查表明 , 仅有 10 种可 用于成盐的酸性配位分子 ( counter -m olecule) 使用率 超过 1 % , 而可用于成盐的碱性配位分子的使用率 [ 8] 则更低 。 药物共晶在修饰 AP I 的理化性质方面的应用近 年来开始获得关注 。相对于前述方法, 药物共晶 有 2 个优点: ① 药物 共晶中各 组分可以 是中性分 子 , 因而药物共晶可涵盖所有的 AP I , 包括酸、 碱和 非离子化分子。② 潜在的可以用来配合 AP I形成 共晶的分子很多 , 这些物质可能包括食品添加剂、 防 腐剂、 药用辅料、 维生素、 矿物质、 氨基酸以及其他活 性分子 , 甚至其他的 AP I 。 2 药物共晶的设计 与 AP I的其他形态不同 , 药物共晶是应用晶体 工程学进行设计。晶体工程学是一门通过了解晶体 的分子间作用力 , 按照所需要的物理化学性质设计 新固体的一门科学。运用超分子化学原理和自组装 原则对超分子结构进行设计是晶体工程学制备共晶 的特点。共结晶实验设计主要评估潜在的分子间相 互作用的强度和考虑氢键成键原理。分子间相互作 用的强度可以通过分析剑桥结构数据库 ( ca m bridge structura l da tabase , CSD ), 或利用晶 体工程 学上已 有的一些 特 殊分 子 间作 用 强度 的 研究 成 果 来完 成 。此外氢键良好的内在稳定性和定向性 , 在共 晶的设计中也有很好的应用。对共晶的系统研究表 明 , 一个良好的氢键供体可与一个良好的氢键受体 按照预先设计的结构 , 产生相互间的分子作用
[ 6, 7]
有其他氢键受体存在 , 合成元Ⅰ则不易形成。 A llen 等 研究了由 75 个双分子氢键组成的氢键环在有 机晶体结构中的可能性, 结果因为其他氢键受体的 竞争 ( 比如 COO , 吡啶 氮、 酰 胺的 C
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O, S
O,
P O等 ) , 形成合成元Ⅰ的可能性只有 33 % 。 Stei [ 13] ner 根据 CSD 关于羧基供体的研究显示, 羧酸与 吡啶氮通过 O-H ,N 间的氢键 , 使超分子异合成元 ( heterosynthon) Ⅱ 比合成元Ⅰ更易于 形成, 且 Ⅱ是 一个可靠的超分子异合成元 。此外理 论计算 也显示Ⅱ比Ⅰ的能量高 , 而酸-酰胺超分子异合成元 Ⅳ
[ 21]
SH I NNA R AE, BUTLER KL, PARK H J . C athel icid in fam i ly of an ti m icrob ialpep tides : p roteolyt ic processing and protease res ist ance[ J] . B ioorg Chem , 2003, 31( 6) : 425- 436 .
[ 1]
phar m aceutical co-crysta;l physico - chem ica l
共晶是一类已为人所知但研究甚少的复合物, 早在 1844 年和 1893 年就 有关于醌 氢醌共晶 的报 道
[ 4]
。但共晶的 定义一直 存在着争 论。广义 的定
义认为共晶是一个混合晶体, 或者是在一个晶体中 包含 2 种不同的分子。而超分子化学和晶体工程学 的概念则认为共晶是不同种类的分子发生特殊专一 的选择性相互作用 , 形成有特定结构的分子有序组 合体 。 A aker y 等 则提出共晶是固态物质反应 后的产物, 且不包括客体分子为液体或者气体分子
[ 20]
运用高通量结晶技术制备了卡马西平和烟酰
胺的共晶 , 并利用 HTCS 对药物共晶在水和多种有 机溶剂中的结晶动力学进行了研究。 3 药物共晶的制备方法 药物共晶的制备方法很多 , 常用的有过饱和溶 液共结晶法、 溶剂重结晶法、 升华法、 从熔融物或者 膏状物结晶法、 固态研磨法 ( so lid -state g rind ing) 等。 溶剂重结晶法通过溶剂缓慢蒸发或者冷却的方 式制备药物共晶。在一个含有多种组分的溶液中 , 如果 2 个分 子 结构 中 含有 可 以形 成 氢键 的 官 能 团 , 且这 2 个分 子间的 氢键比 其他分 子间 作用 力 强 , 那么通过溶 剂重结 晶法制 备药物 共晶 则具 有 热力学优势。 另一种常见方法是固态研磨法, 即通过在研钵 [ 21] 或球磨机中研磨来制备共晶。 Ped iredd i等 通过 固态研磨法制备了 4 -氯-3 , 5 二硝 基苯甲酸和蒽的 共晶以及 3 , 5 二硝基 -4 -甲基苯甲酸和蒽的共晶, 并 通过粉末 X 光衍射 ( pow der X- ray d iffract ion, PXRD )
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2007 , V o. l 16 N o . 15
中国新药杂志 2007年第 16 卷第 15期
药物共晶在药学中的应用
闻 聪, 金 方 ( 上海医药工业研究院, 上海 200437)
[ 摘要 ] 根据晶体工程学原理将活性药物成分 ( activ e phar m aceutical ing redien t , A P I) 与其他生理可接受的酸 、 碱、 非离子化合物 , 以氢键等非共价键形式 结合在同一晶 格中 , 形成 药物共 晶 。 具有改 变药物 理化性 质 、 提 高稳定 性和生物利用度等优点 , 已成为研发新药的一种新的 途径 。 现 对药物共 晶的设 计 、 制备方 法及其在 药学领 域的应 用进行综述 。 [ 关键词 ] 活性药物成分 ; 药物共晶 ; 理化性质 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2007) 15- 1167- 05 [ 中图分类号 ] R913
[ 4] [ 5]
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对 AP I固体形态的研究已成为新药开发中的一个重 要方面, 可为最佳药物固体形态的确定提供选择依 [2 , 3] 据, 并可能申请专利, 获得更多的知识产权保护 。
[ 18 ] [ 19 ]
张春义 , 范云六 . 在大肠杆菌中表达 具有抗黄 曲霉活性 的鲎 素 [ J] . 高技术通讯, 1999 , 12 ( 1) : 43 - 46. 张钫 , 郑伟 . 鲎源抗菌肽 polyph emu sinⅡ基因 的改造、 克 隆及 其在大肠 杆 菌中 的 表 达 [ J] . 新 疆农 业 科学 , 2005, 42 ( 增 刊 ) : 31 - 34 .
in gred ien t ( AP I) and other physio lo g ica lly acceptable substances such as ac id , a lk al, i non - ion ic compounds in one crystal lattice w ith hydrogen bonds or other noncovalent bonds, accord ing to the prin c ip les of crysta l eng in eering . T he use of crysta lline mo lecular com plexes ( co - crystals) m ay a lter the physicoche m ical properties of AP I and enhance itp s stab ility or b ioavailability. It is becom ing a novel m ethod for new drugp s R& D because o f i. t Th is rev ie w su mm arized the desig ning , preparing m e th od and app lic ation of pharm aceutical co-crystals in phar m acy. [ Key w ords] act iv e phar m aceu tica l ing redien; t property 常温 下, 活 性药 物成 分 ( active pharm aceut ic al in gred ie n,t AP I)以多种固体形态存在, 如多晶型、 溶 剂化物、 水合物、 共晶、 无定形以及盐等。一个药物 的疗效很大程度上取决于 AP I 自身的理化性质及其 选择的剂型, 而 AP I不同的固体形态对药物的溶解 度、 稳定性、 溶出速率和生物利用度等均有影响
[ 22]
M ONK BC, HARD I N G D R. Pept idem ot ifs for cell surface in ter ven tion : app lication to an ti in fective and b iophar m aceut ical de velopm ent[ J] . B ioD rug s , 2005 , 19( 4) : 261- 278.
[9 , 10 ] [ 11 ] [ 4] [ 7]
的能量比Ⅰ和Ⅲ都高 , 见图 1 。近年来的研究
表明 , 用来构造共晶的超分子异合成元不仅仅局限 [ 17] [ 18] 于羧酸, 醇 酰胺 和醇-吡啶 在晶体工程中也有 类似作用。
图 1
4个超分子异合成元的结构
随着科技的发展, 高通量结晶系统 ( h ig h -through put crystallizatio n system s , HTCS)
BRAD S HAW J . C at ion ic ant i m icrob ial pep tides : issues for poten t ial clin ical use[ J] . B ioD rug s , 2003 , 17( 4) : 233- 240. 编辑 : 杨青 /接受日期 : 2007- 05 - 20
[ 19 ]
在共晶的制备和
研究中也有了更多的应用。采用组合的方法 , 进行 固体形态产生的研究, 可使多种组分、 多种结晶方法 和多个结晶条件平行进行, 快速而全面地进行固体 形态多样性研究。在共晶的研究中 , 常需进行不同 溶剂 ( 或其混合物 ) 、 不同的结晶方式和结晶条件的 尝试 , 采用 HTCS 尤为 方便。如 Rodriguez -H ornedo 等
The application of pharm aceutica l co -crystals in pharmacy
W EN Cong , JIN F ang ( Shanghai Institute of Phar m aceutical Industry, Shanghai 200437 , China ) [ Ab stract] The pharm aceutical co-crysta ls could be obtain ed by com bining active phar m aceutica l