环合反应

R'H2C
R
C
NH N H
HR' C
R
C
NH2 NH2
CHR'
C
N
R
H
四、噻唑（Hantzsch）合成法:
R C=O CH2ClH
H2N S C—NH2
ClCH2COCH3 + CH3CONH2
P2S5
R
N
S NH2
H3C
N
S
CH3
C6H5COCH2Cl + H2NCSNH2 S
C6H5
N
S
SH
第三节 六员环的合成
COOC2H5 HNO3 C2H5OOC
COOC2H5 H3C N CH3
n
• 杂环染料 O
NH O O HN
阴丹士林RSN O
Br
NaO
O
O
Br
曙红
Br COONa
OH N
N HO
靛蓝
HgOH
NaO
O
O
Br
红汞
Br COONa
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应 • 可以有三种方式，但共同之处在于：采用含
有杂原子的取代基和活泼的羰基化合物反应
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• A、[2+3]型环合反应
a，b-不饱和醛（酮）与a-氨基酸酯缩合
H3C C O + CH
H2C
COOC2H5 CH2 HN
Ts
KOC(CH3)3 Et2O
CH3 OH
N COOC2H5 Ts
P2O5 Benzene
CH3
N COOC2H5 Ts
• A、Fischer合成法
• 某些醛或酮与芳香肼作用，经过苯腙在酸催 化下加热
• 例： O
+ H2N NH
NNH
NN HH
H
NH
NH
NH2 NH
N
H
经过了一个分子内重排
1、五元杂环化合物的合成
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法
• B、Bischler-Mohlau合成法
a -卤代酮和一个芳香胺一起加热，经过a-氨
第八章 环合反应
第一节 概论
杂环的形成必须形成碳原子与杂原子之间的键（C—N，C—S，C—O）
OH
H2C
CH2OH
OH
H+
H2C
CH2—OH
O
H2C
CH2
N
H
H2C
CH2
N
H
N H
杂环的种类: 五员环、六员环和稠杂环 杂环化合物的形成主要是通过缩合反应
第二节 五员杂环的合成
一、Hantzsch吡咯合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• A、[2+3]型环合反应
a-羟基酮（或a-氨基酮）与炔二酸酯缩合
• 例：
Ph C O CH
Ph NH2 HCl
COOC2H5 COOC2H5
Ph C O CH
Ph OH
Ph
COOC2H5
80%
Ph N COOC2H5 H
95%
Ph
COOC2H5
Ph O COOC2H5
• ——据统计，在现今已知的有机化合物中，杂环化 合物的数量，占总数的65%以上
• ——并且杂环化合物具有广泛应用价值
• 生物模拟材料
• 例：通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多 功能基团协同作用的研究，人们合成了相应 的模拟酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高 10倍。
2
N NH
2
CHOH CH2 CH2COOH
O COOC2H5 H2NCH2COOH
EtOH, 冰醋酸
O
reflux 8h
N CH2COOH
Paal-Knorr环化反应
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• B、[1+4]型环合反应
• 1，4-二羰基化合物本身在浓硫酸等脱水剂 的作用下，生成相应的呋喃化合物。
• 例：
O
C6H5 C6H5 O
X
ห้องสมุดไป่ตู้
X
X
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• A、[2+3]型环合反应
• Knorr反应，a-氨基酮和含活泼亚甲基的羰
基化合物的缩合反应
R3 C O
+
CH
R2
NHR1
R4 CH2
O R5
R3
R4
R2 N R5 R1
a-氨基酮
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应
三、嘧啶:
NH
R— C NH2
O=C
R'
+
CH
C=O
N
R'
R N
NH
H2N—C
+
NH2
NC CH2 C=O
OEt
NH2 N
H2N N OH
四、1，3，5-三嗪:
NaCN + Cl2 3ClCN
ClCN + NaCl Cl
NN
Cl N Cl
西玛津:
Cl
NN
+ 2C2H5NH2
Cl N Cl
Cl NN
O S
拉米夫定
NH2 N
NO HO
O
司他夫定
NH2 N
N
ClN+
S
维生素B1
• 含杂环维生素举例
OH OH OH
OH
R
NNO
HO OH
OH NH
N
N
O
R = -CH2OH, -CHO, -CH2NH2
维生素B2
维生素B6
OS
H N
O N HO
OH
维生素H
杂环化合物的合成
• 杂环化合物的重要不仅仅在于药物中的应用
NH2
O 110~1150C
O
HH
H H3C
H CH3
-2H2O
H3C
N
CH3
HO
N H
OH
H
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• B、[1+4]型环合反应
• 1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、烷基伯
胺、芳胺、杂环取代伯胺、肼、取代肼和氨
基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯。
例：
• 例：
NO2
CH=N
NaOH
NHR
NO2
NO2 CH=N N-R
NO2
NO2
N N H
NO2 CHO + H2NNHR
NO2
1、五元杂环化合物的合成
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法
• C、由邻位二取代苯和另一个分子反应，从 而插入一个环碳原子
• 例：
NH2 + HOOCCH2C6H5
NH2
N
CH2C6H5 N H
C2H5HN N NHC2H5 西玛津
药物中的杂环化合物举例
二、药物中•耐的酶的杂半合环成青化霉素合物举例
•奈夫西林 •氯唑西林 •双氯西林 •氟氯西林
Cl
NO Cl
Cl N O Cl
F NO
•对酸稳定 •血药浓度较高 •血药浓度较高 •胃肠道吸收好
•常用喹诺酮类抗菌药
OO
N
OH
HN
N NN
F
H3COC
NH2 + NC-NH-COOCH3
NH2
N
H3COC
NHCOOCH3 N H
驱虫药：甲苯咪唑
2、六元杂环化合物的合成
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • A、工业方法 • ——乙炔和氨反应
HC CH + NH3
H2C CH NH2
N
• ——用丁烯酸、甲醛、水蒸汽、空气和氨一
起在SiO2、Al2O3催化下，4000C气相反应 得到
• 例：吡唑衍生物在光照下发生缩环反应，生
成环丙烷取代的重氮化合物，后者可储能
832J/g
h
NN
NN
• 工程高分子材料
• ——最早的杂环高聚物：聚酰亚胺
• ——多种杂环高分子材料具有优良的耐高温、 耐酸碱、耐氟化物和电绝缘性能
• 例：O
O N Ph
N O
Ph N O O
N O
SN
NN H
NS
NN H
NaOC2H5
CH3 N COOC2H5
CH3 N COOC2H5 H
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法
• B、[1+4]型环合反应
X
• 1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、烷基伯
胺、芳胺、杂环取代伯胺、肼、取代肼和氨
基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯。
例：
OH
O (NH4)2CO3
2、六元杂环化合物的合成
• 吡啶及其衍生物的合成方法
• B、Hantzsch反应及其类似合成法
• ——两分子的b-酮酸酯与一分子醛和一分子
氨进行缩合，得到二氢吡啶，还经氧化脱氢， 得到对称的产物。
2CH3COCH2COOC2H5 R
+ RCHO + NH3
NO2
R
C2H5OOC
COOC2H5
C2H5OOC
• Knorr反应实例：具有a-氨基酸结构
H3C C O
CH
+
NH2
C2H5OOC
COOC2H5 H+
CH2
O C CH3
具有a-氨基酸结构
乙酰乙酸乙酯
3-氨基-2-氧代丁酸乙酯
H3C
COOC2H5
C2H5OOC N CH3 H
1、五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应
一、吡啶
RCHO + 2R'COCH2COOEt + NH3
RO2C CH2 CO
CH3
R'
H
C
O
H
H
N
H
CO2R CH2 OC
CH3
R
C2H5O2C
CO2C2H5
R N R'
RO2C CH
C H3C NH2
R' H C
C—CO2R OC
CH3
R’
RO2C
CO2R
N
HNO2
R’ H
RO2C
CO2R
N H
R"
-H2O
RN
R'
H
Paal-Knorr合成:
H
H
H
H
O
OO
NH2 O
NH2
H
H
-H2O
HO
O
N
N
H
H
H
HO
NH O
H
H
HO
OH
N
二、Fischer吲哚合成:
R'H2C R C N
N H
R'H2C R C NH
N H
R'H2C R C
NH N H
HR' C
R
C
NH2 NH
CHR'
CR
N H2
NH2
• 含氮1，4-二羰基化合物直接与脱水剂反应 得噁唑及其衍生物。
• 例：
O HN O
H2SO4 Ac2O
H3C
N O CH3
1、五元杂环化合物的合成
• 二唑及其衍生物的一般合成方法
• B、[3+2]型环合反应
• 合成异唑类的通用方法
• 例：
CH2CHO +
NH2
CHO
NH2
N N
H
CH2CH(OC2H5)2 CH(OC2H5)2
RCOCH2COOEt + NH3
RCCH2COOEt NH
RC=CHCOOEt NH2
EtOOC CH
C R NH2
Cl HC R"
OC R'
EtOOC CH
H C R"
C O=C
R NH
R'
EtOOC CH
C
R
N
H
H C R"
C—O R'
EtOOC CH
C
R
N
H C R"
C—OH R'
EtOOC
+
NH2 HCl OH
H2O
N O
1、五元杂环化合物的合成
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法
• A、Fischer合成法
• 某些醛或酮与芳香肼作用，经过苯腙在酸催
化下加热
• 例：
O NH2
+N
CH3 CH3 N
N
CH3
PPA
1000C
N
1、五元杂环化合物的合成
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法
a-卤代醛（或酮）与b-羰基酯的缩合反应
R3 C O
CH
R2
X
COOC2H5
pyridine
+
CH2
O C R5
R3
COOC2H5
R2 O R5 Feist-Benery Reaction
H2N-R1
R3
COOC2H5
R2 N R5 Hantzesch Reaction R1
1、五元杂环化合物的合成
• 例：
CH3
-H2O
N
O2N
N=N OH
O2N
N H
COOH
H+
NHNH2 HCl
OH
N ClCH2CH2CH2N(CH3)2
N
NaOH
H
OCH2CH2CH2N(CH3)2
N 消痛静
N H
1、五元杂环化合物的合成
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法
• B、由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代 环合反应
多聚磷酸
C6H5 OH
PPA 140~1500C
H+ O
C6H5
C6H5 O C6H5
1、五元杂环化合物的合成
• 二唑及其衍生物的一般合成方法
• A、[4+1]型环合反应
• 含氮1，4-二羰基化合物进行类似Paal-
Knorr型的环化反应，是合成咪唑及其衍生
物的最好方法。
• 例：C6H5
C6H5 O NH4OAc
C6H5
C6HO5H NH2
HN O AcOH, relux
HN
C6H5
C6H5
O
C6H5 C6H5
O +
NH2
CO-X
C6H5 N
C6H5 N
C6H5 H C6H5
H N
C6H5
HO
N H
OH
-2H2O
C6H5
H 93%
1、五元杂环化合物的合成
• 二唑及其衍生物的一般合成方法
• A、[4+1]型环合反应
• 有机导体和超导材料 • ——已经发现的有机导体中，绝大多数都是
杂环化合物 • ——第一个有机导体是四硫代富瓦烯 • ——第一个有机超导材料是四硒化合物
S
S
SS
Se Se
PF6 Se Se
2
• 储能材料
• 通过某些杂环分子的扩环和缩环反应，将太 阳能储存起来，是近代发现的杂环化合物一 个重要新用途。
基酮中间体后再环化
• 例： R3
H + R1 C COR2
NH2
X
R3
R1
N H
CH COR2
R1
R3
R2
N
H
1、五元杂环化合物的合成
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法
• B、Bischler-Mohlau合成法
a-卤代酮和一个芳香胺一起加热，经过a-氨
基酮中间体后再环化
• 例：
+ COCH2Br H2N
HN N
OO OH
N
吡哌酸
环丙沙星
C6H5 C6H5 N N
Cl
克霉唑
• 唑类抗真菌药
Cl Cl
N N
O N
Cl
Cl
昔康唑
NH2
F3C
N
NO
HO O
OH
三氟胸苷
NH2 N
NO
HO
OH
O
OH
阿糖胞苷
• 核苷抗病毒药
NH2 N
NO HO
O
N3
齐多夫定
NH2
N
N
NN
HO
OH
O
OH
阿糖腺苷
NH2
N
NO HO
NH2 +
COCH3
O C CH3 CH
Br CH3
NHCH3 +
O C C6H5
CH HO C6H5
? N H CH3
?
CH3 N
H
COCH3
C6H5
CH3
?
N
C6H5
1、五元杂环化合物的合成
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法
• A、由邻位二取代的两个取代基之间发生反 应并同时脱去一个小分子而关环