窦性心率的调节机制与起搏通道--伊伐布雷定
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0
wenku.baidu.com
电位2相缩短 钾通道 更快激活 2) 促进细胞外钠离子快速内流，
-50
加快0相除极速率
3) 促进细胞内钾离子外流，
200 msec
钠通道 内流增多
Β受体阻滞剂影响心肌传导性的机制
心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度: 0期去极化速度快→局部电流形成快→传导性↑ 0期去极化幅度大→局部电流强→传导性↑
内向钙电流（ICa）
Na+-Ca2+交换电流（INa-Ca） 持续性钠电流（Ist）
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主 要的电流，因此又称为“起搏”电流 动作电位4相除极早期的主要电流
Baruscotti,et al.2005
决定和影响心肌细胞自律性的因素
1.4期自动去极化速度起搏 电流（If电流）斜率由a减 小到b(自动去极速度减慢), 自律性
心率增快导致病理生理学改变的机制
心率增快
↑低振动
剪应力
↑心脏去甲肾 上腺素合成
↓动脉弹性
↑脉动载荷 ↑心肌氧 需求
↓舒张期 ↓冠状动脉灌注时间 ↓侧支灌注压 ↓侧支循环
斑块破裂
↑内皮功能 障碍
↑细胞凋亡 不良心室重构
冠状动脉 阻塞
氧供应&需求不 平衡
动脉粥样硬 化进展
心力衰竭进展
心肌缺血/梗死
Arnold et al..2008
心率增快对心衰心肌收缩力的影响
健康供者心脏和扩张型心肌病伴严重心衰心脏分离乳头状肌条的力-频率关系
刺激频率增加到3Hz，正常心肌收缩力逐渐增加（正性肌力作用） 但在衰竭心肌中有负性力-频率关系，心率增快时收缩力降低或保持不变
Clin Investig. 1992;70(5):421-5
超过50%的CHF患者HR≥70 bpm
（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）
对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响
伊伐布雷定的作用机制
f通道
窦房结
单纯降低心率
伊伐布雷定
伊伐布雷定
伊伐布雷定特异性的结合 窦房结细胞中的f通道，并 且选择性的抑制f通道电流
通过抑制f通道电流， 伊伐布雷定降低自发性 舒张去极化阶段的斜率
特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定单纯降低心率
• 窦房结的f-通道含有一个有特性的特殊亚型 (HCN4) f-通道的亚型
HCN1
+++ 视网膜 +++ 脑
HCN2
++ 脑
HCN3
+/- 脑
HCN4
+++ 窦房结
HCN : 超极化激活的，环核苷酸门控的
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
90 40 HR=0.82, 95%CI:0.75~0.90
p<0.0001
心率（bpm）
心源性 死亡/心 衰入院
75
75
累积发生率（%）
80
安慰剂
30
安慰剂
20
70
18%
伊伐布雷定
60
64
伊伐布雷定
67
10
50
0 第2周 1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 随访时间（月） 0 6 12 18 24 随访时间（月） 30
对窦房结的作用
1) 自动化除极的去极化速率(↓)—自律性降低 2) 自动化除极的最大舒张期电位(负↑) 3) 自动化除极的阈电位(负↓)
自律性降低
对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好
受体阻滞剂对心肌细胞的影响
交感激活对心室肌动作电位的影响
钙电流增加 心室肌膜电位 (mV) 1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内 钙释放，可使心室肌细胞动作
Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al Br J Pharmacol. 1994;112:37-42
主要内容
窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β 受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
受体阻滞剂对窦房结细胞的影响
HR >80 bpm
*Courtesy of Prof Tavazzi **Courtesy of Prof Maggioni
Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan Trial
If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定较β 受体阻滞剂显著增加冠脉灌注
平均冠脉血流 (ml/min)
90 80 70 60 50 可兰特 阿替洛尔 * p<0.05 vs 可兰特
相同心率水平
+ 40%*
40
30 20 10
国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验
> 6505名左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者
首例患者于2006年10月入组 研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩） 研究结果发表于 Lancet 2010; 376: 875-885
在标准治疗基础上联合使用可兰特 进一步改善心衰患者预后
Na+
K+
pA
-50 50
IK I CaL
-50
I CaT I NaCa
-50 -50
INaCa，钠-钙交换电流
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最 主要的电流，因此又称为“起搏”电流
Baruscotti,et al.2005
窦房结细胞的离子基础
0
3
4
窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制
• 伊伐布雷定仅通过CYP3A4 代谢，它是弱效细胞色素抑制剂。 • 伊伐布雷定对CYP3A4其它底物（弱效、中效和强效CYP3A4抑制剂）的代 谢和血浆浓度没有影响。 • 强效的CYP3A4 抑制剂和诱导剂可能会较大程度影响伊伐布雷定的血浆浓度。
可兰特® (底物)
强抑制剂
唑类抗真菌药，大环内酯类 抗生素，HIV蛋白酶抑制剂， 奈法唑酮
可兰特® (底物)
中度 抑制剂
非二氢吡啶类CCB： 地尔硫卓(合心爽) 维拉帕米(异搏定)
CYP3A4
CYP3A4
代谢产物
代谢产物
禁止同时使用
代谢产物
代谢产物
禁止联合使用
主要内容
窦性心率的调控机制--If通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
左室壁应力(g/cm2)
450
舒张期时间
200
舒张期时间 * 是冠状动脉 灌注的主要 决定因素
改善冠脉 灌注水平
生理盐水 伊伐布雷定 阿替洛尔
-50 0
* *:P<0.05
100 200 300 400
动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250 bpm， 随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量
IMPACT RECO III 1407 patients 54.6 HF OUTCOME* 3480 patients ESC PILOT HF** 2450 patients
Patients (%)
53.4
55.6
31 22.5
29.7 17.2
33.7
20.7
HR 70 bpm
HR >75 bpm
ATC（解剖学治疗学及化学分类系统）代码: C01EB17
伊伐布雷定的药代动力学特点
• 吸收
– 禁食状态下口服给药后迅速吸收，血浆药物浓度达峰时间约1小时 – 食物会导致吸收延迟1h及血浆暴露增加20-30%，建议早、晚进餐时服用
• 分布
– 5mg Bid服用时，最大血药浓度22ng/ml，稳态平均血药浓度10ng/ml
IK复极初期激活, IK通道时间依从性失活引起K+外流进行性衰减；4 期前半部分还有If激活，后半部分Ica-T激活,Ca2+内流；自动去极化 到阈电位Ica-L激活,形成AP上升支
心脏起搏的离子电流
参与心肌细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：
起搏电流（If） 延迟整流性钾电流（Ik）
伊伐布雷定通过阻断f通道发挥减慢心率作用
高浓度的伊伐布雷定对 Ica,L，Ica,T 和 k 特异性 If通道抑制剂：伊伐布雷定只作用于 IfI 通道
电流均无影响
伊伐布雷定的作用特性1—频率依赖性
频率依赖性: 伊伐布雷定只有在f通道开放时才能进入到其结合位点，从 而产生阻断通道起搏电流的作用；通道开放的越多，阻断效果更强；
生理盐水=可兰特>普萘洛尔
† P<0.01 vs 生理盐水 ‡ P<0.01 vs 普萘洛尔
Simon L, et al. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275(2):659-666.
可兰特的化学结构式
有效活性成分：伊伐布雷定（国际非专有药名, 通用名）
专利到期日 2017年
去极化，减慢心率
DiFrancesco D,J Physiol 1991；434；23-40
交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率
迷走神经兴奋 交感神经兴奋 去甲肾上腺素 AC
Gi Gs
乙酰胆碱
毒蕈碱 受体
-受体
-
+
cAMP
ICa,T
P P
If
ICa,L
窦房结细胞
If 电流（起搏电流）:
IK
f-通道开放的机制
K+
细胞外
f-通道
• 超极化激活（电压门控）
开放
细胞内
• cAMP激活（化学门控）
If 电流
Na+
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
f通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率
关闭 打开 关闭
舒张期去极化斜率 : 影响心率的关键因素
伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性
Am J Therapeutics 15 461-473 (2008).
伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注
无负性肌力作用 无负性传导作用 延长舒张期时间，改善冠脉灌注 增加每搏输出量，对血压无影响 123 ms
700
*
233 ms 195 ms
2.最大舒张电位/阈电位水 平最大复极电位水平由a到 d,或阈电位由TP-1升到 TP-2,自律性
生理性神经调节窦性心率的机制
交感神经和副交感神经对窦房 结的作用 在活动或情绪兴奋状态下，交 感神经纤维释放去甲肾上腺素， 缩短去极化期，增快心率 在安静状态下，副交感神经纤 维释放乙酰胆碱，延长舒张期
窦房结 f-通道
1.介导起搏电流的离子通道为超 极化激活环核苷酸门控阳离子通
道（HCN）。
2.目前已克隆4种HCN通道基因 亚型，分别命名为HCN1HCN4。 HCN通道的分子结构
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79
f-通道的分子特性: HCN 亚型
主要内容
窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
窦房结细胞的生物电活动
Ca2+
0 500
ms
mV
-50
参与窦房结动作电位产 生的离子电流 If
If 电流在舒张期去极化过程中起
到了较大作用； Ica,L，L型钙电流； Ica,T，T型钙电流； Ik，钾电流；
0
基线值
运动时
伊伐布雷定在降低心肌氧耗的同时增加氧供给
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小
每搏输出量 心输出量
可兰特>生理盐水=普萘洛尔
生理盐水 可兰特 0.5 mg/kg 普萘洛尔 1 mg/kg
β 受体阻滞剂 →Na+通道效率↓→传导速度↓ 静息电位与阈电位的差距扩大 兴奋性降低，达阈电位所需时间长 传导速度减慢
受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用
窦房结 房室结 心室肌 旁路 自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著） 传导时间延长 前向传导减慢 有效不应期延长 对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短
• 转化
– 在肝脏经CYP3A4代谢，代谢产物也具 有减慢心率的作用 – CYP3A4抑制剂使其暴露量增加，诱导 剂使其暴露量减弱
• 清除
– 血浆清除半衰期11小时 – 经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似
Clin Pharmacol Ther. 1998; 64:192-203
伊伐布雷定的药物相互作用
2.剂量依赖性
Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol.2002;120:1-13.
伊伐布雷定减慢心率的幅度与基础心率水平相关
伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性
剂量依赖性
Accili EA, Robinson RB, DiFrancesco D，Am J Physiol. 1997;272:H1549-H1552.
wenku.baidu.com
电位2相缩短 钾通道 更快激活 2) 促进细胞外钠离子快速内流，
-50
加快0相除极速率
3) 促进细胞内钾离子外流，
200 msec
钠通道 内流增多
Β受体阻滞剂影响心肌传导性的机制
心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度: 0期去极化速度快→局部电流形成快→传导性↑ 0期去极化幅度大→局部电流强→传导性↑
内向钙电流（ICa）
Na+-Ca2+交换电流（INa-Ca） 持续性钠电流（Ist）
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主 要的电流，因此又称为“起搏”电流 动作电位4相除极早期的主要电流
Baruscotti,et al.2005
决定和影响心肌细胞自律性的因素
1.4期自动去极化速度起搏 电流（If电流）斜率由a减 小到b(自动去极速度减慢), 自律性
心率增快导致病理生理学改变的机制
心率增快
↑低振动
剪应力
↑心脏去甲肾 上腺素合成
↓动脉弹性
↑脉动载荷 ↑心肌氧 需求
↓舒张期 ↓冠状动脉灌注时间 ↓侧支灌注压 ↓侧支循环
斑块破裂
↑内皮功能 障碍
↑细胞凋亡 不良心室重构
冠状动脉 阻塞
氧供应&需求不 平衡
动脉粥样硬 化进展
心力衰竭进展
心肌缺血/梗死
Arnold et al..2008
心率增快对心衰心肌收缩力的影响
健康供者心脏和扩张型心肌病伴严重心衰心脏分离乳头状肌条的力-频率关系
刺激频率增加到3Hz，正常心肌收缩力逐渐增加（正性肌力作用） 但在衰竭心肌中有负性力-频率关系，心率增快时收缩力降低或保持不变
Clin Investig. 1992;70(5):421-5
超过50%的CHF患者HR≥70 bpm
（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）
对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响
伊伐布雷定的作用机制
f通道
窦房结
单纯降低心率
伊伐布雷定
伊伐布雷定
伊伐布雷定特异性的结合 窦房结细胞中的f通道，并 且选择性的抑制f通道电流
通过抑制f通道电流， 伊伐布雷定降低自发性 舒张去极化阶段的斜率
特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定单纯降低心率
• 窦房结的f-通道含有一个有特性的特殊亚型 (HCN4) f-通道的亚型
HCN1
+++ 视网膜 +++ 脑
HCN2
++ 脑
HCN3
+/- 脑
HCN4
+++ 窦房结
HCN : 超极化激活的，环核苷酸门控的
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
90 40 HR=0.82, 95%CI:0.75~0.90
p<0.0001
心率（bpm）
心源性 死亡/心 衰入院
75
75
累积发生率（%）
80
安慰剂
30
安慰剂
20
70
18%
伊伐布雷定
60
64
伊伐布雷定
67
10
50
0 第2周 1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 随访时间（月） 0 6 12 18 24 随访时间（月） 30
对窦房结的作用
1) 自动化除极的去极化速率(↓)—自律性降低 2) 自动化除极的最大舒张期电位(负↑) 3) 自动化除极的阈电位(负↓)
自律性降低
对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好
受体阻滞剂对心肌细胞的影响
交感激活对心室肌动作电位的影响
钙电流增加 心室肌膜电位 (mV) 1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内 钙释放，可使心室肌细胞动作
Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al Br J Pharmacol. 1994;112:37-42
主要内容
窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β 受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
受体阻滞剂对窦房结细胞的影响
HR >80 bpm
*Courtesy of Prof Tavazzi **Courtesy of Prof Maggioni
Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan Trial
If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定较β 受体阻滞剂显著增加冠脉灌注
平均冠脉血流 (ml/min)
90 80 70 60 50 可兰特 阿替洛尔 * p<0.05 vs 可兰特
相同心率水平
+ 40%*
40
30 20 10
国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验
> 6505名左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者
首例患者于2006年10月入组 研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩） 研究结果发表于 Lancet 2010; 376: 875-885
在标准治疗基础上联合使用可兰特 进一步改善心衰患者预后
Na+
K+
pA
-50 50
IK I CaL
-50
I CaT I NaCa
-50 -50
INaCa，钠-钙交换电流
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最 主要的电流，因此又称为“起搏”电流
Baruscotti,et al.2005
窦房结细胞的离子基础
0
3
4
窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制
• 伊伐布雷定仅通过CYP3A4 代谢，它是弱效细胞色素抑制剂。 • 伊伐布雷定对CYP3A4其它底物（弱效、中效和强效CYP3A4抑制剂）的代 谢和血浆浓度没有影响。 • 强效的CYP3A4 抑制剂和诱导剂可能会较大程度影响伊伐布雷定的血浆浓度。
可兰特® (底物)
强抑制剂
唑类抗真菌药，大环内酯类 抗生素，HIV蛋白酶抑制剂， 奈法唑酮
可兰特® (底物)
中度 抑制剂
非二氢吡啶类CCB： 地尔硫卓(合心爽) 维拉帕米(异搏定)
CYP3A4
CYP3A4
代谢产物
代谢产物
禁止同时使用
代谢产物
代谢产物
禁止联合使用
主要内容
窦性心率的调控机制--If通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
左室壁应力(g/cm2)
450
舒张期时间
200
舒张期时间 * 是冠状动脉 灌注的主要 决定因素
改善冠脉 灌注水平
生理盐水 伊伐布雷定 阿替洛尔
-50 0
* *:P<0.05
100 200 300 400
动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250 bpm， 随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量
IMPACT RECO III 1407 patients 54.6 HF OUTCOME* 3480 patients ESC PILOT HF** 2450 patients
Patients (%)
53.4
55.6
31 22.5
29.7 17.2
33.7
20.7
HR 70 bpm
HR >75 bpm
ATC（解剖学治疗学及化学分类系统）代码: C01EB17
伊伐布雷定的药代动力学特点
• 吸收
– 禁食状态下口服给药后迅速吸收，血浆药物浓度达峰时间约1小时 – 食物会导致吸收延迟1h及血浆暴露增加20-30%，建议早、晚进餐时服用
• 分布
– 5mg Bid服用时，最大血药浓度22ng/ml，稳态平均血药浓度10ng/ml
IK复极初期激活, IK通道时间依从性失活引起K+外流进行性衰减；4 期前半部分还有If激活，后半部分Ica-T激活,Ca2+内流；自动去极化 到阈电位Ica-L激活,形成AP上升支
心脏起搏的离子电流
参与心肌细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：
起搏电流（If） 延迟整流性钾电流（Ik）
伊伐布雷定通过阻断f通道发挥减慢心率作用
高浓度的伊伐布雷定对 Ica,L，Ica,T 和 k 特异性 If通道抑制剂：伊伐布雷定只作用于 IfI 通道
电流均无影响
伊伐布雷定的作用特性1—频率依赖性
频率依赖性: 伊伐布雷定只有在f通道开放时才能进入到其结合位点，从 而产生阻断通道起搏电流的作用；通道开放的越多，阻断效果更强；
生理盐水=可兰特>普萘洛尔
† P<0.01 vs 生理盐水 ‡ P<0.01 vs 普萘洛尔
Simon L, et al. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275(2):659-666.
可兰特的化学结构式
有效活性成分：伊伐布雷定（国际非专有药名, 通用名）
专利到期日 2017年
去极化，减慢心率
DiFrancesco D,J Physiol 1991；434；23-40
交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率
迷走神经兴奋 交感神经兴奋 去甲肾上腺素 AC
Gi Gs
乙酰胆碱
毒蕈碱 受体
-受体
-
+
cAMP
ICa,T
P P
If
ICa,L
窦房结细胞
If 电流（起搏电流）:
IK
f-通道开放的机制
K+
细胞外
f-通道
• 超极化激活（电压门控）
开放
细胞内
• cAMP激活（化学门控）
If 电流
Na+
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
f通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率
关闭 打开 关闭
舒张期去极化斜率 : 影响心率的关键因素
伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性
Am J Therapeutics 15 461-473 (2008).
伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注
无负性肌力作用 无负性传导作用 延长舒张期时间，改善冠脉灌注 增加每搏输出量，对血压无影响 123 ms
700
*
233 ms 195 ms
2.最大舒张电位/阈电位水 平最大复极电位水平由a到 d,或阈电位由TP-1升到 TP-2,自律性
生理性神经调节窦性心率的机制
交感神经和副交感神经对窦房 结的作用 在活动或情绪兴奋状态下，交 感神经纤维释放去甲肾上腺素， 缩短去极化期，增快心率 在安静状态下，副交感神经纤 维释放乙酰胆碱，延长舒张期
窦房结 f-通道
1.介导起搏电流的离子通道为超 极化激活环核苷酸门控阳离子通
道（HCN）。
2.目前已克隆4种HCN通道基因 亚型，分别命名为HCN1HCN4。 HCN通道的分子结构
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79
f-通道的分子特性: HCN 亚型
主要内容
窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流 药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布 雷定 心衰患者控制心率的临床意义
窦房结细胞的生物电活动
Ca2+
0 500
ms
mV
-50
参与窦房结动作电位产 生的离子电流 If
If 电流在舒张期去极化过程中起
到了较大作用； Ica,L，L型钙电流； Ica,T，T型钙电流； Ik，钾电流；
0
基线值
运动时
伊伐布雷定在降低心肌氧耗的同时增加氧供给
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小
每搏输出量 心输出量
可兰特>生理盐水=普萘洛尔
生理盐水 可兰特 0.5 mg/kg 普萘洛尔 1 mg/kg
β 受体阻滞剂 →Na+通道效率↓→传导速度↓ 静息电位与阈电位的差距扩大 兴奋性降低，达阈电位所需时间长 传导速度减慢
受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用
窦房结 房室结 心室肌 旁路 自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著） 传导时间延长 前向传导减慢 有效不应期延长 对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短
• 转化
– 在肝脏经CYP3A4代谢，代谢产物也具 有减慢心率的作用 – CYP3A4抑制剂使其暴露量增加，诱导 剂使其暴露量减弱
• 清除
– 血浆清除半衰期11小时 – 经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似
Clin Pharmacol Ther. 1998; 64:192-203
伊伐布雷定的药物相互作用
2.剂量依赖性
Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol.2002;120:1-13.
伊伐布雷定减慢心率的幅度与基础心率水平相关
伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性
剂量依赖性
Accili EA, Robinson RB, DiFrancesco D，Am J Physiol. 1997;272:H1549-H1552.