药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法

先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）


安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
（4）结构新颖性筛选
（5）与受体对接的研究
八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）


组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子 化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反 复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构 多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速 度。
CH3 H
N
CH3 H
破 D环 吗啡喃类 破 C环 N 破 C ,D 环 N E B A HO D O 吗啡 破 B ,C ,D 环 CH3 H C OH 苯并吗喃类 破 B环 N CH3 CH3
结构修饰 HO 左啡诺 CH3 N CH3 CH3 CH3 HO 喷他佐辛
结构修饰
O O CH3
结构修饰 N CH3 哌替啶

先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物， 又称原型物，是通过各种途径得到的具有 一定生理活性的化学物质。
p16

由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性 不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选 择性不好，药代动力学性质不合理等等， 需要对其进行化学修饰，进一步优化使之
人类基因组学与新药设计

1990年10月1日，被誉为生命“登月计划” 的国际人类基因组计划（human genome
program）正式启动，我国作为六个参与国
家之一，承担了1%的测序任务。

人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个
碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在
染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
.H C l
M e O H
H O
H O
D 阿 拉 伯 糖
安 西 他 滨
阿 糖 胞 苷
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现 先导化合物。包括：
（1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则） 是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两 条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分 配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个， 氢键的接受体不超过10个。


组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发 现了替丁类抗溃疡药物。
N N H
C H C H N H 2 2 2
N N H
N C N C H S C H C H N HCN H C H 2 2 2 3 C H 3 西 咪 替 丁
组 胺
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
第二章 药物设计的基本原理和方法
(Basic Principles of Drug Design )
第二章 药物设计的基本原理和方法
p16
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
7 6
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
（3）动物来源
九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发 现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新 的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
（4）海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具 有强心作用，以此为先导物，得到一些重 组蛋白。
青蒿素系列
C H H 3 H C 3 O OO H O H C 3 H H C H 3 C H 3 H O OO H O H C 3 C H 3 H O OO H O
O 青 蒿 素
H H C H 3 O C H 3
H H C H 3 O C O C H C H C O O H 2 2 青 蒿 琥 酯
C O N H N H 2 C H 3 C O N H N HCC H 3 H
N
N
异 烟 肼 （ 抗 结 核 药 ） 可 抑 制 单 胺 氧 化 酶
异 丙 烟 肼 （ 抗 抑 郁 药 ） 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 类 抗 抑 郁 药

又如： 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病
药物氯丙嗪。
（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和
蒿 甲 醚
（2）微生物来源
p18
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的 Lead Compound 。后开发了 人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
3
O O O
1
HO O H H
O
CH3
一价 二价 三价 四价 环内等排体
F,OH,NH2,CH3 Cl, SH,PH2 Br I
-O-S-Se-Te-
-N= -P= -As= -Sb= -CH=
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
-CH=CH-S-O-NH-

非经典的电子等排体范围较广，包括
（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类 似的电子等排体。

药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先
导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。

例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗 菌活性 体内抑制 葡萄球菌
（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。
最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它 的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、 收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)

一些药物合成的中间体，由于与目的化 合物结构上有相似性，经过筛选也可发 现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)
九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover )
1、反义寡核苷酸 2、综合技术平台
第二节 先导化合物的优化 （Lead Optimization）
p25
对先导化合物进行合理的结构修饰，这 种过程和方法称为先导化合物的优化 （Lead Optimization）。
药物靶标

据估计人类基因组计划为我们提供了大量
潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个
可以作为寻找新药的靶标。
药物设计方法

p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动 剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂


以离子通道为靶点，则可分别设计钠、 钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或 阻断剂（拮抗剂）。
药物设计的两个阶段（p16)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造， 发现β -受体阻断剂--普萘洛尔，
C H 3 O H H O H O H N C H 构 改 造 3 结 O O H N H C H 3
C H 3
异 丙 肾 上 腺 素
普 萘 洛 尔
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
N CN , CN C
CH N
羧基： COO H
PO (O H)NH 2 ， O
OH O N
硫脲基：
H S N C NH2 OH
H NCN H CHNO2 ， N C NH2 ， N C NH2 H N N O N OH ， O O OH
邻酚羟基：
OH ， O R 吡啶环： N ， NO 2 ， N OH ，
二、通过分子生物学途径获得
p19
（From Molecular Biology Research)

生物化学、分子生物学和药理学的发展， 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了 广阔的领域，为药物分子设计提供了新的 靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的 发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计

p27 电子等排体(Isostere)是指具有相同数目 的原子、相同的电子总数、相同的电子排 列的分子或原子团，因而又称同电异素体.

凡具有相似的物理和化学性质，又能产生 相似或相反生物活性的基团或分子都称为 “生物电子等排体”。
生物电子等排可分为经典电子等排和非经 典电子等排。

表2-1 经典的电子等排体
N + H
，
N +F 3
可达到四个目的
（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理 活性。
N H 2 C H 3 C l
S O N H C O N H C H 2 4 9
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ê º Ü Ì å 2% ë × À Ó Í ¨µ À 5% ´ Ö Î ª 7% ¤Ë ¼ Ø º Í Ï ¸ ° û Ò ò × Ó 11% ¸ 28% Ã Ü Ì Ê å 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
H 2N
N=N NH 2
SO2NH 2
H 2N
SO 2NH 2
活性代谢产物 ---磺胺 先导化合物
H 2N
SO2NH N O CH 3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
羟 ห้องสมุดไป่ตู้： OH 卤 素： F, Cl, Br, I 醚 键： -O-, -S羰 基： C O
NHCO R, NHSO 2 R, CH 2 OH, NHCO NH 2 , NHCN, CH(CN) 2 CF 3 , CN, N(CN)2 , CN C CN O S O CN O H S N R ， O N N N N ， H ， ， SO 3 H ， S O ， O S N O O C N ， ， PO (O H)OEt O OH ， O ， N O NH O C(CN)3
人类基因组学与新药设计

2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、
英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联
合宣布人类基因组草图绘制完成。

人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准
确率超过90%的DNA序列图。

从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全
面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭
新的时代——后基因组时代。