急性缺血性脑卒中静脉溶栓药物-阿替普酶

溶栓的概念
应用某种方法疏通已梗死的动脉， 重新开通血管，恢复血流，使缺血、 坏死的组织重新获得血流灌注。
溶栓治疗方法


球囊扩张、支架
颈动脉内膜剥脱术( CEA) 血管内超声溶栓（机械溶栓) 血管内取栓术 药物溶栓
梗死脑组织及半暗带示意图
梗死中心
缺血半暗带 血凝块
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溶栓治疗目的

药物溶栓-阿替普酶


《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》 rt-PA ：已有多个临床试验对急性缺血性脑卒中 rt-PA 静脉溶栓疗效和安全性进行了评价。研究的治疗时间 窗包括发病后 3h 内、 3 ～ 4.5h 及 6h 内。 NINDS 试验提示 3h内rt-PA 静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能 恢复者显著高于安慰剂组，两组病死率相似，症状性 颅内出血发生率治疗组高 于对照组；ECASS Ⅲ试验提 示发病后 3 ～ 4.5h 静脉使用 rt-PA 仍然有效。 2012 年 发表的 IST-3 试验提示发病 6 h 内静脉溶栓治疗急性 缺血性脑卒中可能是安全有效的， 80 岁以上患者发病 3 h 内溶栓的疗效和安全性与 80岁以下患者相似，但 80 岁以上患者发病 3 ～ 6h溶栓的疗效欠佳。最新发表 的包括IST-3试验的荟萃分析表明，发病6h内静脉溶栓 治疗急性缺血性脑 卒中是安全有效的，其中发病3h内 rt-PA治疗的患者获益最大。
–选择性纤溶药。
–仅与血栓中纤维蛋白 结合 –作用时间短 –出血发生率5.9% –价格昂贵
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药物溶栓-阿替普酶

1996年美国FDA批准rt-PA溶栓治疗

相继在诸多国家获得临床应用的许可 1999年加拿大 2000年德国 2002年欧洲 2004年中国、印度

10余年来，rt-PA是经循征医学验证、是治疗发病3 小时内的急性缺血性脑卒中患者有效的药物
作用过程:
1. 与血栓上的 纤维蛋白结合
2. 将纤溶
酶原活化成 纤溶酶
3. 纤溶酶将血 栓上的纤维蛋白 网打断，血栓崩 解
4. 作用完成后纤 溶酶与-抗纤溶 酶结合，失去活 性
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药物溶栓-阿替普酶

rt—PA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力 和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合 点，当其与纤维蛋白结合时活性可增加使纤溶酶 原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。
半暗带(可挽救 的组织)
坏死区(不可挽 救的组织)
缺血 时间1小时
时间3小时
时间6小时
超早期
溶栓治疗时机

为什么溶栓疗法必须在缺血性中风的早期应用 呢? 这是因为脑组织对缺血的耐受能力较差，脑缺 血如持续数小时后，就不可避免的发生脑组织 缺血坏死。其缺血坏死的范围多在 6~12 小时 内固定，而脑组织缺血坏死的范围一旦固定， 再给予溶栓治疗，能使闭塞的血管恢复供血， 但却不能使脑组织坏死的范围缩小，相反，还 可发生出血性脑梗塞。因此，对缺血性中风来 说，时间就是生命，发病后应尽早送医院抢救 治疗。
rt—PA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表 面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶 酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所 以出血副作用比较少。

药物特点比较
• SK、UK：
–非选择性溶栓药物， 无纤溶特异性。 –血栓及血浆内纤溶 酶原全部激活。 –作用时间长。 –出血率高 – 价廉
• t-PA：


NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表 rt-PA：重组组织型纤溶酶原激活剂， INR：国际标准化比值； APTT：活化部分凝血酶时间； ECT：蛇静脉酶凝结时间； TT：凝血酶时间
药物溶栓-阿替普酶

剂量与给药方法： rt-PA0.9mg/kg( 最大 剂量为 90 mg) 静脉滴注，其中 10% 在 最初1min内静脉推注，其余90%药物溶于 100ml的生理盐水，持续静脉滴注1h, 用 药期间及用药24h内应严密监护患者。
参考文献：

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缺血性脑卒中概念



“脑卒中”（cerebral stroke）又称“中风”、“脑 血管意外”（ cerebralvascular accident ， CVA ）。 是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或 因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤 的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。 缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动 脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总 称。 有四种类型的脑缺血：短暂性脑缺血发作（TIA）；可 逆性神经功能障碍（RIND）；进展性卒中（SIE）；完 全性卒中（ CS ）。 TIA 无脑梗死存在，而 RIND 、 SIE 和 CS有不同程度的脑梗死存在。
溶栓治疗时机
① 超早期（ 1-6h ）：脑组织变化不明显；血管 内皮细胞、神经元细胞肿胀、线粒体肿胀空化 ② 急性期 （6-24h): 脑组织轻度肿胀、神经、 胶质及血管内皮细胞明显缺血改变 ③ 坏死期（ 24-48h ）：大量神经细坏死；炎性 细胞浸润 ④ 软化期（3天-3周)：脑组织液化 ⑤ 恢复期 （3-4周）：脑萎缩
关于合并应用抗血小板和抗凝治疗
溶栓前已应用抗血小板、抗凝治疗不是禁忌
症，但 INR ＜ 1.4 是否与发生出血风险的关系尚需
在今后进一步研究。现有的数据未提示可增加出
血的风险。建议溶栓治疗前、后 24 小时内不应用
抗血小板治疗和抗凝剂。
如何减少rt-PA溶栓伴发颅内出血
药物溶栓-阿替普酶
•rt-PA 是基因重组丝 酸蛋白酶，由527个氨 基酸组成，与人体自然 分泌组织型纤溶酶原激 活剂t-PA完全相同。 对纤维蛋白具有选择性、 特异性。
药物溶栓-阿替普酶
1、与人体内源性的t-PA完全一致 2、特异性针对血栓纤维蛋白， 对正常凝血功能影响小 3、半衰期短（4min-5min) ，体内无蓄积，出血率低
急性缺血性脑卒中 静脉溶栓药物-阿替普酶
参考文献：

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在不可逆损害发生前 , 尽早开通梗死脑血管，
重建脑再灌注，改善半暗带缺血、恢复脑供血 逆转梗死半暗带，挽救濒死的脑细胞 恢复神经功能 降低致残率、病死率

溶栓治疗目的


急性脑梗死发生后，在中心坏死区的周 围形成缺血半暗带。缺血半暗带内仍有 侧支循环存在，有部分血液供给和大量 存活的神经元。如果血流迅速得到再灌 注，损伤是可逆的，脑代谢障碍可恢复， 神经细胞仍可存活并恢复功能。 抢救、保护缺血半暗带区的神经元是急 性脑梗死治疗成功的关键。

多模式核磁：PWI-DWI-MRA-T2＊等 多模式CT：NCCT-CTP-CTA


临床-影像学mismatch:
临床-DWI

PET SPECT
溶栓治疗时机


个体化
不同的患者其缺血半暗带的时间差别很大。 有些患者超出4.5h仍然存在大量可挽救的脑组织，其再灌注治疗 有可能受益。
－
纤溶 ＋
血细胞
血栓
纤维蛋白交联 纤维蛋白
纤溶酶 纤维蛋白降解
溶栓
凝血瀑布激活
－ 抗凝
纤维蛋白原
药物溶栓


人体内有纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要 由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶 以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内 纤维蛋白凝块的酶系统。 溶栓治疗即通过人为输入纤溶酶原激活物，激 活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变 为纤溶酶，纤溶酶使血栓内纤维蛋白降解为纤 维蛋白降解产物，从而使血栓溶解。
溶栓治疗时机

梗死区血流再灌注后半暗带组织损伤可 恢复的有效时间3-6h,称时间窗，也是超 早期溶栓时间窗，是抢救缺血半暗带再 灌注的关键时间。超过此时间窗溶栓可 产生再灌注损伤及出血并发症。溶栓治Fra bibliotek时机
普通时间窗：根据病史中的发病时间确定的 。
病理生理时间窗：根据多模式影像学确定的。 多模式影像学
溶栓药物的分类
根据有无选择性分为：

无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组
链激酶等。

有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂 （t-PA）和重组t－PA等。
常用溶栓药物


链激酶 尿激酶 沙芦普酶 阿尼普酶 西替普酶 那替普酶 阿替普酶 雷特普酶
streptokinase SK urokinase UK saruplase or scu-PA anistreplase or APSAC silteplase nalteplase alteplase（rt-PA, ） reteplase
第一代 第一代 第二代 第二代 第二代 第二代 第二代 第三代
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药物溶栓-阿替普酶


依据《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规 范》（国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会 2016年5月） 目前超早期采用重组组织型纤溶酶原激活剂 （ recombinant tissue plasmmogen activator, rt-PA) 静脉溶栓是改善急性缺血 性脑卒中结局最有效的药物治疗手段，已被我 国和许多国家指南推荐。

多模式MR和CT成像可使脑缺血过程有一个多层面的描绘：
1、区分梗塞和出血 2、确定血管狭窄和闭塞的部位、程度 3、依据个性化组织的时钟选择病人，而不是一个固定的 时间窗 4、扩大再灌注治疗的时间窗
动脉硬化性血栓（脑梗死）形成机制
抗血小板
动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 破 裂
血小板黏附激 活、聚集