ATP敏感钾通道的研究进展

的药 理 学 特 性， 即 被 磺 酰 脲 类 （ ， ） 复 合 物 抑 制， 被 多 种 钾 通 道 开 放 剂 （
［ ］ ， , - ）激活 /
通道结构
通道是由完全不同的两类亚单位，内向 万方数据 整流亚单位（ ，包括 ）和 # $ # 和 # ’ !" !" !"
［ ］

通道调节
与 + 是通道的主要门控分子 是 & 通道的内源性抑制剂，其抑制作用与 ! , 无关 除了对通道的抑制作用外， 能的作用多数实验发现 还有恢复通道功 通道在无 溶液
（ " ）是 外 源 性 通 道 的 阻 滞 剂 和 开 放 剂 # $ 广泛用于临床糖尿病治疗的优降糖、甲糖宁等均属 源自文库道具有组 织 特 异 性 亚 型，与 $和 $ 结合的亲和力密切相关 （胰腺型）与 优降 糖 的 亲 和 力 远 大 于 和 （心 脏 型） ， （平滑肌型）与优降糖的亲和力介于 之间因此，对 $不同的反应可用于
［1 ］ ／ + 比值，从而改变通道活性 磺 酰 脲 复 合 物（ $ ）和 钾 通 道 开 放 剂
）加速
+ 向 胞内没有
对通道抑制呈“钟”型（’ ） ，即 ( $ ) （ 在 存 在 时， 低 浓 度 ／ ）对通道呈剂量依赖性激活，而高浓度 * （ ／ ）却具有抑制效应 % *
位点 在
号染色体上的
或 亚单位单独表达并不具有活 性，只有两个亚单位共表达才表现 通道活性， 说明完整通道的功能和特性依赖于两个亚单位的相 互作用 和 相互作用的机制尚不清 楚，有实验发现用胰酶处理后 通道活性增强， 和 等对其调节作用减弱，提示两 ［ ］ 亚基之间存在分子联系 由 和 形成的多聚体分子质量为 ，刚 好 是 分 子 质 量 的 # 倍， ! " ／ 由此推测 通道是 ／ 的四聚体组合 用基因工程手段也证实四个 可形成 ／ ［ ］ 功能通道 与 以 $ 比例表达的融 合蛋白具有与天然 通道相似的特性，而以 $ 比例表达的融合蛋白不具有 通道活性，提示 和 亚单位以 $ 比例形成功能性通道蛋白 （图 ）
・# ・
扑结构（ 有
）尚未确定，但对 和
［ ］
亚家族 之前 之
进行多重序列比较和疏水分析推测，在 个跨膜螺旋组成的片段， 个跨膜螺旋的片段将其隔开 间有一
通道的基因定位
基因定位（) * + ）研究表明，人类染色体 位于 和 配对存在 与 号染色体的短臂上，长程（ + ） % 测 * +, 基因 端到 基因的 . 端大约相距 . ［ ］ # 碱基对 对染色体 # -区 ! / 基因 组 片段的测序（从紧靠在 外显子 0前 定 的大内显子开始）显示两者相距 # 碱基对 位 于
约为 5 存在 )／ 4，部分被 抑制的通道在 时被 激活上述特性与天然 细胞 通道 ［ 相同 ］

，其中任一亚单位的突变都导致家族性高
［］ 细胞 ，证明 通道活性丧失
血糖血症病人 ／
这一对亚单位结合形成经典的 细胞 通道
万方数据
图 通道的拓扑结构模式图
化酶的作用使之逐渐丧失 膜片观察到的高
现使完整细胞为何在毫摩尔浓度
活动这一问题得到合理解释 此外还发现
道微环境存在几种磷酸转移酶，包括腺苷、肌醇和 丙酮酸激酶以及其他的糖酵解酶，其中腺苷激酶 （ 向 + 的转移，导致 通道 开放，而由肌醇和丙酮酸激酶催化的磷酸转移增加 转化，引起通道关闭 因此即使在细 ／ + 比值改变时，磷酸转移反应仍 可通过释放或移开通道位点上的腺苷酸，调节通道 附近
(
与 基因配对存 ］ 由 于 两 基 因 间 的 距 离 太 大， 无 法 完 成
与 % ，因 此，两 基 因 间 的 距 离 尚 未 确 定 基因为何簇集成对原因不明，推测它们可能 起源 于 一 个 原 始 融 合 基 因，经 过 分 裂 和 复 制 而 形成 内含子 外显子界限定位显示人类
［ ， # 在
是与 通道激动剂，其作用 作用相拮抗的 和 发生点突变的 共表达形成的通道有正常的 敏感性， 但不被 激活； 或 赖氨酸残 基的突变导致通道不能被
［ ］ 激活 因此， ）可 能 通 过 （也 许 包 括 所 有 通道 激活
中表现“衰减”现象，即先开放，随后逐渐丧失活 性，! 可恢复衰减的通道活性 + 或其 ( , 他二磷酸核苷（ ）是 通道的内源性激动 +$
& 通道活性，但 剂在缺乏 ! , 时 + 抑制 抑制 ! ( + 刺激其活性，并能激活预先被 ,
划分通道亚型 、 、 、 等 钾通道开放剂（ " ）激活 通道，其作用常 # $ 被 $拮抗 " # $除共同的开放 & 通道作用外， 根据 其 化 学 结 构 又 分 为 几 个 亚 类，不 同 亚 类 的 通道可被相似浓度 " # $有组织特异性心脏 的 和 激 活，但 不 被 激活血管平滑肌的 通道可被上述三种药激 活，但对 反 应 低 对 胰 腺 细 通道激活作用较 和 胞 强 " # $的作用位点可能也在 定 " # $药理学的关键部位， 上，其碳端是决 和 的
’ ( 色体上配对存在 # $亚单位形成通道的电流孔道， 使通道对磺酰脲类药物、钾通道开放剂和 & ) !" ］和 * + 等调节因子敏感 不同亚型 与 # $亚单位组成决定 通道特性由 !" 通道门控受［
］调节，膜磷脂（ ／+ ［ + ! ）抑制通道对 的敏感性，细胞磷酸转移系统也参与 对通道的调节机 制；磺酰脲类复合物（ ）抑制 通道，钾通道开放剂（ ）激活 通道； 蛋白以及 、 , . 、 , . 等信使物质也参与通道的调节 通道对胰岛素的分泌、心肌缺血预适应以及血管的张力起重要调节 作用 关键词 敏感钾通道，磺酰脲受体，内向整流钾通道，二磷酸核苷
［ ］
［5 ］ 和 ) 》杂志报道膜 4 ,等 同时在《 磷脂 和 （尤其是 ）对 通道惊人
的作用，在细胞膜的胞浆面加入 将 而拮抗 的 从约
／ *
能
但由于缺乏遗传 形成心脏
／ ／ * 降至% *，从 对通道的抑制 游离膜片上脂质磷酸 ，这可能正是游离 存在时仍有 通 敏感性的真正原因 这一发
［ ］ " 形成 ； 此 外， 平截 （ , ， , ， # ’的碳端 1 ’ " !" ）可以表达一个功能通道，在 , / " 缺乏时仍 ［ ］ 2 形成与野生型通道具有相同电导的钾电流 上 ( 述事实表明 # $形成 !" 通道的 通透孔道
磺酰脲受体（
腺 细胞、骨骼肌、平滑肌、神经元、内皮以及肾 上皮细胞等发现该通道，它是将细胞电活动与代谢 联系在一起的重要通道 早期对 通道的定义 是根据 ( 通道对 的敏感性，如果通道活动 ［ ， ］ ’ 能被细 胞 内 抑 制，就 定 义 为 通 道 近年的深入研究表明，这一定义已不足以概括该通 道的所有特性，因此又根据单通道电流特性、核苷 调节模式、药理学特性等对通道定义进行了扩充：
( / ’ 0 # ’
学科分类号
通道定义
［ ］ 继 敏感 0 1 /年 * 在心脏首次发现 ) ）通道后，又先后在许多组织，包括胰 ( （
， ）组成的 大异源多聚体 # $ 属内向整流钾通道超家族 !" ［ ， ］ % ，含有两个跨膜螺旋，其侧端有一个含 成员 ) （或 ） 序 列 的 片 段， 该 ) .) ) .) .) ) .) ( 片段为 选择性通道所共有 # $第二跨膜螺 !" 旋（& ）决定通道内向整流的程度，用天冬氨酸 ’ （+） 替 换 ， # ’ & ’ " 位 天 冬 酰 氨 （ *） ! " ／ # ’ 通道由弱内向整流通道变成强内向 !" 整流通道，提示 & ’上的这一残基参与电流通路的
［ ］
而
和
基因非常相似 基因含 个外显 子，全 长 大 约 ! / 该 基 因 编 码 的 蛋 白 质 含 个氨基酸（如不利用 0外显子 . 端上的交替 ，该 部 位 编 码 一 个 丝 氨 酸 残 接合部 位 则 为 基） 基因有- 个外显子，它与 的差 别在于几乎完全无外显子 基因编码两个 主要的亚型 ，两亚型差别在于编 和 码 % 端# 个氨基酸的 - / 外显子不同组织分 分别 布与表达实验表明 、 和 是胰腺型、心脏型和（血管）平滑肌型
敏感钾通道的研究进展
刘 杰 姜 勇） 赵克森
（第一军医大学病理生理学教研室，广州 ）
摘要
该通道是由磺酰脲 敏感钾通道（ ）是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道 ）亚单位组成的异源四聚体（ ） 受体（ ）和内向整流钾通道（ # $ ／ # $ 与 # $基因在染 !" !" % !"
( 通道是弱的内向整流 选择性通道；通道活 动的显著特征是呈簇状开放，通道被细胞内 ’ ( 抑制，被 & + 激活； * 通道还有两个显著
磺酰脲受体 亚单位对优降糖具有亲和力 ， 3 是 结合盒（ ,） 或转运 酶超家族多相关耐药蛋白（ ， & ）成员，其胞浆 ) 面有 多 个 跨 膜 区 和 两 个 结 合 核 苷 的 折 叠 区 （ ，* ) 3 4） 虽 然 的拓
／ ，呈簇 单通道电导约为
・ ・ 状开放； 倍； ／ 抑制通道的 对
生物化学与生物物理进展

［ 等 ］
； （ ）
较
细胞高大约
不 敏 感， 但 被 激活，上述特性与心脏天然 和 通 道 相 同 此 外， 在 心 脏 组 织 也 检 测 到 的 ／ 学证据，只能推论 通道 ／ 和 或 共表达形成的通道 通道具有相同的 " 与 ! " # $敏感性，即 被 、 和 激 活 （ 作用较弱） ／ 表达产生小 & 通道，与大鼠和兔门静脉平滑 ）的 电导（ % % 肌细胞 ! " 性， 通道电导相似 ／ 通道相似之处还表现在对 通道与 敏感 与
不同亚型
通道特性
不同亚型 通道的特性由其亚基组成决定，
& ’ & %
对特殊通道亚型靶复合物的研究具有广阔的前景 以下主要对胰腺、心肌和平滑肌细胞通道亚型作简
’
要说明 ／ ，可被代谢 ／ 通道电导约为 0 抑制 和 1 * 2 1 , 激 活，但 不 被 3 ) * ! * ) 激 活， 对低浓度 敏感 对通道抑制的
） 通讯联系人
（ ） ； ： ’ 1 % 1 / 2 " 5 ) ： 6 收稿日期： ，修回日期： 0 0 1 ) ’ ) 2 0 0 0 ) 2 ) ’
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生物化学与生物物理进展