生物制药工艺学1

第一章 绪论
三、生物制药产品的类别 （一）微生物发酵产物： 1.菌体药物，酵母菌体、单细胞蛋白，人工培
养真菌如灵芝、茯苓菌、香菇、猴头菇等、 苏云金芽孢杆菌； 2.微生物酶制剂：各类酶 3.酶活调节剂：酶的抑制剂和激活剂 4.微生物代谢产物：初级代谢产物、次级代谢 产物
第一章 绪论
三、生物制药产品的类别 （二）生物转化产物：利用生物代谢过程中
2 微生物代谢产物生物合成与调控
2.1 微生物的代谢产物 2.1.1 初级代谢产物及其特点 2.1.2 次级代谢产物及其特点 2.1.3 初级代谢产物与次级代谢产物的关系
2.1.1 初级代谢产物及其特点
初级代谢产物指的是与微生物的生长繁殖有 密切关系的代谢产物，如氨基酸、蛋白质、 核苷酸、核酸、多糖、脂肪酸、维生素等
2.2.1 氨基酸及其衍生物 许多次级代谢产物是以氨基酸或氨基酸Hale Waihona Puke Baidu衍
生物为原料合成的。如多肽类抗生素基本上 是由氨基酸及氨基酸的衍生物合成的。
氨基酸及其衍生物包括天然氨基酸；非天然 氨基酸如D-氨基酸、N-甲基氨基酸、β-氨基 酸等。天然氨基酸合成的中间产物鸟氨酸和 α-氨基己酸。代表产物主要是肽类抗生素。 （见书中P16图2-9）
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
2.2.3 聚酮体及其衍生物
聚酮体及其衍生物是乙酸、丙酸、丁酸和某些短链 脂肪酸缩合反应的产物。该反应均由多酶复合体-聚 酮合酶（polyketide synthase,PKS）催化。
在缩合过程中，小分子有机酸中的羧基被转化为合 成产物中的酮基，随着小分子有机酸的不断被缩合， 合成产物的碳链不断延长，合成产物中的酮基也逐 渐增多——聚酮体或多聚乙酰途径。
的酶或酶体系将底物转化成含有特殊功能团 的产物 （三）基因工程产物：1982年，第一个基因 工程药物胰岛素上市，此外陆续上市的有人 生长因子、白介素、干扰素、促红细胞生成 素等。
第一章 绪论
四、生物制药的工艺过程 （一）菌种 （二）斜面培养 （三）种子制备 （四）发酵 （五）发酵液预处理 （六）提取和精制 （七）成品检验 （八）成品包装
聚酮体途径的代表产物有大环内酯类抗生素、多烯 类抗生素、蒽环类抗生素、四环类抗生素等。聚酮 体合成的基本步骤见书P18图2-13，图2-15为聚酮 体产物与脂肪酸的生物合成过程，图2-16为聚酮体 与脂肪酸生物合成示意图。
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
2.2.4 甲羟戊酸及其衍生物
聚酮体途径的代表产物有大环内酯类抗生素、多烯 类抗生素、蒽环类抗生素、四环类抗生素等。
聚酮体合成的起始单位有：乙酰辅酶A、丙酰辅酶A 和丁酰辅酶A；而作为链的延长单位有丙二酰辅酶A、 甲基丙二酰辅酶A、乙基丙二酰辅酶等，它们分别 是二碳、三碳、四碳单位的供体。
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
生物制药工艺学
生物制药工艺学
第一篇 生物药物发酵工艺 微生物代谢产物：次级代谢产物 菌种：选育、育种、保藏、培养基、灭菌除
菌、生产种子、发酵过程与控制、基因工程 菌、生物催化 第二篇 生物药物分离纯化工艺 生物药物纯化技术：液固分离、膜分离、萃 取、离子交换、吸附分离、沉淀分离、色谱 、 结晶
特点：（1）是菌体生长繁殖所必须的物质 （2）是各种微生物共有的产物
2.1.2 次级代谢产物及其特点
次级代谢产物指的是与生物的生长繁殖无直 接关系的代谢产物，是某些生物为了避免初 级代谢中间产物的过量积累或由于外界环境 的胁迫，而产生的一类有利于其生存的代谢 产物。
特点：（1）特定菌种产生的代谢产物；（2） 菌体特定生长阶段的产物；（3）多组分的混 合物
第一章 绪论
二、生物制药工艺的改进与创新 （一）微生物培养技术的发展：表面培养到
深层培养、补料发酵、连续发酵、高密度发 酵 （二）发酵控制技术的发展：发酵控制 （三）生物反应器制造技术的发展：高效率 低能耗生物大容量反应器，发酵罐技术发展 （四）分离纯化技术的发展：各种分离理论 及分离技术的开发
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
2.2.2 糖及氨基糖
次级代谢产物中有些糖的结构是非常特殊的，他们 在初级代谢产物中根本不存在，如构成氨基糖苷类 抗生素的碳霉糖、竹桃糖、链霉糖等，它们以O-、 N-、S-、C-糖苷等与次级代谢产物分子中的糖苷配 基连接。
葡萄糖和戊糖是这些糖类和氨基糖的前体。葡糖糖 的碳架一般经过异构化、氨基化、脱氧、碳原子重 排、氧化还原或脱羧等反应后形成各种糖类构建单 位。氨基糖的合成是先将葡萄糖活化成己酮糖，然 后经过转氨作用将谷氨酰胺或谷氨酸的氨基转移到 己酮糖的分子上。见书P16和P17的图2-10和图211.
1 绪论
一、生物制药的发展历史 1929年 Fleming 青霉素 菌株：点青霉 1940年 Florey和Chain 结晶青霉素 20世纪40-50年代 抗生素工业发展黄金时代 20世纪60年代以来，抗肿瘤、抗病毒、抗虫
抗生素 20世纪80年代以后，基因工程、细胞工程、
酶工程、发酵工程
次级代谢产物的生物合成涉及起始物，包括 构建单位的合成、构建单位的连接和产物合 成后的修饰过程。
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
聚酮体及其衍生物是乙酸、丙酸、丁酸和某些短链 脂肪酸缩合反应的产物，该反应均由多酶复合体— 聚酮合酶（PKS）催化。在缩合过程中小分子有机 酸中的羧基被转化为合成产物中的酮基，所以该合 成途径被称为聚酮体或多聚乙酰途径（polyketide）。
2.1.3 初级代谢产物与次级代谢产物的关系
一、初级代谢产物是次级代谢产物的前体或 起始物
二、初级代谢的调控影响次级代谢产物的生 物合成
2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径
次级代谢产物是以初级代谢产物或其中间代 谢产物为原料合成的，其构建单位主要有： 氨基酸及其衍生物、糖及氨基糖、聚酮体及 其衍生物、甲羟戊酸衍生物、莽草酸及其衍 生物、环多醇和氨基环多醇、核苷衍生物等。