癌基因与抑癌基因

（二）原癌基因获得外源启动子 ： 往往 由于逆录病毒的强启动子插入原癌基因的 上游所致 如ALV引起的淋巴瘤细胞中， c-myc的表达增加上百倍
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一 癌基因恶性激活的机制2
（三）原癌基因甲基化程度降低而激活： DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑 转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中， c-ras基因比邻近正常组织中的明显降低， 导致原癌基因激活
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二 癌基因激活与肿瘤的发生
（一）肿瘤发生学说： 多阶段假说 正常细胞中含有多种原癌基因，
当受到某些理化因素，生物因素等致癌因子 作用后，经过启动阶段（initiating stage）、 促癌阶段（promoting stage）、演进阶段 （progressing stage）最终转变成癌细胞
1 生长因子类：如 int-2编码成纤维细胞 生长因子（TGF）；sis编码PDGF类似物； c-sis产物与PDGF同源性达87%。
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GF及其类似物
与PDGF受体结合，影响细胞的生长、分 裂、分化。当此类原癌基因异常表达时， 产生许多与生长因子相似的产物，使信号 转导系统失调，导致细胞增生和无限生长 和出现永生化
Oncogeneandtumorsuppre ssorgene
癌基因与抑癌基因
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癌基因 oncogene
概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具 有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。癌基 因异常表达时，其产物可使细胞无限制分 裂
癌基因包括病毒癌基因(v-onc)和细胞癌 基因(c-onc)
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３低分子量Ｇ蛋白
如H-ras ，k-ras等，表达产物是低分子量Ｇ蛋 白，参与细胞增殖信号的转导
４ 胞内蛋白激酶
与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src 族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性
形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生 长有关）
胞浆丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如 cot， mos， 等
接引起肿瘤
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癌基因与抑癌基因与肿瘤发生
Relationship between oncogene and tumor suppressor gene
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一 癌基因恶性激活的机制
（一） 原癌基因点突变： 如正常细胞Hras与肿瘤细胞的H-ras基因仅有一个碱基 不同（GCC→GTC，甘→缬），导致功能 改变
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5 胞浆调节蛋白： 如crk
6 核内转录因子： 如c-myc ，l-
myc等。编码产物为反式作用因子，们于 核内，可与某些特定的DNA结合，影响复 制、转录，从而影响细胞的生长、分化、 和增殖
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癌基因与抑癌基因在细胞周期 调控中的作用
作用特征： １数量多 上百种癌基因和几十种抑癌基因 ２本身不能直接引起肿瘤 ３与细胞的增殖调控有关 ４突变或过度表达，可使细胞生长失控，间
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病毒癌基因 virus oncogene
最初是在Rous肉瘤病毒（为一种逆转录 病毒）中发现的。该序列在病毒基因组中 不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也 无作用。
受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响 时，就会产生转化作用
病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为 癌基因
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合蛋白类），sis癌基因家族，erb癌基因 家族，myb癌基因家族（产物为转录调节 因子）
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抑癌基因 tumor suppressor gene
又称抗癌基因（anti-oncogene），是指存在于 正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在 抑癌作用的基因。当该类基因发生突变其功能减 弱时可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生
抑癌基因表达产物：主要包括跨膜受体，胞质调 节因子，结构蛋白，转录因子，转录调节因子， 细胞周期因子，DNA损伤修复因子等
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癌基因表达产物在细胞增殖信 号转导中的作用
癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用， 其编码的产物主要是生长因子、信号转导 有关的蛋白，各种反式作用因子等。可分 为以下几类：
细胞癌基因和原癌基因
与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细 胞中的核酸片段称为原癌基因（cell oncogene）。原癌基因的产物具有促进 正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。
将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌 基因（proto-oncogene）
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病毒癌基因 与细胞癌基因的比较
（四）原癌基因的拷贝数增加：如HL60 细胞株中c-myc有大量扩增
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一 癌基因恶性激活的机制3
（五）基因易位或重排使原癌基因激活： 如慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色 体为 t（9；22），使c-abl从9号染色体 易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成 融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产 物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性
src癌基因家族的特征：蛋白质产物多具 有蛋白酪氨酸激酶活性，与细胞膜结合， 氨基酸序列有同源性
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2 ras 癌基因家族
包括H-ras, k-ras, N-ras 基因产物多为信息分子，核苷酸同源性不
高，但分子量相同，均为 P21 另有：myc 癌基因家族（产物为DNA结
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2 受体类
许多膜受体都是癌基因编码产物
跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如 erb-B（表皮细胞生长因子受体）；fms （巨噬细胞集落刺激因子受体）等
可溶性蛋白酪氨酸激酶受体 如 met， trk
非蛋白激酶受体 如 erb-A （甲状腺激素 受体）；mas （血管紧张素受体）
病毒癌基因在两端通常有序列的丢失 病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有
内含子或插入序列 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失 二者的同源序列有一定程度的差异
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癌基因家族 oncogene family
1 src癌基因家族：包括abl, fes, fgr, fps, fym, kck, lck, lyn, ros, src, tkl, yes等。