肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状.
膀胱癌的药物耐药机制与逆转
论文题目：膀胱癌的药物耐药机制与逆转1. 引言膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，药物治疗在其管理中起着重要作用。
然而，药物耐药性的出现严重限制了治疗效果，因此研究膀胱癌药物耐药的机制及逆转策略具有重要意义。
2. 药物耐药机制2.1 多药耐药蛋白（MDR）●MDR 是细胞膜上的跨膜蛋白，可以通过主动运输药物从而降低细胞内药物浓度，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
2.2 肿瘤干细胞●肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，对化疗药物具有较高的耐药性，是膀胱癌药物耐药的重要机制之一。
2.3 肿瘤微环境●肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子等因素可以促进药物耐药的发生，如炎性反应和肿瘤相关纤维化等。
2.4 基因突变●一些基因的突变或过度表达可以影响细胞对化疗药物的敏感性，如 P53、MDR1 等基因。
3. 药物耐药的逆转策略3.1 靶向耐药机制●了解药物耐药机制后，可以通过针对性的靶向治疗来逆转耐药性，如使用 MDR 抑制剂、靶向肿瘤干细胞等。
3.2 联合治疗●联合使用多种药物可以通过不同途径作用于肿瘤细胞，减少单一耐药性的发生。
3.3 免疫治疗●免疫治疗可以激活患者自身的免疫系统，提高对肿瘤的识别和清除能力，对药物耐药具有一定的逆转作用。
3.4 肿瘤微环境调节●调节肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子等因素，可以影响药物耐药性的发生，如使用炎症因子拮抗剂等。
4. 临床研究和展望●未来的研究将更加注重药物耐药机制的深入理解和逆转策略的研发，为提高膀胱癌治疗效果和预后带来新的希望。
5. 结论药物耐药性是膀胱癌治疗中面临的重要挑战，其机制复杂多样，包括多药耐药蛋白、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等因素。
通过深入研究耐药机制并采取逆转策略，可以提高膀胱癌的治疗效果和预后。
肝癌多药耐药机制研究现状
【 关键词 】 肝脏 ； 肿瘤
【 中图分类号】 Ｒ７５３ ． ３
【 文献标识码】 ｃ
【 文章编号】 １０－ ６ （０８ ０－ ９ － ０６ ７１２０ ）５０ ２０ ４ ３ ４
介导 的药物转运 ， Ｐ 可通过促进药 物与谷胱 甘肽 的结合 ＭＲ １
肝癌是常见 的恶 性肿 瘤之 一 ， 在消 化道肿 瘤 中 占第三
１ ３ 肺 耐 药相 关蛋 白 （ｕ ｇｒ ｉａｔ ｓ ｃａ ｄｐｏ ｉ，Ｒ ） ． １ｎ ｅ ｓ ｎ ａｓ ｉ ｅ ｒｔ ｎ Ｌ Ｐ ｓｔ ｏ ｔ ｅ
高表达 ， 能将抗肿瘤 药物泵 出细胞外 ， 造成 细胞 内药物浓 度 降低 ， 降低 细胞 毒作 用 ， 导 细胞 耐药 Ｊ 诱 。另外 ， —ｐ还 Ｐｇ 具有抑制肿 瘤 细胞 凋 亡 的功 能 ， 究 表 明 Ｐｇ 研 —Ｐ能 够抑 制
一
国内 学者 熊 茂 明 等 利 用荧 光 定 量 Ｒ ．Ｃ ＴＰ Ｒ对肝 癌
Ｈ ｐ ２ Ａ Ｍ ｍ ｒｍ Ｎ ｅ Ｇ ／ Ｄ ｄｌ Ｒ Ａ表 达 进 行 了 相 关 研 究 ， 癌 组 织 肝 ｍ ｒｍＲ Ａ表 达 阳性 率 明 显 高 于 及 正 常 肝 组 织 。研 究 还 发 ｄｌ Ｎ
位， 高发 于我 国东南沿海地 区。化疗是肝癌综合性治疗 的重
要方法之一 ， 但肝癌细胞对多种化疗药物产生 的交叉耐药 现 象严重 影 响 临床 化疗 的效 果 。多 药耐 药 （ ｕｔ ｒｇｒ ｉ－ ｍ ｌｄｕ ｅ ｓ ｉ ｓｔ ａｃ ， Ｒ） ｎｅ ＭＤ 的发生机制 及其逆转 一直 是 国内外学者 研究 的
一
物 的外排而致多药耐药 。Ａ ａ 等证 明 Ｎ 乙酰半胱氨酸 可 ｋｎ４ ．
以增加 人 类 胚 肾 细胞 （ Ｋ ９ ）及 其 转 染 全 长 ＭＲ １的 ＨＥ ２ ３ Ｐ ２ ３ Ｐ细 胞 ， 者对 ＭＲ ９ ＭＲ 两 Ｐ介 导 的长 春新 碱 的耐 药性 ， 而
肿瘤多药耐药机制与逆转策略
肿瘤多药耐药机制与逆转策略一、引言肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生和发展是由多种复杂的因素影响而成。
药物治疗是目前肿瘤治疗的主要方法之一，然而，肿瘤细胞对药物的多药耐药现象往往会导致治疗效果不佳，甚至治疗失败。
因此，了解肿瘤多药耐药机制，并探索逆转策略，对于提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
二、肿瘤多药耐药机制1. ABC转运蛋白ABC转运蛋白是一类跨膜蛋白，在多药耐药中扮演重要角色。
这些蛋白负责细胞内外的物质转运，包括化疗药物。
当肿瘤细胞中ABC转运蛋白表达增加时，会导致药物从肿瘤细胞内外的迅速流动，减少药物在细胞内的蓄积，从而影响药物的疗效。
2. DNA修复机制DNA修复机制是维持细胞基因组稳定性的重要机制。
肿瘤细胞中DNA修复机制异常活跃，导致化疗药物对DNA的损害被高效修复，从而减少了药物的疗效。
3. 肿瘤干细胞肿瘤干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞群，它们对化疗药物具有较高的耐药性。
肿瘤干细胞具有较高的自我更新能力，能够快速恢复并再次形成肿瘤，是肿瘤多药耐药的重要机制之一。
4. 其他机制除了以上几种机制外，肿瘤多药耐药还涉及细胞凋亡逃逸、代谢异常、微环境因素等多种细胞和分子水平的因素。
三、肿瘤多药耐药的逆转策略1. 靶向ABC转运蛋白针对ABC转运蛋白过度表达的现象，可以通过设计靶向这些蛋白的药物来抑制其功能，从而增加化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积。
目前，已有多种靶向ABC转运蛋白的药物被应用于临床，取得了一定的疗效。
2. 抑制DNA修复机制通过干扰DNA修复机制的正常功能，可以增加化疗药物对DNA的作用，提高药物对肿瘤细胞的杀伤力。
一些靶向DNA修复机制的药物已经在临床中得到应用，展现出一定的逆转多药耐药效果。
3. 消灭肿瘤干细胞针对肿瘤干细胞的耐药性，可以设计特定的药物或治疗方案来快速清除肿瘤干细胞，遏制肿瘤的再生。
目前，针对肿瘤干细胞的研究正在逐步深入，相关药物也在不断涌现。
P-gp多药耐药性蛋白转运体
P-gp多药耐药性蛋白转运体摘要：P-糖蛋白（P-gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。
P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。
P糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果。
调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用，逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。
关键字：P-gp；多药耐药；肿瘤；药物；转运体正文P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能，是能量依赖性转运蛋白，能将许多不同的化合物转出细胞外。
P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。
P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。
P-gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P-gp的分布。
P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。
此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度。
有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生，如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平，可以逆转P-gp介导的结肠癌多药耐药。
也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance gene MDR)是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。
肿瘤的多药耐药及耐药逆转剂研究_李秀荣
综述与讲座肿瘤的多药耐药及耐药逆转剂研究李秀荣1 吕翠霞2 宋茂美1综述 焦中华1审校【关键词】 恶性肿瘤;化学药物治疗;多药耐药;机制;耐药逆转剂中图分类号:R73-36;R730.53 文献标识码:A 文章编号:1009-4571(2000)01-0073-04 目前,尽管不断有新的化疗药物和化疗方案推出,但肿瘤细胞对多种化疗药物产生的多药耐药性(multidrug resistance,MDR)仍是化疗失败的主要原因。
所谓MDR系指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。
MDR现象可以原发性和继发性两种形式出现。
原发性(primary resis-tance)是肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感,故首次使用化疗药物就产生耐药;继发性(secondary re-sistance)则是初始对化疗药物敏感,但经过几个疗程化疗后,对化疗药物产生耐药。
肿瘤细胞的MDR 现象是肿瘤治疗中最常见和最棘手的问题,要提高恶性肿瘤化疗的有效性,就必须深入研究MDR的机制及寻求有效的逆转MDR的对策。
1 MDR的机理研究肿瘤的MDR现象产生的途径较多,有其复杂的分子学基础,目前,MDR的机理研究主要包括以下几个方面。
1.1 多药耐药基因及其编码的P-糖蛋白过度表达化疗药物问世不久,临床上就发现了多药耐药现象,如对阿霉素耐药的肿瘤细胞能对多种从未使用过的化疗药物如长春碱类和表鬼臼毒素类产生耐药。
1976年Juliano等[1]在耐药的中国仓鼠卵巢细胞中发现了一种分子量为170kD的糖蛋白,被命名为P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)。
P-gp在敏感细胞中通常检测不出,而在MDR细胞株中却有高水平表达。
P-gp是一种分子量为170kD的跨膜糖蛋作者单位:1济南市(250011) 山东中医药大学附属医院内科肿瘤血液病组2济南市(250014) 山东中医药大学基础学院白,由人类MDR基因家族中与耐药有关的MDR1基因编码[2]。
肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展
Ｆｏｊｏ Ａ Ｔ，Ｕｅｄｅ Ｋ，Ｓｌａｍｏｎ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ－－ｒｅｓｉｓ—－ｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ
ａ
检测ＭＤＲ基因的方法有两种：ｍＲＮＡ的检测 和蛋白的表达情况的检测。ｍＲＮＡ包括原位杂交、 Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析、ＲＴ—ＰＣＲ、ＲＮＡ保护测定法等， 蛋白的测定包括Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析和免疫组织化 学检测。所有这些方法其特异性、敏感性、实验重复 性各不相同。现在常用检测ｍＲＮＡ的方法是ＲＴ— ＰＣＲ，蛋白检测的方法是免疫组织化学。免疫组织化 学的检测是蛋白水平的检测，即检测ＭＤＲ的蛋白 产物（Ｐ—ｇＰ）。平时运用的是免疫组织化学技术，因 此着重从免疫组织化学的角度阐述Ｐ—ｇＰ在正常组 织和肿瘤组织中表达的意义。 ２．１正常组织中Ｐ—ｇｐ的表达 通过免疫组织化学染色对人体的各种组织的 Ｐ—ｇＰ检测后发现，Ｐ—ｇＰ阳性表达于胰导管上皮，肝 细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面、肾脏的近曲小 管、汗腺、肾上腺细胞等。研究后发现，这些正常组织 阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产 物的排泄以及增强细胞吞噬有关。因此ＭＤＲ基因 及其产物是人体的一种天然的防御系统，同时研究 后还发现，正常组织发生肿瘤后其Ｐ—ｇＰ的表达也很 强烈，阳性率较高，这就是天然耐药，给肿瘤的化疗 造成很大的难题，不敏感，甚至无效，导致治疗失败。 ２．２在肿瘤组织中Ｐ—ｇＰ的表达 基于研究Ｐ—ｇＰ在正常组织中的表达后，人们发 现在恶性肿瘤的表达可以分为化疗前高表达、化疗 前低表达、化疗后高表达三种类型。 化疗前高表达的恶性肿瘤有：肝癌、肾癌、胰腺 癌、神经内分泌癌、结肠癌、嗜铬细胞瘤、骨髓瘤等， 研究发现，这些高表达的肿瘤所起源的正常组织Ｐ— ｇｐ也高表达，如肾细胞癌。肾细胞癌的源组织就是 肾近曲小管，而近曲小管本身正常时就是Ｐ—ｇＰ高表 达，形成的肿瘤一肾细胞癌通常Ｐ—ｇＰ高表达。因此， 这些肿瘤对化疗不敏感。 化疗前低表达的肿瘤有：胃癌、头颈部癌、非小 细胞肺癌、乳腺癌、恶黑，卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、 膀胱癌等，这些肿瘤化疗敏感，效果显著。 ３针对多药耐药的研究方向 以Ｐ—ｇＰ及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛 选、合成耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞
ABC膜转运蛋白及其介导的肿瘤多药耐药研究进展
２Ａ Ｃ Ｂ 转运蛋 白与肿瘤
不断 的 发现 有更 多 的Ａ Ｃ 运蛋 白参 与 了肿 瘤 多药 耐 药机 制 的 Ｂ转 ＡＣ Ｂ 转运蛋 白的过表达往往 出现在肿瘤多药 耐药 中。其 中Ｐ 形 成 。 因此 ，还 需更 多 的 临床研 究 ，无 论 是 回顾性 的还 是 前 瞻 一 性 的来 分 析Ａ Ｃ 运蛋 白的表 达 与患 者 生存 率 、化疗 疗 效 、转 Ｂ转 印蛋 白、Ｍ Ｐ 白以及 Ｂ Ｒ 是 目前研究最多 的多药耐药蛋 白。 Ｒ蛋 ｃＰ 移 复发 率 等 多方 面 的关 系 ，从而 更好 的为 临床用 药 的个 体化 方 ２１ —ｐ 蛋 白 ．Ｐ ｇ糖 案 提供思 路 。 Ｐ ｇ 糖 蛋 白（ Ｒ１ 最 早 发现 的 介 导药 物 转 运 的蛋 白 ， —Ｐ ＭＤ ） 是
介导 的肿瘤 多药 耐药研 究进 展作 一综 述 。
要 使 用 大 剂 量 ，容 易 产 生毒 性 效 应 ， 因而 限 制 了其 在 临 床 中
的ｊ ＝ 蓝甩
１ Ｂ 转运蛋 白的结构及功 能 Ｃ Ａ
第 二 代 抑 制 剂 比第 一 代 逆 转 剂 的 逆 转 活 性 强 （ 倍 一 １０ ３ ０ ＡＣ Ｂ 转运 蛋 白是 膜转 运 蛋 家 族 中的 一类 特 殊蛋 白 ，这 些 跨 膜转 运 蛋 白能 够利 用Ａ Ｐ 解 释放 能 量而 实 现底 物 分子 在 胞 倍 ），有 效 剂量 低 ，不容 易 产生 毒性 反 应 。但 是该 类逆 转剂 会 Ｔ水 膜 内外 的逆 浓度 梯 度转 运（】 Ａ Ｃ １ Ｂ 转运 蛋 白广 泛存 在 于人 体 各 抑 制抗 癌 药物 的 肝肠 代谢 ，提 高抗癌 药 物血 药 浓度 ，降低 了组 。 组织 中 ，由于 Ａ Ｃ 运蛋 白强大 的水 解 转运 功 能 、转 运底 物 分 织 药物 动力学 改变 ，从 而导 致抗 癌药物 的毒 性增 大 。 Ｂ转 第 三代 逆转 剂 为非 竞 争性 抑 制剂 ，能 够 直接 与转 运蛋 白结 子 的多 样性 ，它 们在 正 常机 体 中起 着非 常 重要 的作 用 ：在 中枢 神经 系统 阻 止毒 素穿 透 血脑 屏 障 ；在 胎 盘使 胎 儿免 受母 体 内毒 合 ，使 其 丧失外 排 药物 功 能 ，从 而抑 制抗 癌 药物 自胞 内泵 出细 素 的损 害 ；在肝 脏 ，与 体 内多种 代谢 产 物如 核 苷酸 、甾酮 、类 胞外 ，增 加细胞 内抗 癌药 物 的积 聚 ，逆转 了肿 瘤多 药耐药 。 固醇 及 血红 素等 的代 谢 密切 相关 。因此 ，Ａ Ｃ 运蛋 白功能 结 ４小 结 Ｂ转 构 的异 常往往 会导 致多种 疾病 的产 生 。 肿 瘤 的 多药 耐药 机 制是 十分 复 杂 的 ，随着 研究 的深 入 ，将
肿瘤多药耐药的研究进展
化 疗 是 目前 治 疗 肿 瘤 最 有 力 、 常 用 的 手 段 ， 在 治 疗 最 而
丧失 ， 生耐药 。 产
过程 中产生 的多药耐药 （ ｌｄｕ ｓ ｔ ｃ ， Ｄ 现象却是 ｍｕ ｉｒｇｒ ｉ ａ ｅ Ｍ Ｒ） ｔ ｅ ｓｎ 造成失败 的主要 因素 。多药耐 药是指 当一 种药 物作用 于肿
浓度 ， 终产生耐药 。 最 １６ ｐ３基 因 的表 达 ． ５ Ｐｇ －Ｐ糖 蛋 白是 肿 瘤 多 药 耐 药 机 制 中
发现最早的 。随着 研究 的不 断深 入 ，人 们发 现它 的转 录和 表达与抑癌 基 因有 一 定 的联 系。一 些研 究 表 明野 生型 ｐ３ ５ 可 以下 调或者 抑制启 动子 ， 减少 Ｐｇ ・ Ｐ的表 达 ， 而突变 型 ｐ ３ ５ 可 以激活或者上调启 动子 ， 增加 Ｐｇ －Ｐ的表达 。
一
可 能与胞核与胞浆 的转运 有关 。阻止 以细胞 核为靶 点 的药 物进 入细胞核 ， 到中 间关 卡 的作用 ， 织药 物进 入细胞 核 起 组 内或者将 已进 入核 内的药物 通过转 运 载体重 新运 出细 胞核 或将 细胞浆中的药物转运至运输囊泡 ， 而使药物呈 房室性 从 分布 ， 并通过胞吐 机制将 药物 排 出细胞 ， 降低 细胞 内的药物
转运蛋 白超 家族 ， 其编 码 的 氨基 酸 序 列 与 “ 穹隆 主 体 蛋 白 （ ｊｒ ａｌｐｏｅ ， Ｐ ” ｍａ ｕ ｒ ｉ ＭＶ ） 基本相 同， 为 Ｌ Ｐ可 能就是 人 ｏ ｖ ｔ ｔｎ 认 Ｒ
的 ＭＶ 。ＭＶ Ｐ Ｐ是 重 要 细 胞 器 的 主 要 组 成 部 分 ， 隆 的 功 能 穹
ｔ ｃｒｌ ｅ ｒ ｅ ，Ｒ ） 达增 加 。（ ） 亡基 因的缺 失或 ａ ｅ ａｄ ｐｏ ｉ Ｌ Ｐ 表 ｎ ｅｔ ｔｎ ５凋 抗凋亡基 因的过 表 达 ， 都可 导致 肿 瘤 细胞 对化 疗 药物 产 生
跨膜运输蛋白在药物研发中的作用与应用
跨膜运输蛋白在药物研发中的作用与应用随着科技进步和医学发展，药物研发越来越受到重视。
对于很多疾病的治疗和控制，药物是必不可少的工具。
在药物研发的过程中，跨膜运输蛋白在发挥着不可替代的作用。
一、什么是跨膜运输蛋白跨膜运输蛋白是一类生物大分子，存在于人体细胞膜上，主要作用是将大分子物质或离子从细胞外传输到细胞内，或者将细胞内产生的物质传输到细胞外。
跨膜运输蛋白是有选择性的，只有符合规定的物质才能通过。
在这个过程中，跨膜运输蛋白会发生构象的变化。
二、跨膜运输蛋白在药物研发中的应用1. 通过跨膜运输蛋白途径治疗疾病某些药物需要通过跨膜运输蛋白才能被细胞吸收和利用。
如果跨膜运输蛋白发生功能变化，就会影响药物的吸收和利用，从而影响其疗效。
例如，对于癫痫患者而言，药物治疗常常是必须的。
一些抗癫痫药物，如苯妥英酸、卡马西平，需要通过P-糖蛋白（P-gp）这个跨膜运输蛋白来实现药物的清除，如果P-gp表达量或活性发生改变，则会影响药物效果，这就需要应用跨膜运输蛋白相关的技术。
2. 利用跨膜运输蛋白进行药物输运某些药物需要通过跨膜运输蛋白才能被纳入细胞内。
正是由于这一点，对一些病因分子难以穿过细胞膜的药物研究提供了切入点，使研究者能够利用跨膜运输蛋白的通道把药物输送到细胞内。
例如，随着基因工程技术的进步，已经可以制造出大量的重组蛋白和抗体，这些具有良好的可靠性和选择性，但是它们都是大分子，难以通过细胞膜进入细胞内，而通过细胞膜内靶向跨膜运输蛋白将药物纳入细胞内，可以进一步提高这些药物的作用效果。
3. 逆转跨膜运输蛋白引起的多药耐药跨膜运输蛋白是细胞逆转多药耐药的关键因素。
由于跨膜运输蛋白的活性把来自体外和体内的药物清除，所以当一个细胞内部表达越多的跨膜运输蛋白时，它就越能逆转细胞膜内药物的累积，从而导致多药耐药。
针对这种情况，科学家们已经研发出一些逆转跨膜运输蛋白的抗癌药物，这些药物可以清除逆转多药耐药的细胞，并对生长转化的细胞具有杀伤力。
乳腺癌耐药相关蛋白与多药耐药关系的研究进展
２ Ａ Ｃ ２的 结构 Ｂ Ｇ
２１ ． Ｇ ２的基 因定位及 其 结构
Ａ Ｃ ２基 因定 位于 ４ ２ ， ＢＧ ｑ ２ 全长 ６ ｂ ６ｋ ，由 １ ６ 个外显子 和 １ 内含子 组成 ， 显 子 为 ６ ～３ ２ ５个 外 Ｏ ３ ｂ ｐ不 等。１号外 显 子含 有 大部 分 非 翻译 区 ， 翻译
肿瘤细胞对 各种药 物 的耐药性 是导致 乳腺癌 患者 化疗失败 的主要原 因之一 。肿 瘤细胞 在药物
诱导下 对结构 和功 能 不相 关 的药物 产 生 耐药 ， 是 多药 耐药 （ Ｒ） 象 。ＭＤＲ与几 种 转运 蛋 白相 ＭＤ 现 关： － Ｐ糖蛋 白（ —Ｐ 、 药耐 药 相 关 蛋 白（ Ｐ Ｐｇ ） 多 ＭＲ １ ７ 和乳腺癌 耐 药相 关 蛋 白 （ Ｃ Ｐ Ａ Ｃ ２ ， ） Ｂ Ｒ ／ Ｂ Ｇ ） 这 些 蛋 白都属于 Ａ ＴＰ结合 盒 （ Ｂ 膜 转 运 蛋 白超 Ａ ｅ１ ｃｃｅ ｕ ＂ Ｊ ａｏ Ｃｎ ａＭｅｉｎ １ ｒ ｔ ｒ ｌｆ ｌｉ Ｉ ｄ ｉ ｉＰａ ｉ
～
临
医 药
２ ０ 年第 ｌ 卷第 １ ｏ９ ３ 期
… 。 川 Ｅ 刁 艿
乳 腺癌 耐药 相 关 蛋 白与 多药 耐药 关 系 的研 究 进展
看 ， Ｃ （ Ｃ Ｐ） Ｐ ｇ 或 ＭＲ １相对 较远 ， ＡＢ Ｇ２ Ｂ Ｒ 与 — ｐ Ｐ
而与 Ａ Ｃ Ｂ Ｇ１则 较 近 。Ａ Ｃ ２定 位 于 细胞 膜 上 ， ＢＧ
家族 。它们作 为药 物 排 出泵 ， 以导致 胞 内的细 可 胞毒药 物浓度 降低 ， 肿 瘤 细胞 对 多种 抗 肿瘤 药 使 物产生耐药 。Ｂ Ｒ （ Ｃ Ｐ ２ 作 为 其 中发 现 最 晚 ） 的 １ 家族成 员 ， 个 近年 来关 于 ＡＢ Ｇ Ｃ ２的结构 、 分 布、 功能 、 作用 底物 、 因表达 及 调节 等 相关 方 面 基 的研 究逐渐开展 起来 。
肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状.
肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状【关键词】肿瘤肿瘤细胞表现多药耐药性往往是导致临床化疗失败及生存预后差的主要原因之一。
多药耐药是肿瘤细胞耐药的主要形式，肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指一种药物作用于肿瘤细胞使之产生耐药性后，该肿瘤细胞逐渐对未接触过的、结构无关、作用靶点和机制不同的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。
目前研究认为，肿瘤产生MDR的分子机制主要有以下几方面:（1）跨膜药泵基因的扩增或过度表达，跨膜转运蛋白的高表达，从而促进药物外排及药物的亚细胞分布改变以降低药物浓度。
（2）代谢转化改变，如细胞内一些蛋白酶的改变引起细胞解毒功能增强。
（3）药物作用靶点改变，如核酶DNA拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TOPOⅡ）含量减少或性质改变，导致对TOPOⅡ为靶点的抗肿瘤药物耐药。
（4）其他机制还包括凋亡相关通路改变、细胞增殖速率改变、损伤修复增强及体内药代动力学因素改变等。
这些机制常多种同时存在，但多以一种为主，同时不同机制常相互影响。
近年来对MDR产生机制中跨膜转运蛋白的研究不断深入，先后发现了P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白（multidrug resistance pro-tein，MRP）、肺耐药相关蛋白（the lung resistance-related protein，LRP）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）它们均具有药物排出泵功能。
下面就对与MDR相关的这四种跨膜转运蛋白的生物学特性、结构特性、生理功能、耐药性质及耐药机制目前的研究现状作一综述。
1 P-糖蛋白（P-gp）1.1 P-gp的生物学特性1976年Juliano等［1］首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中有一种与耐药程度呈正相关的高分子糖蛋白，命名为P-糖蛋白。
肿瘤细胞耐药机制研究的进展与展望
肿瘤细胞耐药机制研究的进展与展望肿瘤细胞耐药一直是肿瘤治疗难题之一，很多治疗方案在初期效果较好，但长期治疗存在耐药现象，导致治疗效果下降或无效。
因此，深入研究肿瘤细胞耐药机制对于开发新的治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤细胞耐药机制（一）ABC转运体ABC转运体是一种穿越细胞膜的转运蛋白，能够将多种化学物质从细胞内转运到细胞外，使肿瘤细胞能够有效地将抗癌药物排出细胞外，从而达到耐药的目的。
（二）ATP合成酶ATP合成酶是肿瘤细胞生存所必需的酶，它能够利用细胞内的能量为肿瘤细胞提供足够的ATP供能，从而使细胞可以快速复制、增殖和扩散。
而多种化疗药物就是通过破坏细胞内的ATP合成酶来杀死肿瘤细胞的，因此，如果肿瘤细胞能够增加ATP合成酶的表达量，就能够有效地避免被化疗药物杀死。
（三）DNA修复酶DNA修复酶也是导致肿瘤细胞耐药的一个重要因素。
化疗药物的作用机理往往是直接或间接地破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而使细胞无法正常复制和进行有序增殖。
但如果肿瘤细胞能够增加DNA修复酶的表达量或者拥有更强的DNA修复能力，就能够有效修复被化疗药物破坏的DNA，从而避免被药物杀死。
二、研究方法目前，研究肿瘤细胞耐药机制采用的方法主要有以下几种：实验室细胞培养、小鼠移植性肿瘤模型、临床肿瘤组织分析和肿瘤细胞基因组学研究。
实验室细胞培养主要是通过培养肿瘤细胞并观察抗癌药物对细胞生长、凋亡和增殖的影响来研究肿瘤细胞耐药机制，这种方法能够较为直接地观察到药物在体内的作用，但存在着限制因素，如细胞的来源、培养的环境等。
小鼠移植性肿瘤模型则是将肿瘤细胞移植到小鼠身上，通过给小鼠注射抗癌药物来观察肿瘤对药物的反应，这种方法能够模拟人体内的肿瘤生长情况，但也存在着模型本身的局限性。
临床肿瘤组织分析主要是通过收集患者的肿瘤组织样本并进行分析，来研究肿瘤细胞的特性和耐药机制，这种方法能够更好地反映肿瘤的实际情况，但也需要收集大量的样本并付出较高的成本。
卵巢癌多药耐药99mTc-MIBI显像的研究现状及临床应用进展
等多种恶性肿瘤的诊断，现将“Ｔｃ—ＭＩＢＩ显像在卵巢癌
ＭＤＲ诊断中的应用现状及研究进展综述如下。
因位于７ｑ２１．１，ｍｄｒｌ基因扩增及其蛋白产物Ｐ—ｇＰ过度表 达与卵巢癌ＭＤＲ表型有关，而ｍｄｒ３基因表达与卵巢癌耐药 无关。人ｍｄｒｌ基因是由２８个外显子组成。ｍｄｒｌ ｃＤＮＡ含 ４６６９ｂ—Ｐ，转录产物为４．５Ｋｂ，编码１２８０个氨基酸残基。其表 达产物Ｐ—ｇＰ分子量为１７０Ｋｄａ，是一个跨膜大分子，具有 ＡＴＰ依赖性跨膜转运泵的功能。当大分子脂溶药物进入细 胞后，Ｐ—ｇＰ町与药物分子结合，同时其核苷酸结合位点与 ＡＴＰ相结合，ＡＴＰ水解后释放能量，使药物逆浓度梯度转出 细胞外，细胞内药物水平降低，药物细胞毒性降低，甚至丧
２”Ｔｃ—ＭＩＢＩ特性及功能显像临床研究 蜘Ｔｅ—ＭＩＢＩ是一种正一价亲脂性阳离子化合物，已作
为心肌灌注显像剂广泛应用于临床。其摄取依赖于线粒体 和跨膜电位，这也可能是“Ｔｅ—ＭＩＢＩ早期分布于富含线粒 体的组织如心、肾、肝、骨骼肌和肿瘤细胞的原因。“Ｔｃ—ＭＩ． ＢＩ由被动扩散进入细胞，细胞膜间和线粒体膜间的负电势差 与亲脂件阳离子之间产生的静电吸引提供动力，在正常细胞 和恶性肿瘤细胞中的线粒体内聚集是可逆的。肿瘤细胞代 谢活跃，线粒体丰富；故可大量摄取９９ｍＴｅ—ＭＩＢＩ。进一步的 研究发现肿瘤细胞能逆电位梯度以主动转运的方式将９９ｍＴｃ —ＭＩＢＩ泵出细胞外，这与表达ＭＤＲｌ基凶的肿瘤细胞对长 春碱类、阿霉素、表鬼臼毒素类等耐药的机制相同，从而证 实“Ｔｃ—ＭＩＢＩ是Ｐ—ｇＰ的转运底物。给予Ｐ—ｇＰ调节剂如 环孢素Ａ、奎尼丁、哌唑嗪和ＳＤＺ ＰＳＣ８３３等，能增加”Ｔｃ— ＭＩＢＩ在肿瘤细胞内的浓聚并延长其滞留时间。体外实验研 究表明，“Ｔｃ—ＭＩＢＩ不仅是Ｐ—ｇＰ的转运底物，同时也是 ＭＲＰ的转运底物，调节ＭＲＰ的活性能改变肿瘤细胞对“Ｔｃ —ＭＩＢＩ的摄取浓度。Ｖｅｒｇｏｔｅ等¨叫对表达ＭＲＰｌ的小细胞
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展
综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。
根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。
PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。
MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。
由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。
本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。
[1]。
P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。
P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。
P-gp由mdr1基因编码产生。
人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。
1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。
P-gp随mdr1基因扩增而增加。
P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。
ABC跨膜转运蛋白介导的癌细胞多药耐药的研究
ABC跨膜转运蛋白介导的癌细胞多药耐药的研究陈刚;王旭;陈万涛【期刊名称】《口腔生物医学》【年(卷),期】2016(007)003【摘要】多药耐药形成原因复杂，其中三磷酸腺苷结合盒（ ABC）跨膜转运蛋白超家族是介导肿瘤耐药的主要原因。
ABC转运体家族在癌中分布广泛，作用机制相对简单，目前针对该转运体的药物研发是热点。
本文就ABC转运体逆转耐药的特点及药物研发的现状进行述评。
【总页数】4页(P113-116)【作者】陈刚;王旭;陈万涛【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室·上海市口腔医学研究所，上海200011; 上海交通大学医学院附属第九人民医院儿童口腔科，上海200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室·上海市口腔医学研究所，上海200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室·上海市口腔医学研究所，上海200011【正文语种】中文【中图分类】R780.2【相关文献】1.以ABC膜转运蛋白为靶点的中药逆转肿瘤多药耐药的研究现状 [J], 张勇;许建华2.ABC膜转运蛋白ABC A3在白血病多药耐药中的意义 [J], 苏娜;聂李平;卓家才;柳金;陆红;刘焕勋;杜新;庞丽萍;姚志娟;张红宇;孟庆祥3.ABC转运蛋白及其介导的白血病多药耐药研究进展 [J], 陈艳;张荣艳4.ABC细胞膜转运蛋白及其介导的细胞多药耐药研究进展 [J], 张久聪;王彪猛;常宗宏;张方信5.介导多药耐药的ABC转运蛋白超家族与MTX耐药性的关系研究 [J], 张春玉;冯源熙;李璞;傅松滨因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
骨肉瘤细胞的多药耐药性通路综述
Science and Technology &Innovation ┃科技与创新2018年第10期·1·文章编号：2095－6835（2018）10－0001－03骨肉瘤细胞的多药耐药性通路综述谢诗哲（东北农业大学，黑龙江哈尔滨150030）摘要：骨肉瘤是一种恶性程度较高的骨的原发性肿瘤，预后极差，在几个月内就可能发生肺部转移的情况，截肢后3～5年的存活率仅为5%～20%.在肿瘤化疗中，对细胞毒素药物的抗性是导致化疗失败的重要原因，是限制化疗的主要因素，其中，多药耐药是临床恶性肿瘤化疗的障碍之一。
骨肉瘤经化疗后会产生多药、耐药现象，对于治疗效果有极大的影响。
因此，骨肉瘤的多药耐药机制一直都是科学家们的研究热点。
随着研究的深入，人类对于其各类机制的了解也有了根本性的变化。
关键词：骨肉瘤；多药耐药；交叉耐药；细胞通路中图分类号：R738.1文献标识码：ADOI ：10.15913/ki.kjycx.2018.10.001骨肉瘤化疗后产生的多药耐药是指骨肉瘤细胞对于化疗药物产生相应耐药性的同时，对于其他从未接触过的、结构和作用机制都不同的药物，也会产生耐药性。
由于各种原因，近些年骨肉瘤的生存率都没有出现明显的上升，其主要原因就是骨肉瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性[1]。
40多年前，外国科学家Biedler 和Riehm 发现，小鼠白血病细胞p388和我国仓鼠肺癌细胞p383对放线菌素类药物产生耐药性的同时，对作用机制不同的抗肿瘤药物（长春新碱、丝裂霉素等）也产生了交叉耐药性[2]。
1974年，Ling 等详细地描述了多药耐药现象与一种存在于细胞膜上的跨膜糖蛋白[3]的关系。
近年来，许多研究结果都有证据表明肿瘤细胞多药耐药性的复杂性。
其中，与多药耐药相关的药物多用于临床化疗，例如长春新碱、阿霉素等。
多药耐药性的形成一般包括以下几个机制：①相关蛋白介导的耐药性通路；②相关酶系统介导的耐药通路；③抑制细胞凋亡系统的耐药通路等。
肝癌多药耐药机制的研究进展
西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，治疗手段是以手术为主的综合性治疗，化疗是重要治疗方法之一。
但多药耐药（multiple drug resistance,MDR ）的存在使肝癌的化疗效果受到严重影响。
因此，肝癌多药耐药的机制一直是国内外学者研究的重点，本文就新近肝癌MDR 相关机制的研究进展做如下综述。
1介导药物外排机制1.1P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp ）P-gp 是位于细胞膜的转运蛋白，人MDR 的P-gp 相对分子量为170kd,故名P-170。
研究证明，P-gp 的表达增强与MDR 的形成有关。
一般认为，P-gp 具有“药泵功能”，它能够与药物结合使药物转移到细胞外，导致细胞内的药物浓度降低，达不到有效治疗浓度，由此而获得耐药性［1-3］。
Huesker 等［4］通过研究证明肝癌化疗耐药与P-gp 的过量表达有重要的关系。
1.2多药耐药相关蛋白（MRP ）MRP 属于跨膜转运蛋白之一。
MRP 介导的MDR 机制主要通过外排方式降低胞内抗肿瘤药物的浓度及使药物远离作用靶点而导致药物在细胞内的重新分布。
目前研究认为药物首先与谷胱甘肽（GSH ）结合，然后由依赖ATP 能量的MRP 将其转运出细胞，由此可见MRP 是在GSH 共同参与下起外泵作用导致耐药性的产生。
王百林等［5］研究发现在术前未化疗的原发性肝癌组织、肝癌癌旁组织及肝硬化中均有不同程度的MRP 基因表达，而原发性肝癌组织MRP 基因表达较其他两种组织明显增高，表明肝癌的MDR 与MRP 有关。
1.3乳腺癌耐药蛋白（BCRP ）乳腺癌耐药蛋白是在乳腺癌耐药细胞株中发现的一种新的MDR 相关蛋白。
Allikmets 等［6］和Miyake 等分别从人胎盘组织和耐米托蒽醌的人结肠癌细胞S1-M1-80中克隆得到BCRP 基因，因而BCRP 又称为胎盘特异性ATP 结合盒转运分子（placenta-specific ATP-binding cassette transporter ，ABCP ）和耐米托蒽醌转运分子（mitoxan-trone resis-tance transporter ，MXR ）。
肿瘤多药耐药机制的研究进展
肿瘤多药耐药机制的研究进展肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞同时对多种化疗药物产生耐药性的现象。
这种现象使得肿瘤疾病难以根治，严重影响了治疗效果和患者的生存率。
因此，研究肿瘤多药耐药的机制对于开发新的治疗策略和提高疗效具有重要意义。
本文将介绍肿瘤多药耐药的研究进展。
一、肿瘤多药耐药机制的分类1. 药物外排泵：细胞膜上的多种蛋白质泵，如肿瘤相关蛋白（P-gp）、多药抗性相关蛋白（MRP）、肿瘤抑制基因相关蛋白（BCRP）等，通过主动转运药物分子，将其从细胞内排出。
这些泵的过度表达导致药物浓度降低，从而减少了药物的疗效。
2.路径逃逸：肿瘤细胞通过启动细胞生存途径，如PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等信号通路，以逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。
在这些逃逸通路中，关键信号分子的过度表达或异常激活可以降低化疗药物对细胞的杀伤作用。
3.DNA损伤修复：肿瘤细胞通过激活DNA损伤修复系统，修复化疗药物引起的DNA损伤，从而减少细胞对药物的敏感性。
这种机制包括核苷酸顺式修复（NER）和核苷酸不匹配修复（MMR）等。
4. 细胞凋亡抑制：肿瘤细胞通过下调或缺失凋亡相关基因（如P53）来抑制化疗药物引起的细胞凋亡。
此外，一些细胞凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族蛋白）的过度表达也可以阻碍细胞凋亡的发生。
1.肿瘤多药耐药基因组学：利用高通量技术如基因芯片、全基因组测序和单细胞组学等，揭示了肿瘤多药耐药相关基因的变异和表达模式。
这些研究为深入理解肿瘤多药耐药的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的依据。
2. 靶向肿瘤多药耐药的新型药物：目前，研究人员正在开发一系列靶向肿瘤多药耐药机制的新型药物。
例如，研究人员发现通过抑制P-gp和MRP泵的表达或活性，可以增强化疗药物的疗效。
此外，靶向途径逃逸、DNA损伤修复和细胞凋亡抑制等机制的药物也在不断研究中。
3.免疫治疗：免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已经显示出在肿瘤多药耐药中具有潜在的应用前景。
肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展
２ １ 年 ４月 第 １ ００ ９卷 第 ４ 期 Ａ
・２ ５ ・ ４
肿 瘤 多药 耐药 基 因 ｐ 糖 蛋 白及 其耐 药逆 转 的研 究 进展 一
穆 宝 忠 ， 秀 芳 隋
（ 度县人 民医院， 东 平度 平 山 ２６０） ６７ ０
恶 性肿 瘤 是危 害人 类 的 主要 致 死 疾 病之 一 ， 随 着 现 代 生活 方 式 的改 变 和 生 活环 境 的 污染 ， 发 病 其 率 有增 无减 。由于多 数患 者初 诊 时 已经 是 中 、 晚期 ， 失 去 了手 术 的绝 佳 治 疗 机会 ， 因此 以化 疗 为 主 的综 合 治疗 又成 了 主要治 疗手 段 。不过 人们 在运 用化 疗 治 疗肿 瘤一 段时 间后 ， 现有 的患 者效果 较好 ， 长 发 延 了生存 周 期 ， 高 了生 存 质 量 ， 有 的效 果 则 不佳 ， 提 而
排及 药 物 的亚 细 胞分 布 改 变 以降低 药 物 浓度 ； 代谢
转 化 改 变 ， 细 胞 内 一 些 蛋 白 酶 的 改 变 引 起 细 胞 解 如
毒功 能增 强 ； 药物 作 用靶 点 改变 ， 如核 酶 Ｄ ＮＡ 拓扑
异 构 酶 Ⅱ（ Ｐ Ⅱ） 量 减 少 或 性 质 改 变 ， 致 对 Ｔｏ ｏ 含 导
的拦 路虎 ， 给肿 瘤患 者 的康 复制 造 了难 题 ， 是现 在 恶
性 肿 瘤治疗 中亟待解 决 的 问题 。 目前 研 究 表 明 ， 瘤 细 胞 产 生耐 药 性 是 多方 面 肿 的 ， 中以多药 耐药 性 （ Ｒ） 为 常见 。 Ｒ 是指 其 ＭＤ 最 ＭＤ 抗 某种 细胞 毒药 物 的耐药 细胞 系对 许 多结 构上无 关 的作 用机 制 不 同 的其 他 抗 癌药 物 产 生 交叉 耐 药 性 。 研 究 发现 ， Ｒ 基 因有 两 种不 同的 表 型 ， ＭＤ 一种 是 对 第 １次化 疗 就产 生 耐 药 ， 即在化 疗 前 就 已经存 在 的 耐 药 ， 天然 性耐 药 或称原 发性 耐 药 ， 一种 是在 化 称 另 疗 过程 中产 生耐 药 ， 指 化疗 药 物 诱 导所 产 生 的耐 是 药一 获得 性 耐药或 者 叫做继 发 性耐 药 。 同时 ， 肿瘤 的 多药 耐药 机制 十分 复 杂 ， 究 时 同时发现 ， 研 肿瘤 产 生 ＭＤＲ 的分 子 机 制 主要 有 ： 膜 药 泵 基 因 的扩 增 和 跨 过度 表达 ， 跨膜 转运 蛋 白的高表 达 ， 而促 进药 物 外 从
抗转移性肿瘤药物的研发现状与未来趋势分析
抗转移性肿瘤药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻之色变的词，一直是医学界努力攻克的难题。
特别是当癌症发展到转移阶段，治疗难度更是成倍增加。
近年来，随着科技的飞速发展，抗转移性肿瘤药物的研发取得了显著进展。
但这条路并非一帆风顺，前方还有诸多挑战和未知等待着我们去探索。
今天，咱们就一起聊聊这抗转移性肿瘤药物研发的现状，以及它未来可能的发展趋势。
一、抗转移性肿瘤药物的理论基础及重要性1. 肿瘤转移的机制肿瘤转移，简单来说，就是癌细胞从原发部位“跑”到身体其他部位继续生长的过程。
这个过程可复杂了，涉及到癌细胞的脱落、迁移、侵袭、血管生成以及在新环境中定居等一系列步骤。
就像一颗种子，得先从土壤里出来（脱落），然后随风飘到别的地方（迁移），再找个合适的地方扎下根来（侵袭和定居）。
而这个过程，对于患者来说，往往意味着病情的恶化和治疗难度的增加。
2. 抗转移性肿瘤药物的重要性既然肿瘤转移这么可怕，那自然需要有办法来对付它。
这时，抗转移性肿瘤药物就该大显身手了。
这类药物的主要作用就是抑制或阻断肿瘤转移的各个环节，比如阻止癌细胞脱落、抑制其迁移能力、破坏其在新环境中的定居条件等。
通过这些手段，可以有效减缓甚至阻止肿瘤的转移进程，为患者争取更多的治疗时间和机会。
二、抗转移性肿瘤药物的研发现状1. 现有药物类型及作用机制目前市面上已经有一些针对肿瘤转移的药物，它们的作用机制各不相同。
比如，有些药物可以通过抑制肿瘤血管生成来“饿死”癌细胞；有些则通过调节免疫系统来增强机体对肿瘤细胞的杀伤力；还有些药物则直接针对癌细胞的特定分子靶点进行攻击。
这些药物的出现，无疑为抗肿瘤转移治疗提供了新的武器。
2. 研发过程中的挑战抗转移性肿瘤药物的研发之路并非坦途。
肿瘤转移的机制非常复杂，涉及多个信号通路和分子网络，要找到确切的靶点并不容易。
即使找到了靶点，如何设计出高效低毒的药物也是一大难题。
肿瘤细胞具有高度异质性和适应性，很容易对药物产生耐药性。
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肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状
【关键词】肿瘤
肿瘤细胞表现多药耐药性往往是导致临床化疗失败及生存预后差的主要原因之一。
多药耐药是肿瘤细胞耐药的主要形式，肿瘤多药耐药
（multidrug resistance，MDR）是指一种药物作用于肿瘤细胞使之产生耐药性后，该肿瘤细胞逐渐对未接触过的、结构无关、作用靶点和机制不同的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。
目前研究认为，肿瘤产生MDR的分子机制主要有以下几方面:（1）跨膜药泵基因的扩增或过度表达，跨膜转运蛋白的高表达，从而促进药物外排及药物的亚细胞分布改变以降低药物浓度。
（2）代谢转化改变，如细胞内一些蛋白酶的改变引起细胞解毒功能增强。
（3）药物作用靶点改变，如核酶DNA拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TOPOⅡ）含量减少或性质改变，导致对TOPOⅡ为靶点的抗肿瘤药物耐药。
（4）其他机制还包括凋亡相关通路改变、细胞增殖速率改变、损伤修复增强及体内药代动力学因素改变等。
这些机制常多种同时存在，但多以一种为主，同时不同机制常相互影响。
近年来对MDR产生机制中跨膜转运蛋白的研究不断深入，先后发现了P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白（multidrug resistance pro-tein，MRP）、肺耐药相关蛋白（the lung resistance-related protein，LRP）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）它们均具有药物排出泵功能。
下面就对与MDR相关的这四种跨膜转运蛋白的生物学特性、结构特性、生理功能、耐药性质及耐药机制目前的研究现状作一综述。
1 P-糖蛋白（P-gp）
1.1 P-gp的生物学特性1976年Juliano等［1］首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中有一种与耐药程度呈正相关的高分子糖蛋白，命名为P-糖蛋白。
P-gp由mdr1基因编码，人类的mdr1基因位于7，
q21.1，P-gp的cDNA长度为4.3kb，编码的蛋白质由1280个氨基酸残基组成，分子量为170kD，故又名为P-gp170或P170。
1.2 P-gp的结构特点及生理功能P-gp是一种ATP依耐性跨膜转运蛋白，是ABC转运蛋白超家族成员之一，具有ABC全转运蛋白结构，即共含12个跨膜区，可分为左右几乎相等的两部分，其分子每部分都有1个疏水区及1个亲水区，疏水区由6个跨膜区（membrane spanning domains，MSDs）构成，它提供结合底物的特异性，而位于胞浆内的亲水区含1个亲水性核酸结合区（nucleotide-bind domain，NBD），该结构上有1个ATP结合位点。
NBDs含有特征性基团WalkerA和B，间隔90～120个氨基酸，存在于所有ATP结合蛋白中，起传递能量以转运底物穿出细胞膜的作用［2］。
P-gp定位于胞质膜，在人体正常组织中广泛表达，一些研究表明在成人，高水平的P-gp的mRNA表达于肾上腺皮质和髓质，也高表达于肾脏及胎盘，而在肺、肝脏、小肠和结肠中呈中等表达，在其它组织中它低水平表达［3，4］。
定位研究表明mdr1正常表达于肝脏、胆小管、胰腺小管、肾脏近端小管。
在生理状态下，
P-gp与防止毒素入侵及细胞分泌类固醇激素有关，其底物可能是有细胞毒性的代谢物和化合物。
位于血脑屏障毛细血管腔表面的P-gp可防止细胞毒素穿透内皮，在体外给药时，P-gp可减少脑中的药物浓度及药物的中枢神经系统效
应［5］。
有研究发现，P-gp的抑制剂如奎尼丁、环孢霉素等可增强P-gp 底物的中枢神经系统效应，在实验中奎尼丁显著降低了血清中的丁哌卡因的浓度，而未影响脑中的浓度，由此可表明P-gp可抑制丁哌卡因通过血脑屏障。
位于睾丸和胎盘部位的P-gp也起到抵抗细胞毒素侵害的功能。
有研究表明P-gp 能调节口服药物的生物利用度。
1.3 P-gp的耐药机制P-gp能够通过脂质双分子层有效的消除细胞毒性药物和许多常用药物，P-gp的跨膜区域结合带有中性正电荷的疏水性药物底物，可能直接从脂质双分子层递呈给转运蛋白。
P-gp的表达与蒽类化合物、长春碱类、紫杉醇类和鬼臼毒素类的耐药相关。
P-gp作为一种ATP依耐性跨膜蛋白，可能量依耐性地将药物泵出细胞外，并减少药物转运入细胞内，是细胞内地药物蓄积减少;还可使细胞内药物再分布，致药物集聚于药物作用无关的细胞器如溶酶体内，进一步减少作用靶点部位的药物浓度，从而导致耐药。
研究认为P-gp在转运一个药物分子时发生两次ATP水解事件，第一次是在跨膜区域结合底物后激活P-gp的ATP酶活性时发生，引起蛋白质构象变化，以释放底物到膜外侧部分或者是细胞外空间，ATP位点的第二次水解则是重置转运蛋白，以利于再次转运［6，7］。
另外P-gp还可延迟凋亡级联反应，提高肿瘤细胞存活率［8］，并能保护耐药细胞免于细胞毒性药物及Fas配体诱导的多种形式的caspase依赖性凋亡［9］。
2 多药耐药蛋白MRP
2.1 MRP的生物特性1992年Cole等［10］在耐阿霉素小细胞肺癌细胞系H69AR中发现了一种与多药耐药性表型获得与缺失相关的蛋白，后证明它也属于ABC超家族转运蛋白，命名为多药耐药蛋白MRP。
因它是人多药耐药蛋白家族MRPs成员之一，也就是该家族中的MRP1。
原位杂交显示人MRP的基因位于16P1
3.1，其mRNA为7.8～8.2kb，编码一个由1522个氨基酸残基组成的蛋白质，其分子量为190kDa。
2.2 MRP的结构特点及生理功能MRP与P-gp一样属于ABC转运蛋白，但它在结构上具有以下独特的特点［2］:1、MRP具有3个MSDs，其构像为MSD1-MSD2-NBD1-MSD3-NDS2。
2、在P-gp及其他一些真核生物ABC转运蛋白中位于NH2端NBD即NBD1的walkerA和walkerB之间的13个氨基酸，在MRP却位于COOH端的NBD（NBD2）中。
3、MRP其分子量较其他ABC转运蛋白大，在其NH2端较其他蛋白多了一约250个氨基酸残基组成的序列。
MRP在体内广泛分布于多种上皮细胞、肌细胞及肺泡巨噬细胞中，与此推测MRP具有保护机体抵御外来活性物质（异生质）的排出泵的作用［11］。
此外在许多具有内分泌功能的细胞如肾上腺皮质细胞、胰岛细胞、胎盘滋养层细胞、睾丸及卵巢中分泌睾丸素的细胞，都有MRP的高表达，提示MRP可能参与激素的转
运［11］。
还有研究［12］发现塞尔托利氏（sertoli）细胞基膜内高表达的MRP，可通过睾丸小管将有害物质排出从而保护生殖细胞。
还发
现［5］脉络丛上皮细胞中的MRP可起防止药物进入的作用。
2.3 MRP的耐药机制MRP在小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺肿瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、纤维肉瘤及各型白血病的肿瘤细胞中都有过度表达［2］。
MRP介导的MDR分子机制与P-gp基本一致，也是通过降低胞内化疗药物的浓度，且在一些特定细胞株中也发现MRP 可改变药物在细胞内的分布，使药物集中分布于胞质囊或核周高尔基样区域中，有效降低药物的核质分布比例。
但区别于P-gp，MRP并不能独立完成未经修饰地化疗药物的天然产物，但却能转运生物转化后与谷胱苷肽GSH结合的产物，随着GSH的耗尽，MRP介导的对长春碱类和蒽环类药物耐药将消失。
由此可肯定MRP与GSH共同介导耐药性的产生，目前认为药物首先通过谷胱苷肽S 转移酶和GSH结合，然后由MRP转运出细胞，故称MRP为一种药物排出泵不准确，确切讲MRP是一种GSH-X泵［14］。
3 乳腺癌耐药蛋白BCRP
3.1 BCRP的生物学特征1990年Chen等用阿霉素（adri-amycin，Adr）加维拉帕米（verapamil，Vp）从人乳腺癌细胞株MCF-7诱导得到一株MDR细胞MCF-7/AdrVp该细胞株对抗肿瘤药物均能产生交叉耐药，后证实MCF-7/AdrVp细胞株无P-gp、MRP、LRP的过度表达。
到1998年Dovle
等［14］用RNA指纹分布技术研究比较乳腺癌耐药细胞MCF-7/AdrVp和亲代细胞MCF-7的mRNA表达差异，结果在乳腺癌耐药细胞MCF-7/AdrVp中发现了一2.4kbmRNA的过度表达能翻译一由655个氨基酸残基组成的跨膜转运蛋白。
因该蛋白首先在乳腺癌细胞中发现，故命名为乳腺癌耐药蛋白。
后Allikmets 等［15］和Miyake等有分别从人胎盘组织和耐米托蒽醌的人结肠癌细胞
S1-M1-80中克隆得到BCRP基因，因而BCRP又称为胎盘特异性ATP结合盒转运分子（placenta-specific ATP-binding cassette transporter，ABCP）和耐米托蒽醌转运分子（mitoxantrone resis-tance transporter，MXR）。
人的BCRP基因位于4q22，BCRP的cDNA长度为2.4kb，其编码的蛋白质由655个氨基酸组成。
BCRP的分子量约为72.6kD。