多药耐药相关蛋白家族
多 药 耐 药(MDR)
多 药 耐 药（ＭＤＲ） 肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍，也是白血病化疗效果改善缓慢的主要原因。
尽管各种新的化疗药物和新的治疗方案连续不断地推出，但是收效却总是不太令人满意。
在临床上，许多肿瘤特别是白血病的初次化疗一般可取得较好的结果，然而最终仍难免要复发，且复发后的治疗效果往往较差，其主要原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。
据估计，癌症死亡中有90%以上存在着耐药这一现象。
因此对肿瘤耐药现象的研究与治疗方法的研究具有同样的重要性。
肿瘤细胞的耐药性可分为原发性耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。
前者在化疗前就存在于肿瘤细胞中，与药物的使用无关，后者是由化疗药物诱导产生的，即在药物使用前对药物敏感，而在药物应用后产生的耐药。
获得性耐药根据耐药谱不同可分为原药耐药（primary drug resistance, PDR）和多药耐药（multi resistance, MDR）。
原药耐药只对使用过的药物产生耐药，对其他药物不产生交叉耐药，而多药耐药则是由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药，导致一些联合化疗方案的失败。
一，肿瘤细胞耐药机制白血病治疗的失败在很大程度上是由于白血病细胞对化疗药物产生了耐药。
虽然人们作了很大的努力来证明肿瘤细胞产生耐药的机制，但总的来说耐药的形成过程的了解还很少，从实验观察到的结果，可以归纳为以下几方面。
（一）药物吸收减少药物对肿瘤细胞的杀伤作用，依赖于进入细胞内的药物浓度。
许多药物通过细胞膜进入细胞，这是个个主动的领带能量的过程，与药物浓度梯度有关。
参与此过程的载体蛋白结构的改变，可导致细胞对药物吸收的减少，细胞内有效药物浓度降低，其后果就细胞对药物产生耐药性。
对MTX转运的研究认为，耐药性的产生可由于药物与细胞膜结合载体蛋白的亲和力下降，或者细胞所表达的载体蛋白的数量下降。
河豚鱼多药耐药基因
讨论
1. 比较基因组重复序列(表格中的A)、编码区序列CDS1和CDS2（表格 中的B）以及蛋白序列PRO1和PRO2（表格中的C）的序列相似性
A
B
C
Indentity 44.8% Similarity 44.8%
• NCBI • GO
致谢
• 梁巍 参考了梁巍同学的答案中polydot部分
• 罗老师
Thank you !
方法和结果
2. 从找到的GeneBank序列中找出重复片段
1）提取FASTA格式的全序列：seqret 文件名
2）dottup将fasta格式的数据进行自我比对，参 数为wordsize=10
方法和结果
方法和结果
3）根据上图结果，用seqret命令将这两段序列分别取出来 （1-12000bp和12001-24000bp），dottup比对 seqret 序列名 –sbegin 1 –send 12000>新序列名
74.5% 74.5%
71.1% 78.5%
A、B、C的相似性逐渐增加，推测是因为在A中存在了大量内 含子，所以相似度最低，B中是编码区序列，C是蛋白序列,C去 除了密码子简并性的影响，因而得到了最好的相似性。
2. BLAST结果分析
• ABC转运体是一个可以帮助代谢物进和出细胞的一个复合 体，主要由四个结构域组成，两个细胞膜相关结构域，和 两个在细胞膜内面的ATP结合结构域组成，这些结构域共 同组成一个跨膜的中心孔。这四个核心的结构域可能作为 分开的多肽编码，也可能以多种方式形成一个多结构域的 多肽（GO: 00431中找出MDR(AF164138)
自-药代动重点及思考题
药代动力学复习重点药分六班柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章):第一章、概述药物的体内过程:AＤＭE，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢动力学:定量研究药物（包括外来物质)在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。
第三章、药物的代谢研究一、药物的代谢部位和代谢酶1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织(小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。
Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。
2、最重要的代谢酶——Ｐ450酶，其生物学特性:（重要、４3页）１)P４５0酶是一个多功能的酶系:可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；２)P450酶对底物的结构特异性不强:可代谢各种类型化学结构的底物；３)P４50酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4)P450酶具有多型性，是一个超级大家族:5）P４50酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。
３、EＭS：强代谢型4、PＭS：弱代谢型5、人肝微粒体中参与药物代谢的P４50酶类型:CYP1Ａ、CYＰ２C、CYP2D、CＹＰ2E、ＣYP ３Ａ二、影响药物代谢的因素:1、代谢相互作用；２、种属差异性;３、年龄和性别的差异;4、遗传变异;5、病理状态。
第四章、经典房室模型理论一、房室模型及其基本原理1、房室模型中的房室划分依据:依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的,只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。
(可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型)2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答,69页,同时掌握这些参数的意义)1）名词解释:药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。
免疫球蛋白的生物学功能和应用前景
免疫球蛋白的生物学功能和应用前景免疫球蛋白，是一种特殊的蛋白质，也被称为抗体，广泛存在于人体和动物的循环系统中，是免疫系统的核心组分之一。
其主要功能是识别、结合和清除外来的致病微生物、毒素、异物等，以保障人体健康。
除了自身免疫系统对抗各类病原体的作用，人类利用免疫球蛋白中的可变区域（VDOM）等特殊生物学特性，不断开发新的临床应用。
本文将就免疫球蛋白的生物学功能、更新的应用前景和存在的问题展开适度探讨。
一、免疫球蛋白的生物学功能免疫球蛋白是免疫系统的主要组成部分之一，也是抗击病原菌、病毒、真菌、寄生虫等外来微生物和其他反常细胞的主要武器。
广义上，免疫球蛋白可以被分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE等五个家族。
这些不同种类的免疫球蛋白在病原体接触后，通过特异性结合，激活细胞免疫、体液免疫等多种防御机制，最终在体内引起炎症反应，清除外来病原体。
具体来说，IgG占据100%的血清免疫球蛋白，具有极强的中和作用和免疫调节作用，可在感染后延长体液免疫的保护期，有助于体内消除病原体；IgA主要存在于唾液、泪液、乳汁、肠道等黏膜位置，能够保护呼吸道、消化道等黏膜下的组织不受病原体的削弱；IgM是第一种大量分泌的抗体，这是由B细胞产生的，可直接结合某些细胞上表面的特定抗原，是一种很活跃的抗原凝集素；IgD存在于B细胞表面上，作为B细胞受体的一部分，常用于识别和调节B细胞的生长和分化；IgE主要与过敏反应和寄生虫感染相关，在身体遇到这些问题时，IgE会被激活，导致体内释放出大量的组胺和其他抗炎分子，从而引发过敏反应和免疫介导的组织损伤。
值得注意的是，免疫球蛋白不仅仅是体内消灭病原体和维护免疫平衡的主要武器，同时还可以作为重要的诊断工具和治疗手段。
如常见的HIV检测、丙型肝炎检测等检测方法，都基于人们通过分离和检测抗体来对病原体进行诊断和监测。
此外，抗体制备技术也被广泛地应用于疫苗和免疫治疗等领域，例如将人工制造出来的某种特定抗体注射到人体内，可以帮助弱化免疫力的病人和化疗患者增强抗病能力和免疫力。
多药耐药相关蛋白家族
多药耐药相关蛋白家族
多药耐药相关蛋白家族是指一类在细菌、真菌、寄生虫等微生物中广泛存在的蛋白家族，其主要功能是调节细胞内药物的转运和代谢。
这些蛋白在细菌和其他微生物中起着重要作用，可以使它们对抗多种药物的作用，从而导致药物治疗效果降低或失效。
多药耐药相关蛋白家族可以分为多种类型，包括ABC转运家族、MFS转运家族、SMR转运家族、RND转运家族等。
这些家族的成员结
构和功能各异，但都具有类似的特点，即可以通过主动转运或被动扫描等方式将药物从细胞内排出，从而降低药物的有效浓度。
目前，对多药耐药相关蛋白家族的研究已经成为抗微生物药物研发和治疗的重要方向。
通过了解这些家族的结构和功能，可以为开发新型抗微生物药物提供重要的理论基础。
同时，研究多药耐药相关蛋白家族的调控机制，也可以为发现新型药物耐药机制提供重要线索。
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药代动力学复习资料
药代动力学复习资料第二章药物体内转运（一）药物肠吸收的研究方法和特点（1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
（3）Caco-2（Cancer colon ）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。
缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。
（4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。
（二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项血浆蛋白结合率%100][][][?+=PD D PD （1）平衡透析法equilibrium dialysis原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。
平衡透析法注意事项①药物与膜发生结合。
药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下，应更换其他类型半透膜或改用其他方法。
在实验过程中，应设立一对照组。
②空白干扰。
有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。
因此在实验前应对膜进行处理，尽可能降低空白干扰。
③Donnan 效应。
由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现Donnan 效应。
可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。
④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。
⑤应防止蛋白质的破坏。
(6)膜完整性实验优点：成本低，简单易行缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适（2）超过滤法ultrafiltration注意事项：（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜（2）注意滤膜的吸附问题（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。
中国药科大学药代重点
药物体内转运◆药物的跨膜转运方式及特点1、被动扩散1）、顺浓度梯度转运 2）、无选择性，与药物的油/水分配系数有关3）、无饱和现象 4）、无竞争性抑制作用 5）、不需要能量2、孔道转运1）、主要为水和电解质的转运 2）、转运速率与所处组织及膜的性质有关3、特殊转运1）、逆浓度梯度转运2）、常需要能量3）、有饱和现象 4）、有竞争性抑制作用 5）、有选择性4、其他转运易化扩散：类似于主动转运，但不需要能量胞饮：主要转运大分子化合物◆影响药物吸收的因素(PPT上的答案,和书上不同)一、剂型因素：药物理化性质（脂溶性，解离度，分子量）剂型：影响药物的释放速率和溶解速率二、生理病理因素种族，年龄，性别，遗传，疾病饮食，胃肠排空作用，运动，肠上皮的外排机制，首过效应，三、其它：药物相互作用◆药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项1、平衡透析法原理：与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜。
将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。
如图：注意事项：（1）道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。
采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液（NaCl），可以最大限度地降低这种效应。
（2）药物与膜结合：药物与膜的结合程度取决于药物及膜的性质，当结合程度很高时，会产生较大影响。
设立对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应考虑换膜或者采用其他研究方法。
（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法。
在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。
（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性。
如有蛋白溢出，需换膜重复实验。
（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。
乳腺癌耐药相关蛋白与多药耐药关系的研究进展
２ Ａ Ｃ ２的 结构 Ｂ Ｇ
２１ ． Ｇ ２的基 因定位及 其 结构
Ａ Ｃ ２基 因定 位于 ４ ２ ， ＢＧ ｑ ２ 全长 ６ ｂ ６ｋ ，由 １ ６ 个外显子 和 １ 内含子 组成 ， 显 子 为 ６ ～３ ２ ５个 外 Ｏ ３ ｂ ｐ不 等。１号外 显 子含 有 大部 分 非 翻译 区 ， 翻译
肿瘤细胞对 各种药 物 的耐药性 是导致 乳腺癌 患者 化疗失败 的主要原 因之一 。肿 瘤细胞 在药物
诱导下 对结构 和功 能 不相 关 的药物 产 生 耐药 ， 是 多药 耐药 （ Ｒ） 象 。ＭＤＲ与几 种 转运 蛋 白相 ＭＤ 现 关： － Ｐ糖蛋 白（ —Ｐ 、 药耐 药 相 关 蛋 白（ Ｐ Ｐｇ ） 多 ＭＲ １ ７ 和乳腺癌 耐 药相 关 蛋 白 （ Ｃ Ｐ Ａ Ｃ ２ ， ） Ｂ Ｒ ／ Ｂ Ｇ ） 这 些 蛋 白都属于 Ａ ＴＰ结合 盒 （ Ｂ 膜 转 运 蛋 白超 Ａ ｅ１ ｃｃｅ ｕ ＂ Ｊ ａｏ Ｃｎ ａＭｅｉｎ １ ｒ ｔ ｒ ｌｆ ｌｉ Ｉ ｄ ｉ ｉＰａ ｉ
～
临
医 药
２ ０ 年第 ｌ 卷第 １ ｏ９ ３ 期
… 。 川 Ｅ 刁 艿
乳 腺癌 耐药 相 关 蛋 白与 多药 耐药 关 系 的研 究 进展
看 ， Ｃ （ Ｃ Ｐ） Ｐ ｇ 或 ＭＲ １相对 较远 ， ＡＢ Ｇ２ Ｂ Ｒ 与 — ｐ Ｐ
而与 Ａ Ｃ Ｂ Ｇ１则 较 近 。Ａ Ｃ ２定 位 于 细胞 膜 上 ， ＢＧ
家族 。它们作 为药 物 排 出泵 ， 以导致 胞 内的细 可 胞毒药 物浓度 降低 ， 肿 瘤 细胞 对 多种 抗 肿瘤 药 使 物产生耐药 。Ｂ Ｒ （ Ｃ Ｐ ２ 作 为 其 中发 现 最 晚 ） 的 １ 家族成 员 ， 个 近年 来关 于 ＡＢ Ｇ Ｃ ２的结构 、 分 布、 功能 、 作用 底物 、 因表达 及 调节 等 相关 方 面 基 的研 究逐渐开展 起来 。
ABC 家族转运蛋白及应对抗生素耐药性的概述
ABC 家族转运蛋白及应对抗生素耐药性的概述
任远;司维;任恒;李冲;李璐璐;王霆
【期刊名称】《河南医学研究》
【年(卷),期】2016(000)001
【摘要】细菌已经衍生出许多巧妙的策略来抵抗微生物的治疗：靶点修饰,药物失活,酶降解,或者是降低细胞内药物浓度（亦或是降低稳定性、促进药物的外流）。
在这诸多策略之中,外流策略是最为普遍也最为基础的机制,然而目前而言,这种机制似乎最为重要是因为它具有授予细菌多重耐药性（MDR）表现型的能力,从而导致一些细菌株能够对目前所有已知的治疗产生耐药性[1]。
【总页数】3页(P82-84)
【作者】任远;司维;任恒;李冲;李璐璐;王霆
【作者单位】河南省人民医院药学部河南郑州 450003;河南省人民医院药学部河南郑州 450003;河南省人民医院药学部河南郑州 450003;河南省人民医院药学部河南郑州 450003;河南省人民医院药学部河南郑州 450003;河南省人民医院药学部河南郑州 450003
【正文语种】中文
【中图分类】Q51
【相关文献】
1.ABC转运蛋白家族与类风湿关节炎多药耐药关系的研究进展 [J], 姚血明;梁爽;钟琴;马武开
2.ABC跨膜转运蛋白超家族研究进展 [J], 陈刚;王旭;陈万涛
3.ABC转运蛋白超家族与膀胱癌多药耐药 [J], 贾鹏宇
4.‘鸭梨’及其自交亲和性芽变‘金坠梨’花粉ABC转运蛋白家族分析 [J], 吕换男;马聚泽;郝艳;左波;黄佳;王海静;武军凯
5.杜仲ABC转运蛋白基因家族成员鉴定与分析 [J], 蔡方阳;赵懿琛;李义;赵德刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展
中外医疗2008NO.18CHINA FOREIGN MEDICAL T RE ATMENT几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展叶会呈文惠玲（广州中医药大学中药学院广东广州510405）【摘要】多药耐药相关蛋白（MR P）是多药耐药（MDR）形成机制之一，其主要参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达，现对其进行综述。
【关键词】多药耐药相关蛋白多药耐药急性白血病大肠癌肺癌【中图分类号】R730.3【文献标识码】A【文章编号】1674-0742（2008）06（c）-0034-01自Biedle发现M DR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究[1]，现将对多药耐药相关蛋白（MRP）在几种癌症的研究作一综述。
1MRP简介MD R是指细胞可耐受结构、功能及杀伤机制不同的多种药物的致死量，一旦对某种药物产生耐受，即可以同时对多种药物产生耐受，而MRP是肿瘤细胞产生耐药的原因之一。
有研究表明，MRP 的主要生物学功能包括：参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运。
M RP蛋白家族由9个成员组成（M RP1，M RP2，MRP3，MRP4，MRP5，M RP6，M RP7，M RP8，MRP9）[2]。
2急性白血病MRP的表达白血病多药耐药机制相当复杂，多药耐药相关蛋白MRP基因的过度表达是其中较为重要的一种机制。
近年发现的M RP1，作为经典耐药途径的补充，其耐药机制与药物的囊泡转运有关。
血管内皮生长因子（V EG F）作为一种血管新生的正性调控因子，能刺激血管内皮细胞生长和增殖，在肿瘤的增殖、浸润和转移中起重要作用。
黄彬涛等研究用免疫组织化学法检测患者外周血中谷胱甘肽硫转移酶（G ST-P）、多药耐药（MD R）高表达、肺耐药相关蛋白（L RP）的表达，结果提示耐药蛋白表达时白血病患者预后不良[3，4]。
以P_糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂
文章编号: 1000-1336(2010)05-0699-05以Ｐ－糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂谢 婷 冯璐璐 刘瑞媛 李发荣陕西师范大学生命科学学院，西安710062摘要：肿瘤的多药耐药性(m u lt id r u g r e s is ta n c e , MD R )是导致化疗失败的主要原因，因此寻找高效低毒的MD R 逆转剂已成为肿瘤药物开发领域的热点。
P -糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一，也是目前肿瘤多药耐药逆转剂最重要的药物靶点。
本文介绍了P -糖蛋白的结构、功能和作用机制，以及以P -糖蛋白为靶标的肿瘤多药耐药逆转剂的开发现状。
关键词：多药耐药；P -糖蛋白；逆转剂中图分类号：收稿日期：2010-03-09陕西省自然科学基金项目(S J 08–Z T 10)资助作者简介：谢婷(1986-)，女，硕士生，E -m a i l :xieting1986@ ；冯璐璐(1984-)，女，硕士生, E-mail ：fenglulu@ ；刘瑞媛(1983-)，女，硕士生,E-mail: liuruiyuan@ ；李发荣(1972-)，男，副教授，通讯作者，E-mail: lifarong@化疗在肿瘤治疗中的地位非常重要，而化疗过程中产生的多药耐药性是肿瘤治疗的主要障碍[1]，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。
因此，寻找高效、低毒、作用靶点广泛的多药耐药逆转剂已成为肿瘤研究领域的热点。
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance, MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象[2]。
引起肿瘤MDR 的机制很复杂，目前已知的机制有：谷胱甘肽S-转移酶的过度表达，DNA 拓扑异构酶II 表达上调或者DNA 拓扑异构酶II 基因突变，抑瘤基因p53的突变或Bcl-2基因的过表达，肺耐药相关基因及A T P 结合盒一类的膜转运蛋白如多药耐药相关蛋白、P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等的过表达等[3]。
多药耐药与肝细胞保护的研究进展
ｃａｓｓｅｔｔｅ）转运蛋白超家族中的Ｐ．糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）及多药耐药相关蛋白（ＭＲＰ）１，２，３，６。本文通过对相
关研究进展的分析，从多个方面阐述了多药耐药与细胞保护，尤其是肝细胞保护的关系，从而为疾病的预防和治 疗提供新的思路。 【中图分类号ｌ
Ｒ３２２．４＋７
【文献标识码ｌ
Ａ
【文章编号１
ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＭＲＰ）１，２，３，６
ｒｅｓｉｓLeabharlann ａｎｃｅａｒｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｏｓｔｌｙ
ｌｉｖｅｒ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｍａｉｎｌｙ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｍｕｈｉｄｒｕｇ
ａ
ａｎｄ ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｌｙｚｉｎｇ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ，ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ ｐｒｏｖｉｄｅ
２．２肝细胞保护及相关因子 由于肝脏的重要生理功能，对肝细胞保护的研 究受到人们的关注。许多相关的研究发现各种因子
万方数据
２００９年第１５卷第３期
黄慧雅等
多药耐药与肝细胞保护的研究进展 ３多药耐药与细胞保护的关系
・３３５・
通过不同的机制对肝细胞起到保护作用，主要有： 前列腺素：ＰＧ的肝细胞保护作用效果明确，研 究得较多。肝是合成、释放和降解ＰＧ的重要器官之 一，而ＰＧ对肝的保护作用有普遍性，既无种系差 异，保护效果也与损伤因子的理化性质无关。关于 ＰＧ保护肝细胞的机制有许多观点，如通过间质细胞 或肝细胞膜的ＰＧ受体发挥作用、ＰＧ对膜的稳定作 用、改善线粒体呼吸功能、调节细胞代谢等，但目 前还不能用单一的理论完全说明其细胞保护作用的 全过程。 肝刺激因子：肝刺激因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ，ＨＳＳ）存在于胎肝，是一种源于肝又有保 肝作用的物质，是典型的肝自身保护模式。其保肝 机制主要为：保护肝细胞膜的流动性和肝的组织结 构；抗自由基对膜脂质过氧化；减少肝的自由基清 除剂消耗以加强肝的抗氧化能力；保护线粒体琥珀 酸脱氢酶活性；刺激四氯化碳染毒肝合成ＤＮＡ，促 进染毒肝再生；保持肝细胞内游离Ｃａ２＋稳态等。 消炎痛：实验结果证明药物消炎痛具有非特异性 的广谱的防止肝损伤作用，在正常肝和已受损肝都 有十分明显的保护作用，其机制并非由消炎痛直接 的药物作用所引起的，而是需要通过机体自身的反 应过程，通过增强机体的抗损伤能力而产生保护 的。线粒体结构与功能的相对完整性、线粒体和微 粒体的Ｃａ２＋调节作用和膜的结构与功能的变化可能是 消炎痛的肝保护作用的基础。 脑一肠肽：上皮生长因子、神经降压素、降钙素 基因相关肽、生长抑素、胰岛素一胰高血糖素都被报 道对肝细胞具有直接或间接的保护作用，每种因子 的保护机制也是多样的。 此外，维生素Ｄ，、一氧化氮（ＮＯ）、白细胞介 素一１ Ｂ、合成胆汁酸、几种中草药（黄芪皂苷、阿 魏酸钠、黄褐毛忍冬皂甙、北五味子粗多糖、紫堇 灵、乙酰紫堇灵及原鸦片碱）以及铜、硒等微量元 素对肝细胞都有不同程度的保护作用”“，并不时有 文献报道新的肝细胞保护因子被发现。一方面，正 常生理水平的因子能够起到一定的保护作用，即直 接细胞保护；另一方面，有害刺激还能通过防御代 偿机制诱导肝细胞增强抗损伤的能力，如消炎痛的 作用，以及四氯化碳中毒时肝脏的内源性抗损伤物 质金属硫蛋白的含量增加，这些是适应性细胞保护 的表现。肝细胞保护的机制是多样的，虽然进行了 大量研究，但人们所了解的还远远不够。尤其是关 于多药耐药与肝细胞保护之间的关系，目前还缺乏 较深的认识。
小细胞肺癌阿霉素多药耐药细胞模型的建立及其与Bcl-2家族蛋白表达的关系
因 Ｂｌ ｃ２家族在 Ｓ Ｌ － Ｃ Ｃ耐药性产生 中的可能作用 。方法
采用 Ａ Ｍ 高浓度反复 间歇诱 导 的方 法 ， 立人 Ｓ Ｌ Ｄ 建 Ｃ Ｃ的
相对于亲代 Ｈ ４ ４ ６细 胞 ， ４ ６ Ａ Ｍ 的生 Ｈ ４／ Ｄ
Ａ Ｍ 多药耐药细胞系 Ｈ ４ ／ Ｄ Ｄ ４６ Ａ Ｍ模型 ， 流式细胞术分析细胞周期变化 ； Ｔ 法 分析细胞系的耐药谱 。流式 细胞术 Ｍｒ 和 Ｗｅｔ ｎｂ ｔ ｓ ｒ ｌ 法检测 Ｂ ｌ 、ｃ．Ｌ Ｂ ｋ及 Ｂ ｘ蛋 白表达的变化 。结果 ｅ ｏ ｃ－ Ｂ １ 、ａ ２ ｘ ａ 长速度 减慢 ， 细胞倍增 时间延长 ， 细胞周期分 布 Ｇ ／ 。 。 Ｇ 期细胞增加 ， ：Ｍ期细胞减少 ； Ｔ Ｇ／ Ｍ ｒ法耐药谱分析示该细胞
Ａｂｔａｔ ０ｂｅｔ ｅ Ｔ ｓ ｂｉ ｎａｒ ｍｙｉ（ Ｄ ｓபைடு நூலகம்ｃ ： ｊｃ ｖ ｏｅｔ ｌｈａ ｄｉ ｃ Ａ Ｍ）ｍ ｌ—ｒｇｒｓ ｔｎ ｈ ｍ ｎｓ ｌ ｃｌｌｎ ａｃｒ ｅ ｎ ｒ ｉ ａ ｓ ａ ｎ ｕｔｄｕ ｉａｔ ｕ ａ ｍａ ｅ ｇｃｎ ｅ ｃｌｌ ｅ ｉ ｅｓ ｌ ｌｕ ｌ ｉ
Ｅ ｔ ｂｉ ｈ ｅ ｔｏ ｎ ａ ｒ ｍｙ ｉ ｍ ｕｔ ｄ ｕ ｅ ｉ ａ ｔ ｓ ａ ｌ ｍ ｎ ｆａ ｄ ｉ ｓ ａ ｃｎ ｌ — ｒ ｇ ｒ ｓｓ ｎ ｉ ｔ
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医学研究中的新工具――ABC家族
综 述【文章编号】1007-9424(2008)01-0074-03医学研究中的新工具———ABC家族△李高鹏1 叶 露2 陈孝平1【摘要】 目的 介绍目前A TP结合盒式蛋白(A TP2binding cassette,ABC)家族在医学研究中新的应用进展。
方法 采用文献回顾的方法对ABC家族在科学研究中的应用进展进行综述。
结果 ABC家族主要从事细胞内、外的物质转运,在多种疾病的诊断、治疗等多方面具有重要意义。
结论 ABC家族是医学研究中很有前途的新工具。
【关键词】 A TP结合盒式蛋白家族 多药耐药 干细胞【中图分类号】R73-36 【文献标识码】AA N ew T ool for Medical R esearch———ATP2Binding C assette T ransporter F amilies L I G ao2peng1,Y E L u2,C H ENX iao2ping1. 1.De partment of He patic S urgery Center; 2.De partment of I nf ection;Tong j i Hos pital,H ua2 z hong Universit y of Science and Technology,W uhan430030,ChinaCorres ponding A uthor:C H EN X iao2ping,E2mail:chenx p@【Abstract】 Objective To review the application advancements of A TP2binding cassette(ABC)transporter in medical research.Methods Relevant literatures about the applications of ABC families in medical research were re2 viewed.R esults ABC families mainly took roles in transporting substances across cell membrane.Some of them were usef ul for the prediction of drug resistance and the prognosis of malignant tumors.Others were targets for mo2 lecular researches.Their expressions or mutations might be related with the occurrence of diseases.Conclusion ABC families are very important in the diagnosis and therapy for diseases.Thus they are very promising tools for fu2 ture medical research.【K ey w ords】 A TP2binding cassette transporter family Multidrug resistance Stem cell【Found ation item】The Major Foundation of Ministry of Health of China(No.2001-321) A TP结合盒式蛋白(A TP2binding cassette,ABC)作为一个古老而庞大的家族,具有许多生理和病理功能[1～3]。
多药耐药基因的临床意义与检测方法
多药耐药基因的临床意义与检测方法1MDR概念肿瘤细胞耐药性可分为内在性耐药(intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drug resistance)两类，既原发地存在于某些肿瘤中，称内在性耐药；继发于化疗后，称获得性耐药。
根据耐药谱可分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR)。
PDR只对诱导原药产生耐药，而对其它药物不产生交叉耐药。
而MDR是一种药物诱发，而同时对其它多种结构和作用机制完全不同抗癌药物产生交叉耐药。
内在性耐药原因仍不清楚，而获得性耐药是由于变异耐药肿瘤细胞亚群过渡生长所致。
内在性耐药与获得性耐药作为一种独特耐药现象是成功地治疗肿瘤关键性难题，因而成为近几年国内外研究和探索热点。
2MDR耐药机制1970年Biedler和Riehm首先描述了MDR表型：一种药物诱导产生耐药细胞株可用对其它多种化学结构和功能完全不同化疗药物产生耐药。
他们发现对放线菌D耐药细胞，同时也对多种抗肿瘤抗生素如柔红霉素等，以及结构与作用机制迥异植物碱类抗肿瘤药如长春新碱等交叉耐药。
1976年，Juliano等最先在耐药中国苍鼠卵巢细胞中发现一种新与耐药程度呈数量关系高分子量细胞膜糖蛋白，命名为P糖蛋白(p-glycopratain,p-gp)。
因其分子量为170kda，又名pgp170，认为此蛋白可降低细胞膜对药物通透性而引起耐药。
后来又陆续研究发现在不同来源多药耐药细胞中这种P糖蛋白分子量范围在130～180kda，主要集中在150～180kda，它由多药耐药基因MDR编码。
近十几年，国外已从耐药肿瘤细胞株中分离出耐药基因MDR1和它表达P糖蛋白。
1986年chen等克隆了编码P糖蛋白cDNA［2］。
2.1MDR基因家族在哺乳动物，MDR基因是一较小相对保守基因家族。
在人类基因组中，它含有两个基因MDR1和MDR2，在啮齿类由三个基因组成：MDR1，MD R2，MDR3。
(完整版)P-gp多药耐药性蛋白转运体
P-gp多药耐药性蛋白转运体摘要：P-糖蛋白（P—gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。
P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。
P糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果.调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用,逆转P—gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。
关键字：P—gp；多药耐药；肿瘤；药物;转运体正文P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170）,它具有能量依赖性“药泵"功能，是能量依赖性转运蛋白,能将许多不同的化合物转出细胞外.P—糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵,它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安"。
P—gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。
P—gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P—gp的分布。
P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。
此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度.有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生,如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平,可以逆转P—gp介导的结肠癌多药耐药。
也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。
肿瘤的多药耐药性（multidrug resistance gene MDR）是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。
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多药耐药相关蛋白家族
多药耐药相关蛋白家族是一组在细菌、真菌和哺乳动物细胞中广泛存在的跨膜转运蛋白。
这些蛋白在细胞膜上形成通道，可将抗生素、化疗药物等外源性毒性物质从细胞内排出，从而导致细菌、真菌和肿瘤细胞对药物的耐药性。
目前已知的多药耐药相关蛋白包括ABC转运蛋白家族、MATE转运蛋白家族、Major Facilitator Superfamily (MFS) 转运蛋白家族、RND转运蛋白家族等。
这些蛋白的结构和功能有所不同，但它们都能通过主动转运、被动扫描等机制将药物从细胞内转运至细胞外，从而使细胞对药物的耐药性增强。
研究表明，多药耐药相关蛋白家族在细菌、真菌和肿瘤细胞中的表达水平与耐药性密切相关。
因此，对多药耐药相关蛋白家族的研究有助于揭示细菌、真菌和肿瘤细胞对药物的耐药机制，从而提供新的耐药性治疗策略。
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