PALL过滤器-完整性检测原理

FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 ：除菌滤膜必需通过
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关于除菌滤膜的一些神话 滤膜就是一层薄膜 细菌都是被滤膜表面的小孔截住的 0.2 µm滤膜的意思就是膜的孔径都小 滤膜的意思就是膜的孔径都小 于等于 0.2 µm
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液体细菌挑战实验装置
Test Filter Regulated Air Supply Analysis Membrane Bacterial Suspension Pressure Vessel
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Measuring Cylinder
When?
在线还是离线? 在线还是离线 使用前后? 使用前后 灭菌前后? 灭菌前后
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Life Sciences
疏水滤芯的完整性检测
Filtration. Separation. Solution. SM
完整性检测
完整性检测 亲水滤芯 疏水滤芯
前进流 泡点 水侵入
Life Sciences
滤芯完整性检测
Filtration. Separation. Solution. SM
GMP 对完整性检测的要求
“过滤工艺要经过严格验证……确认在生产过程替换 过滤工艺要经过严格验证……确认在生产过程替换 同型滤芯能完成同样的过滤任务……实现这一目标的 同型滤芯能完成同样的过滤任务……实现这一目标的 途径就是关联滤芯完整性数据与过滤性能。 途径就是关联滤芯完整性数据与过滤性能。
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“BP Outside Limits”
滤芯润湿不充分？ 滤芯润湿不充分？ 滤壳、气管泄漏？ 滤壳、气管泄漏？ 浸润液体表面张力过低？ 浸润液体表面张力过低？
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“BP Outside Limits”
安装不正确？ 安装不正确？ O型圈损坏？ 型圈损坏？ 型圈损坏 滤芯损坏？ 滤芯损坏？ 上游体积/滤芯体积比例过大？ 上游体积 滤芯体积比例过大？ 滤芯体积比例过大
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滤膜泡点检测演示
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泡点法理论公式
P：泡点压力 γ：粘度 dynes/cm θ：润湿角度 D：孔径 F：滤膜迷宫管路校正系数
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泡点法特定
检测滤膜最大开孔的直径 和滤膜开孔率、厚度、 和滤膜开孔率、厚度、使用状况无关 非直接测量值， 非直接测量值，需要通过前进流数据推 导 难以区别滤膜材质的变化
仪器检测前进流
仪器 压力表
进
出
润湿滤芯
气源 外接至大气 阀
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Life Sciences
前进流检测碰到的问题
Filtration. Separation. Solution. SM
主要提示信息
Flow within limits限值内 限值内 Flow outside limits限值外 限值外 Line pressure too low气源压力过低 气源压力过低 Flow too low流量过低 流量过低 Flow too high流量过高 流量过高 Unable to stabilise无法稳定 无法稳定 Flow measurement unstable不稳定 不稳定
SEM of Nylon66 Membrane
Surface View
Challenged with 5 x 108 B.diminuta per cm2 Osumi (1991)
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SEM of Nylon66 Membrane
Section View
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泡点值----有效体积 泡点值 有效体积
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泡点值----最大孔径 泡点值 最大孔径
BP 0.45µm→1???mbar 0.2µm → 3???mbar 0.1µm → 5???mbar
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4非膜式过滤器 0深层过滤器 0预过滤器 0纤维 线缠绕过滤器 纤维/线缠绕过滤器
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如何确证滤芯性能？ 如何确证滤芯性能？
细菌挑战实验验证滤芯 细菌挑战实验验证滤芯 挑战实验结果与完整性检测结果关联 挑战实验结果与完整性检测结果关联 完整性检测结果 用户只需要检测完整性数据
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Life Sciences
泡点检测
Filtration. Separation. Solution. SM
泡点原理
上游 下游
高压
低压
大压力下击穿微孔水膜
滤膜
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泡点原理
4基于毛细孔模型 4液体表面张力和膜孔润湿接触角度决定膜孔润湿程度 4润湿的膜孔阻碍了气流 4在一定的气体压力下，液膜被冲开，最初的气体流量和相 应的孔径之间存在比例关系 4第一个微米级过滤器非破坏性完整性检测方法* 4滤芯用润湿溶液润湿，缓慢加压(空气或氮气) 至大量气体 从下游流出 4大流量出现时的最低压力 * David B. Pall, U.S. 专利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 1956
欧洲 GMP
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Life Sciences
水侵入法
Filtration. Separation. Solution. SM
水侵入机理
气压
水
疏水滤膜
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水侵入机理
气压
水
疏水滤膜
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Life Sciences
泡点检测常见问题
Filtration. Separation. Solution. SM
Bubble point within limits限值内 限值内 Bubble point outside limits限值外 限值外 Bubble point not obtainable无法达到 无法达到 泡点 Line pressure too low气源压力不足 气源压力不足
手动泡点检测
压力表
浸润滤芯 气源 观察泡点
阀
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如何确定泡点? 如何确定泡点
1000 800
流速
600 400 200 0 2 压力 (bar) 3 4
泡点的确定依赖于检测方法、操作人员以及设备 泡点的确定依赖于检测方法、
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ρ ：空隙体积
前进流特点
直接检测的流量值 恒定温和的检测压力 可检测超大面积滤膜 能反映滤膜厚度和使用状态 可连续检测 可反映滤膜材质、 可反映滤膜材质、工艺的变化
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手动检测前进流
压力表
润湿滤芯
测量体积
压力气源 量筒 阀 水槽
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完整性检测目的
4滤芯制造商 0认证 0生产质量控制 4滤芯用户 0确认滤芯级别 0确认滤芯正确安装 0确认滤芯未受损坏 0确认滤芯符合制造规格 0确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 0工艺认证文件 0批次记录文件
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泡点检测的优缺点
盘式滤膜、 盘式滤膜、小滤芯的完整性检测 对泡点值的判断上存在主观成分 在较高的压力和较大的膜面积时， 在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏 度降低
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仪器检测泡点值的原理
泡点区
由开放膜孔 流量引起的 压力衰减
由扩散流引起的 微小压力衰减
压力
FDA Guidelines on Aseptic Processing 摘自：FDA无菌制剂指南 摘自：FDA无菌制剂指南
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完整性定义
4完好的 4完全的 4未受损坏的
完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好, 完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好,不 是测量孔径
滤芯完整性检测试验类型
破坏性 非破坏性
颗粒挑战
细菌挑战
前进流
压力保持
泡点
水浸入
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非破坏 性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
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完整性检测告诉我们什么? 完整性检测告诉我们什么
滤芯符合规范 滤芯没有在下列环节受到损伤
如何关联？ 如何关联？
细菌过滤效率 前进流检测数据
关联
用户完整性检测
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前进流数值与挑战实验关联
前进流 (ml/min)
无菌
有菌
60 50 40 30 20 10 0
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用户的完整性检测 限值 首次出现非无菌
滤芯
Life Sciences
前进流
Filtration. Separation. Solution. SM
气体从浸润的滤膜微孔扩散
上游 下游
高压
低压
滤膜
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大体积气流通过破损孔道
上游 下游
检测压力
大气压力
滤膜
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搬运 安装 蒸汽消毒、 蒸汽消毒、高压灭菌
滤芯安装正确
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完整性试验检测的滤芯种类?
4精度 <1 um的膜式过滤器 0膜式终过滤器 0除菌级膜式过滤器 0除病毒膜式过滤器 0疏水性气体过滤器 (WIT)
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不能进行完整性检测的过滤器
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前进流、 前进流、泡点法检测疏水滤芯
需要完全浸润 需要低表面张力液体 检测完后需要清洗 关系到有毒、 关系到有毒、易燃易爆等安全问题
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气体滤芯完整性检测的指导文件
“气体滤芯必须在使用后进行完整 性检测” 性检测”
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“Flow Outside Limits” - FF Test
滤芯浸润不彻底？ 滤芯浸润不彻底？ 滤壳、气管泄漏？ 滤壳、气管泄漏？ 低表面张力液体？ 低表面张力液体？ 滤芯安装不正确？ 滤芯安装不正确？ O型圈破损？ 型圈破损？ 型圈破损 滤芯破损？ 滤芯破损？
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When / Why / How 进行完整性检测 进行完整性检测? GMP 对完整性检测的要求
“除菌滤芯的完整性检测必须在使用前、使 除菌滤芯的完整性检测必须在使用前、 用后立即进行” 用后立即进行”
E.C. GMP Guide
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时间
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自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?
排除了操作者因素. 4排除了操作者因素. 4提供可重复的数值, 但是... 提供可重复的数值, 但是... 4程序预设的公式？仅为数学推算公式 程序预设的公式？ 4泡点判定的标准？不同厂商间存在差别 泡点判定的标准？ 4背景扩散的影响？－－灵敏度随膜面积增 背景扩散的影响？－－ ？－－灵敏度随膜面积增 大而降低
Challenged with 5 x 108 B.diminuta per cm2 Osumi (1991)
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除菌滤芯完整性检测指标
Forward Flow test 前进流 Bubble Point test 泡点
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滤膜的微观结构
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前进流检测的理论模型
J：前进流ml/min J ml/min D：气体在溶液的扩散率 cm2/min H：气体在溶液中的溶解度 ml/psi δP：压差psi A：膜面积cm2 L：液膜厚度cm
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