生产工艺验证基础知识与实务

GMP对验证的要求
第一百四十ー条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注 册要求的产品。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材 料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确 认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
工艺验证的原则要求
关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；
采用新的工艺规程或新的工艺方法前，应验证其对常规生 产的适用性;使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应 能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；
生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现 性的设备或物料变化)都必须经过验证。识与实务
目录
1、概念与基础知识 2、企业实施验证的原则要求与一般要求 3、验证分类与适用条件 4、工艺验证的内容 5、附加研究 6、工作流程 7、工艺验证文件
什么是验证？
新版GMP
验证：证明任何操作规程（或方法）、
生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
验证判断标准 证明核心
工艺参数（条件）
产品特性（质量标准）
重现性 可靠性 符合性 稳定性
二、企业实施验证的原则要求与一般要求
《制药工业的质量管理》第5节的阐述:验证是GMP的 重要组成部分，应按照颋定的方案进行验证;应有书 面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归 档。生产工艺和规程/方法的确立应以验证的结果为 基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。 应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。
简单的去理解： 生产工艺验证就是证明产品工艺 过程与产品质量符合预期要求的 验证活动。
工艺验证与工艺试验
时段
内容
目的
工艺试验
工艺开发过 工艺条件的 确定最佳工
程中
优选试验
艺条件
工艺验证
正式投产前， 工艺条件的 投产后 稳定性考察
证实设定的 工艺条件稳 定、可靠
工艺验证的目的
证明各个化学单元反应，工艺条件以 及操作是否能适合该产品的常规生产， 并证明在使用规定的原辅料及设备的 条件下，能始终生产出符合预定质量 标准要求的产品，且具有良好的重现 性和可靠性。
GMP对验证的要求
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作。以证明有关操作的 关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的 验证状态。 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达 到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定的用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）设计确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续 符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预 定用途和注册要求的产品。
Gபைடு நூலகம்P对验证的要求
第一百四十五条 的关键信息。
企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作
第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定、确保厂房、设 施、设备、检验仪器、生产王艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 第一百四十七条 应当根据确认或证的对象制定确认或验证方案，并经审核、 批准。确认或证方案应当明确职责 。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。 确认或验证工作成后，应当写出报告，并经审核，批准。确认或验证的结果和结 论(包括评价和建议)应当有记录并存档。
偏差 对验证中任何同标准不符的偏差都应记
录，并调查原因，采取整改措施。
验证中的偏差
在验证过程中一般会有偏差的发生： 验证的执行中 数据的审阅中
偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅， 并决定进一步的行动措施。
方案在准备中出现的差错
验证失败
非关键因素的偏差
恰当的书面记录和评价
不能符合既定的验证指标
前提 工艺验证只有在所使用的设备或设施已完成安装确认(1Q)， 运行确认(OQ)和性能确认PQ)，具备了适当的产品质量标准 (如中国药典、美国药典、企业内控标准)，且检验方法已 经过验证的基础上来实施的。
验证批次 为了证明工艺的重现性和可靠性，工艺验证一般要求至少 作3批连续的成功批号。
工艺验证的一般要求
Q7A
验证：为某一特定的工艺、方法或系
统能够持续地生产出符合既定接受标准的结果的提供充分
保证的文件程序。
什么工艺是验证？
GMP 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
Q7A 工艺验证是证明在预定的工艺参数围内运行的 工艺能持续有效地生产符合预定的质量标准和质量属性 的中间体或原料的证明文件。
新产品的工艺验证 指一个产品由实验室小试成功到中试放大到常规大生产的 转化，因此在正式验证前些工艺参数不确定，可以先进行 至少ー个批号的开发批工艺验证，根据开发批验证得出的 数据可以调整一些工艺参数和设备操作，为后面进行的正 式验证提供可靠的数据基础。
工艺验证的一般要求
可接受标准 控制的工艺参数符合既定标准。 验证批的收率符合既定标准。 产品的质量符合既定标准或内控标准。
第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉 污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情況、所使用的清剂和消毒剂、取样方法和位 置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质 量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验 证，确保其能够达到预期结果。