胆结石形成因素的研究进展

胆结石形成因素的研究进展

发表时间：2013-03-01T15:35:05.607Z 来源：《中外健康文摘》2012年第47期供稿作者：程龙

[导读] 本文将对近年胆结石成因影响因素的作用及其机制做一综述。

程龙（内蒙古包头市包头医院第一附属医院普外科 014010)

【摘要】近几十年来胆囊结石的发病率呈逐渐上升的趋势。但对胆固醇结石的成因仍不十分明了，本文将对近年胆结石成因影响因素的作用及其机制做一综述。

【关键词】胆囊结石胆固醇激素细菌基因

胆囊结石是临床常见病，据统计西方国家成人发病率随着发病率达15%—20%，我国成年人达7%—10%，而70%—80%的胆囊结石为胆固醇结石[1]。国内一项对18079例胆石症患者的临床分析显示，胆囊结石的比例高达81.77%，发病率的高峰年龄为40-69岁，占总数的76.8%[2]，且其发病率呈上升趋势，严重影响人民的健康和生活质量。深入研究胆囊结石的形成机理以获得有效地防治措施具有重要的意义，因此对胆石症发病机制的研究一直是肝胆病学科研究的重点和热点。尽管目前对胆固醇结石的形成机制仍不十分明了，但近年来胆石成因的研究有了较大进展，现综述如下。

1 基因与遗传

探寻胆石病相关基因是胆石病研究的深入，是人类攻克自身疾病的追求，也反映了当今分子生物学发展以及人类基因组计划的的科研方向。上世纪末的里程碑研究是，Paigen和Garey小组发现小鼠胆石模型至少有2个基因组与胆石病连锁，其中之一位于2号染色体的D2Mit11和D2Mit66之间命名为Lith1基因[3]。迄今已经有23种Lith基因被确认[4]。

纵观小鼠模型的Lith基因，存在以下特点：(1)除了3号和l2号染色体外，其他染色体上几乎都有Lith基因分布；(2)部分Lith基因只在单一种系小鼠出现，而有的则共存于多个种系小鼠；(3)2、5、6和16号染色体上的Lith基因存在簇聚现象。除了这23个Lith基因外，还有多个虽然发现与胆石病高度连锁，但尚未命名的位点，如6号染色体上在Lith1O与Lith6／Lith16之间的位点．其候选基因Fabp1．编码肝脏特异的脂肪酸结合蛋白Eg[15]。更多的小鼠Lith基因将随着研究的继续和深入而被发现。

1.1Henkel等研究发现，编码胆汁酸盐输出泵或ABCB11的基因被认为是 Lithd—1最有可能的候选基因[5]。ABCB11属于编码ATP结合盒（ATP binding cassette,ABC）转运体基因组，其失活会导致胆汁盐分泌下降，磷脂胆固醇分泌增加，结果胆汁胆固醇饱和度明显升高，导致胆石症发病率升高[6]。

近几年来基因的多态性在胆固醇结石发病机制方面的研究取得了较好的进展，对研究发现基因性所致参与肝细胞胆固醇代谢,转运及胆囊收缩的重要分子功能的异常，将引起胆汁胆固醇的过饱和及胆囊动力的下降，因此是参与胆固醇结石发生的重要原因，其中1.胆固醇转运体ABCG5/ABCG8这对基因在胆固醇和植物固醇的吸收以及胆汁分泌中起着重要的作用，动物实验发现，ABCG5/ABCG8参与胆固醇结石的形成，是小鼠致石基因Lith9的候选基因[7]；2. 肝脏X受体OL(LXR~)表达增加，：LXRot是核受体之一，转录调控ABCG5／G8基因的表达；3.肝脏高密度脂蛋白受体——B1型清道夫受体(SRB1)的基因表达和蛋白表达增加，SRBI则是胆固醇逆转运的重要载体，摄取血液胆固醇入肝细胞[14]。

1.2黏蛋白是机体黏膜上皮细胞合成、分泌的一种蛋白质，生理状态下其对黏膜具有保护作用，但异常增高或减少常伴发相关疾病的发生。胡海等采用RT-PCR方法对21例行单纯胆囊切除术的结石病人的胆汁成分的测定，发现，胆石病人黏蛋白基因表达增加，尤其是MUC5AC和MUC5B基因表达显著高于正常对照（P<0.05），具有显著性差异，可能作为一种促成核因素，促进结石的前体——胆固醇结晶形成和并作为结石生长的基础[16]。

1.3有研究发现部分胆石病家系中存在明显的母系遗传倾向，而母系遗传是线粒体DNA（mtDNA）的独特遗传方式。费键等通过对病例的家族史进行回顾性研究，证实了母系传递胆石病的作用要明显大于父系，并揭示了部分胆石病家系具有明显的线粒体遗传特征[8]。但迄今为止，关于线粒体DNA(mtDNA)异常与胆石病发病的关系报道不多，对于线粒体遗传的相关研究可为进一步阐明胆石病的发病机制，开发胆石病的预防诊断和治疗方法提供重要的遗传学研究基础。

2 细菌感染

健康人的胆囊内一般是没有细菌生长的，因为Oddi括约肌与胆汁流有效的抑制了细菌的侵袭与繁殖。而当机体免疫下降或正常的防御功能受损时，一些机体正常菌群转变为条件致病菌，通过胆总管逆行感染或通过血液或淋巴循环进入胆囊，引发急性或慢性胆囊炎并成为胆囊结石形成的使动因子[9]。叶国良等应用胆汁细菌培养方法发现阳性者依次为大肠埃希菌，克雷伯杆菌，肠杆菌，变形杆菌，葡萄球

菌，假单胞菌属[10]。Swidsinski等[11]运用NT—PCR技术和16SrRNA序列分析法，在20例胆汁细菌培养结果为阴性的胆固醇结石中发现大量细菌DNA。阳性率80%，其中座疮丙酸杆菌的阳性率45%，还有常见的如大肠杆菌，肠球菌和铜绿假单胞菌或被检验中污染的细菌。近年来，幽门螺旋杆菌检出比例的增高和细菌的L型的发现，考虑与现代的培养设备，技术及培养基的改进有关[10]。

3 雌性激素

女性胆囊结石的发病率是男性的2～3倍，尤其胆固醇结石女性发病率为男性的4倍[12]。在近年来的研究中发现，胆囊结石患者血清雌激素（E2）和孕激素（P）水平和胆囊结石患者胆囊组织中ER及PR的阳性率均明显升高[13]。雌性激素在胆囊结石形成中的作用引起重视。

过饱和胆固醇和胆囊内胆汁淤积是诱发胆石的重要因素。雌激素可通过增强内质网上胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶活性，加速胆固醇内源性合成，还可通过诱导肝细胞膜低密度脂蛋白受体（LDL-R）的表达升高胆固醇饱和度，影响胆汁酸合成的限速酶7-羟化酶的活性，减慢胆酸的肝肠循环，从而使胆固醇转化为胆酸的能力下降。

胆囊排空功能受损也是胆石形成的一个重要因素。雌性激素可促使胆囊合成前列腺素（PG）还可松弛胆囊平滑肌，影响胆汁排出。P 本身也是一种平滑肌松弛剂，引起胆囊运动迟缓，导致胆汁淤积。有研究显示胆囊胆结石患者中，胆囊肌层PR阳性组排空功能低于正常对照组，而阴性组患者胆囊排空功能与正常对照组差异无显著性（P>0.05）。

过饱和的胆固醇还需要有其他促成核因子的作用才能析出大量胆固醇单水结晶，胆囊上皮细胞合成分泌的糖蛋白就是重要的成核因子。雌性激素自身可促进胆囊粘膜分泌黏蛋白，同时还可促胆囊合成PG，PG可引起胆囊粘蛋白的高分泌。

结语

胆囊结石形成的相关因素很多，总结它们之间的关系将有助于对临床工作的指导，为结石发生的防治提供理论依据。就目前而言，胆固醇结石的基因研究虽然取得了一定的成就，但是仍无法确定到底是哪个或哪些基因在成石过程中起决定作用。大多数研究者认为胆固醇结石是多种基因相互作用的结果，基因的多态性及多基因的进一步研究将为最终揭示胆石症发病机制找到了一个途径，我们有充分理由相信，人类预防胆石病的愿望一定能实现。

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