第8章 组合化学.

Generate self-assembled aggregates
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
Use a receptor to make an ideal ligand
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
v
v
v
v
氨基酸：3种 二 肽：9种
三 肽： 27种
四 肽： 81种
BiomolecuBiblioteka Baiduar Synthesizer
茶叶袋法
聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网 眼方便试剂进出。
茶叶袋
树脂珠
混合试剂法
1986年，Geysen提出组合库的方法。 每一步反应都在构建单元混合物的反应器中 进行，要求反应机理和反应动力学明确。
组合化学
不同的构建单元Ａ和Ｂ组合，产生组合化学文库。
A1-n + B1-n
A1-nB1-n
Combinatorial Synthesis
O (A) Cl H + H2N (B) (A) N (B) O
A1 A2 A3
B1 B2
A1B1 A2B1
A1B2 A2B2
A1B3 A2B3
B3
A3B1
A3B2
生物活性筛选
8.1.3 组合化学的应用
组合化学
细胞和 分子生物学
化合物构效关系
优化
临床 需求
靶点
靶标组合 分子库
先导 化合物
筛选8000---12 000个化合物
费用：10亿美元
组合化学
将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结
合一体, 在短时间内将不同构建单元（building
block），根据组合原理，系统反复地共价连接，
从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，
通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的 化合物结构的一类策略和方法。
发现新的活性化合物且活性得到证实
新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板
制备新的化合物库
（3）固相有机反应 Solid-Phase Organic Synthesis 目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连 接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。
树脂
树脂
树脂
溶液得到的化合物
纯度测定 结构分析
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
Use a receptor to make an ideal ligand
Optimise a self-folding structure
组合化学的特点
– a large number of different compounds
– simultaneously
– under identical reaction – in a systematic manner
传统合成
A +
B
AB
AB被单独合成，反应产物将通过重 结晶、蒸馏或色谱法得到分离纯化。
（2）平行合成法（使用频率最高） 原理：一个底物和多个反应物反应。
C1 若干步
A 底物
B
C2
中间产物
C3
进 一 步 合 成
X
新发现的先导化合物用来设计新底物模板
传统的合成法
A
B
C
纯化、结 构验证
纯化、结 构验证
平行合成法 特点：
1. 可在固相或液相中进行；
2. 化合物库不需纯化，只需简单的结构 验证即可进行筛选； 3. 快速、化合物数目大。
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
Use a receptor to make an ideal ligand
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
化合物库
A3B3
组合文库
组合化学反应

产率高
纯度高

依赖于一些技术，如固相合成。
组合化学围绕某一核心结构，侧链上变化不同的取代基
The game with the large numbers !!!
库的大小：几十到几十万
影响合成化合物总量的因素：
建构单元数 反应步骤数
Dynamic Combinatorial Chemistry
Use a receptor to make an ideal ligand
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
8.1.2 组合化学的核心技术
平行 合成
组合 合成
固相有 机反应
核心技术
（1）组合合成
Combinatorial Chemistry
Generation of Compound Libraries
HTS
Library
8.1.1 组合化学的基本原理 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元， 利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化 合物。 1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量=10个 化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
方法
组分混分法 混合试剂法
组分混分法 建立在固相合成技术上的组合合成方法。 过程： 将固相单体分成相等的几份
每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连
均匀混合所有组分
组分混分法
树脂
Split 1. Coupling Mix (3 products) Split 2. Coupling (9 products)
第8章 组合化学与多样性导向合成
本章内容
1 组合化学的基本原理和技术 2 3 4 5
小分子生物活性数据库
高通量筛选 多样性导向合成
应用
8.1 组合化学 Combinatorial Chemistry
化学的中心任务
创造新的有各种功能的化学物质；
发展有效方法获得尽可能纯的单一的化合物
化学方法筛选小分子药物 研发时间：10年