枸橼酸西地那非原料药新的未知杂质的发现与合成

收稿日期：２０１９－０２－０７

作者简介：李淑恒（１９８７—），女，回族，甘肃张家川，硕士研究生，专业方向：有机合成。

枸橼酸西地那非原料药新的未知杂质的发现与合成

李淑恒１，宋煜伟２，申鹏翠１，董静静１，潘会歌１

（１．新乡制药股份有限公司药物研究所，河南新乡　４５３０００；２．洛阳职业技术学院食品药品学院，河南洛阳　４７１０００）

摘要：枸橼酸西地那非原料药合成过程中出现的新的未知杂质进行了提纯、结构表征及合成。将氯气通入５－（２－乙氧苯基）－１－甲

基－３－丙基－１，６－二氢－７Ｈ－吡唑［４，３－ｄ］嘧啶－－酮的氯仿溶液中合成杂质－（－氯－－乙氧苯基）－１－甲基－３－丙基－１，６－二氢－７Ｈ－吡唑［４，３－ｄ］嘧啶－７－酮，并经过ＬＳ－ＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲ确证结构。此杂质未见报道，文献调研及实验研究发现该杂质是造成枸橼酸西地那非原料药纯度降低的主要因素之一，为确保药物安全有效，合成过程中严格控制该杂质的含量。本研究论文侧重于对该杂质形成机理及结构进行表征分析。关键词：枸橼酸西地那非；杂质；表征；合成中图分类号：Ｒ９７９．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０８－００５４－０４

ＴｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｄｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮｅｗＵｎｋｎｏｗｎＩｍｐｕｒｉｔｙｉｎＣｉｔｒａｔｅＳｉｌｄｅｎａ

ＬｉＳｈｕｈｅｎｇ１，ＳｏｎｇＹｕｗｅｉ２，ＳｈｅｎｇＰｅｎｇｃｕｉ１，ＤｏｎｇＪｉｎｇｊｉｎｇ１，ＰａｎＨｕｉｇｅ

１

（１．ＸｉｎｘｉａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ　４５３０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＬｕｏｙａｎｇＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＦｏｏｄａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｕｏｙａｎｇ　４７１０００，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｎｅｗｕｎｋｎｏｗｎｉｍｐｕｒｉｔｙａｐｐｅａｒｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｉｌｄｅｎａｃｉｔｒａｔｅｗａｓｐｕｒｉｆｉｅｄ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄａｎｄ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎｅｇａｓｂｕｂｂｌｅｄｉｎｔｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆ５－（２－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｐｒｏｐｙｌ－１，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－７Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－７－ｏｎｅｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ５－（５－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｐｒｏｐｙｌ－１，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－７Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－７－ｏｎｅ，ａｎｄｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲ．Ｔｈｉｓｉｍｐｕｒｉｔｙｗａｓｎｏｔｒｅｐｏｒｔｅｄｔｈａｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｉｅｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｉｍｐｕｒｉｔｙｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｉｎｆａｃｔｏｒｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｕｒｉｔｙｏｆｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ．ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｅｎｓｕｒｅｔｈｅｄｒｕｇｉｓｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｓｔｒｉｃｔｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｉｍｐｕｒｉｔｙｃｏｎｔｅｎｔｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｓｈｏｕｌｄｂｅｔａｋｅｎｓｅｒｉｏｕｓｌｙ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｉｍｐｕｒｉｔｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ；ｉｍｐｕｒｉｔｙ；ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 枸橼酸西地那非药品标准已经列入欧洲药典（ＥＰ），美国药典（ＵＳＰ）和印度药典（ＩＰ），目前明确了的有关物质２有：合成工

艺控制中残留的３个有关物质，

分别为１－甲基－３－丙基－４－氨基吡唑－５－甲酰胺（盐酸盐），１－甲基－３－丙基－４－（２－乙氧基苯甲酰基）吡唑－５－甲酰胺（Ⅰ），１－甲基－３－丙基－５－（２－乙氧基苯基）－６，７－二氢－１Ｈ－吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶－７－酮（Ⅱ）。药典规定的其他有关物质有：５－［（２－乙氧基－５－（４－甲基哌嗪－１－磺酰基）苯基］－１－甲基－３－（２－甲基丙基）－１，６－二氢吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶－７－酮（Ⅲ），３－乙氧基－３－（１－甲基－７－氧代－３－丙基－６，７－二氢－１Ｈ－吡唑并［４，４－ｄ］嘧啶－５－基）苯磺酸（Ⅳ），１－［（４－乙氧基－３－［５－（６，７－二氢－１－甲基－７－氧代－３－丙基－１Ｈ－吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶）］苯磺酸基〗－４－甲基哌嗪－４－氧化物（Ⅴ）

，５－［（２－羟基－５－（４－甲基哌嗪－１－磺酰基）苯基］－

１－甲基－３－丙基－１，６－二氢吡唑并［４，３－ｄ］嘧啶－７－酮（Ⅵ）

，结构式详见图１。在我公司枸橼酸西地那非的实验中，高效液相色谱检测枸

橼酸西地那非过程中，存在一个未知杂质（以下均简称Ｉ

ｍｐ２－１

），此杂质非图１所示的有关物质，并且作为枸橼酸西地那非原料药的最大单杂存在，高于药典规定的单杂控制限度。因此对Ｉｍｐ２－１的研究以此展开，确保药物安全有效，对该杂质的定性与含量控制应受到重视。

１　实验１．１　仪器与试剂

Ｗａｔｅｒｓ２６９５高效液相色谱仪，Ｗａｔｅｒｓ２６９５质谱联用仪及ｅｍｐｏｗｅｒ数据处理工作站（美国沃特世科技有限公司）；核磁共

振仪ｂｒｕｋｅｒＤＰＸ－４０Ｍ（德国布鲁克科技有限公司）；ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒｓｐｅｃｔｒｕｍｔｗｏ红外光谱仪（铂金埃尔默公司）；旋转蒸发器（郑州长城科工贸有限公司）；循环水式真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）

。

图１　有关物质的结果

Ｆｉｇ．１　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｒｅｌａｔｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅ