TOMO治疗胰腺癌研究进展
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24
提高剂量可提高疗效
作者
于金明
例数
13
剂量
5-7Gy(70-90%) 40-48Gy/5-8次
有效率（%）
100
1年（%）
92.3
2年（%）
70
蔡
晶
18
23
4-7Gy（90%） 32-44Gy /5-9次
4-7Gy 20-40Gy /21-42Gy 3-5Gy（50%） 40-51Gy/10-17次
局部晚期胰腺癌放疗
胰腺癌术后辅助放疗—2项回顾性研究 胰腺癌术前同步放化疗-2项研究（回顾、II期） 胰腺癌生物/物理研究
10
局部晚期胰腺癌
摘要 编号 作者 设计 目标 Pancreatic cancer lesions/patients 剂量 放疗 技术 药物 随诊 切除 32/57BR 76(57边界可切除/17 SBRT后可 29 MD. Chuong 回顾 35Gy/5f SBRT 诱导GTX 10.5月 无转移 局部晚期) 切除,31 R0切除 G 118( G88,+BEV12/+ 36Gy, 1000mg/m/ 多中心 1.1.1999218 S. rakhra 11月 局部晚期 Taciva180 2.4Gy/f week(BEV/ 回顾 12.31.2009 Taciva) 4552 59.4Gy, 5FU/CAP 1.8Gy/f 不同治疗模 局部晚期/ 22(局部晚期13,边界 220 S. Lioyd CRT 17.4月 1/9,1/13 回顾 式 边界可切除 可切除9)
13
1093
W.Yang
8
1094
A. Wild
局部晚期胰腺癌SBRT
40
胰腺癌的生物研究
编 号 作者 对象 病例数 67
216 N. Ausborn BRCA表达是生物 标记
发现 Cytosolic型 BRCA1 分布增加与更晚分期相关 (p = 0.006). Nucleocytosolic型 BRCA1 分布与RFS 下降趋势相关HR 1.4, (p = 0.06594). BRCA1 强度下降与更晚分期相关 (p =0.022), 与OS 和RFS无关. 25 已知敏感基因和46新发现的gemcitabine 抑 制基因中, 与ATR信号通路基因CHK1, RAD9, HUS1, and CDC25A相关. 9个是纯 ATM/ATR substrates,35 个从以前发表的DNA 损伤敏感性 基因中筛出. 23个 gemcitabine抗拒基因引起 HU抑制而诱发 g-H2AX 多态性, 认为这些基因可能是复制刺 激反应基因. 发现有8个基因在90%的胰腺癌组织样本中有 变异表达
体部伽马刀治疗局限期胰腺癌患者
入组条件
组织学、病理学或剖腹探查确诊不能或不愿手术患者 无病理诊断，需有临床、影像学诊断并经多学科确诊 ECOG评分0-2分 重要器官功能基本正常 无明显腹腔积液 耐受固定体位30分钟以上 签署治疗知情同意书
wenku.baidu.com
5 10
GITSG
60 Gy/10w +5 FU
40 Gy/6w+5FU
ECOG GITSG Taiwan 40 Gy/4w+5FU 54 Gy/6w+5FU 50.4-61.2 Gy+Gem
83
47 31 18
26
32 38 -
9.1
8.2 10.5 14.5
10
6 41(1y) 15
9
胰腺癌-54th ASTRO 大会
8
常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果
Author
Therapeutic Schedule
NO.
Failure Rate(%)
Median Survival (Y)
2y-Survival Rate (%)
Mayo clnic
35-37.5 Gy/4w +5 FU
32 32 25 86
24 27
8.3 10.4 5.7 12.4
螺旋断层放射治疗胰腺癌 的研究进展
夏廷毅 王颖杰
空军总医院肿瘤放疗科 全军肿瘤放射治疗中心
1
胰腺癌的现状
Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-236
2
中国肿瘤死亡前十位
男性 女性
手术是目前唯一可根治手段？
28
照射范围
– 淋巴引流区不作为靶区
– GTV：增强CT或PET/CT上可见 肿瘤体积
– CTV：GTV外扩5-8 mm
– PTV：胰头十二指肠侧在CTV 外扩5 mm，胰体尾在CTV外扩
10 mm
29
靶区勾画
30
治疗前准备
胰头癌伴有阻塞性黄疸
较重时首先减黄术后再行治疗 开剖手术减黄最好行胃肠吻合 轻度黄疸可治疗观察后再减黄 无黄疸和胰体尾癌按计划放疗
32
处方剂量
– Head of PC • PTV 45-51 Gy • CTV 55-60 Gy • GTV 60-70 Gy – Body &tail of PC 3-4 Gy/f, 15-17 f
• PTV 40-50 Gy
• CTV 50-55 Gy • GTV 60-70 Gy
33
4-5 Gy/f, 10-13 f
20
靶中靶剂量递增照射
靶区内剂量层层递增
靶区外低剂量，靶区内高剂量 对肿瘤实施在正常组织耐受剂量下的高剂量照射,
使生物效应剂量提高
符合不同肿瘤体积对剂量需求不同的放射生物学要求
21
剂量模式改变的意义
BED = nd(1+d/α/β)
• 分次剂量高 正常晚反应组织损伤大；且剂量越高损伤越大 生物有效剂量 治疗时间 加速再增殖
• 局限无远地转移可手术切除 – 5年生存率 < 20% – 中位生存期 12-20个月 • 局部进展无远地转移 – 中位生存期 6-10个月
• 已远地转移
– 中位生存期 3-6个月
American Joint Committee on Cancer 2010 4
手术不能解决所有问题
解剖结构复杂 血管神经受侵 暴露空间不足
72.2
55.6
81.2
27.8
26
周桂霞
夏廷毅
52
87.5
76.9 56.5
46.7 23.1
李金高
32
1.8Gy/45Gy+化疗
31.3
9.4
25
高剂量提高局控率
Author Stages NO.
Technology Dose (Gy) LCR (%)
Median
1y-Survival
Survival (M)
218
S. rakhra
J.M. 362 Vainshtein, I/II
中位21.6月
中位15.2月, 中位9.2月 26.6%(2年)
预后因素:年 龄(p=0.025), 初始边界可 切除 (p=0.064) 完成R0切除 (0.084) CA19-9 <90 : >90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p < 0.01)
Koong LA LA 15 SBRT 15-25/f 45+25/f 100 94 11 7.7
Rate (%)
16 IMRT+SBRT
Stanford LA
Kim LA LA
75
19
SBRT
SBRT
25/f
33-39/3f 40+13-19/f
80
11.4
10 13
50
21.1 57.9
21 IMRT+SBRT
14
高通量 筛选
217
B. Pantazides
Gemcitabine的敏感 和抗拒基因
局部晚期胰腺癌
多为回顾性研究, 少量患者可转化手术,
1年局部控制尚可，近期生存(2年)不理想
不可手术胰腺癌的治疗处于瓶颈期
15
胰腺癌
没有突破 前景低迷
研究兴趣下降
16
技术的巨大进展
17
现代放疗新时代
三维适形放疗（3DCRT）
5
其他手段治疗结果
常规放疗 (CRT) 延长3个月左右中位生存时间 1、2年总生存率为30%和10% 术中放疗 (IORT) 可缓解疼痛，不延长生存时间 IORT＋常规外照射 (ECRT)
术中粒子植入放疗 有一定近期效果，开展较晚，
无中长期报道
化疗或动脉插管化疗 20%左右近期有效率，不延长
28(局部晚期12,边界 可切除16)
64(局部晚期31,边界 可切除33) 362 J.M. Vainshtein, I/II 不可切除 38
CCRT
C 50G IMRT 60/25f 1000mg/m
3/16,3/12
6/33,0/31
回顾性研究、I/II期研究，大分次/常规分割+健择
11
局部晚期胰腺癌
• 高剂量少分次：实质器官或并行器官放射不敏感肿瘤 • 慎用或禁用高剂量少分次：腔道器官或串行器官肿瘤
22
靶中靶治疗计划
Before
治疗计划
23
胰腺可接受高剂量照射
胰腺位于腹膜后有接受高剂量条件 胰腺组织本身可以接受高剂量照射 胰腺周围剂量限制器官胃十二指肠 大体积有50Gy常规放疗耐受量 小范围可耐受更高的放疗剂量 手术可解除非肿瘤胃肠并发症 小体积胰腺癌高剂量照射可行
立体定向放疗（γ /X 刀） 治疗精度提高范围缩小 正常组织受射范围减小 靶区高剂量靶外低剂量
调强放射治疗（ IMRT ）
影像引导放疗（ IGRT ） 容积调强放疗（VMAT） 螺旋断层放疗（TOMO）
18
剂量分布获得巨大改善
19
高剂量治疗模式
高剂量少分次模式
有利于缩短总疗程 有放射生物学优势 有利于局控率提高 有利于生存率提高
摘要 编号 作者 MD. Chuong 设计 随诊 (月) 切除 局部控制 生存 PFS acute late toxicity toxicity 其他发现 32/57BR SBRT 1年90.2% BR 72.2% 回顾 10.5 后可切除, (SBRT后仍不 (1年) , 31 R0切除 可切除) 中位16.4月 LA 68.1% (1年), 中位15月 多中 52(1年); 心回 11 14(2年) 顾 36(1年); 6(2年) 220 S. Lioyd 回顾 17.4 1/9,1/13 3/16,3/12 6/33,0/31 1年61 1年85 1年79 中位13.8 中位24.2 中位16.2 III 6(7.9%)
29
42.8
III 0
41
41(1年); 11(2年) DMFR 24(1年); 4(2年) DMFR 1年59,2年 28 MFS 1年82, 2年 55 MFS 1年68, 2年 24 MFS III 85(72%)维持 III 11.9% 17.8% 健择化疗 III 20(38%)维持 III 19.2% 21.2% 5FU化疗
31
计划要求
治疗计划要求 伽马刀：50%剂量线覆盖100% PTV
60%剂量线覆盖90% 以上CTV 70%剂量线覆盖80%以上GTV
敏感器官限量 十二指肠：50 Gy < 3cc，45 Gy <5cc；
胃: 50 Gy < 5cc，45 Gy < 10cc;
脊髓 ：< 30Gy，肾:V20<30%，V50<10%; 肝：V30<30%
生存时间
化疗+药物靶向治疗正在研究中
2年生存率可达20%左右
6
放疗如何？
常规放疗效果更差
技术设备落后 治疗范围过大
放疗剂量不足
7
案例分析
男性，68 岁，胰腺癌. 治疗前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f调强放疗。 治疗后CA19-9: 1个月62.7 U/ml，6个月: 220.2 U/ml
胰腺癌的物理研究
编号 作者 对象 病 例 数 7 发现
272
I.C. Moraru
胰腺癌不同影象方法 比较靶区勾画存在差 别 肝和胰腺癌患者SBRT
MRI VT1/VCT为91%, VT2/VCT为 81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 为1.8. 平均骨结构和标记物的差别3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) . CBCT显示标记物变化 为3 mm (AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL). ABC 条件下标记物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸条件下 标记物的 visibility score (1.51 ; n =57) (p = 0.00003). 标记物的移动范围平均1.81mm
26
现代放射治疗胰腺癌的具体步骤
体位固定及验证方式
– 真空负压袋固定体位
– 立体定位框架体表定位 – 体表标记验证摆位误差 – CT离线验证靶区误差
27
定位扫描方式
• CT扫描或PET/CT
– 口服造影剂50ml+造影剂5ml – 静脉造影剂强化
• 扫描范围及层厚
– 膈顶到第三腰椎下缘 – 层厚5mm，间距5mm – 自主呼吸状态下 – 慢CT扫描（层/ 5秒）
提高剂量可提高疗效
作者
于金明
例数
13
剂量
5-7Gy(70-90%) 40-48Gy/5-8次
有效率（%）
100
1年（%）
92.3
2年（%）
70
蔡
晶
18
23
4-7Gy（90%） 32-44Gy /5-9次
4-7Gy 20-40Gy /21-42Gy 3-5Gy（50%） 40-51Gy/10-17次
局部晚期胰腺癌放疗
胰腺癌术后辅助放疗—2项回顾性研究 胰腺癌术前同步放化疗-2项研究（回顾、II期） 胰腺癌生物/物理研究
10
局部晚期胰腺癌
摘要 编号 作者 设计 目标 Pancreatic cancer lesions/patients 剂量 放疗 技术 药物 随诊 切除 32/57BR 76(57边界可切除/17 SBRT后可 29 MD. Chuong 回顾 35Gy/5f SBRT 诱导GTX 10.5月 无转移 局部晚期) 切除,31 R0切除 G 118( G88,+BEV12/+ 36Gy, 1000mg/m/ 多中心 1.1.1999218 S. rakhra 11月 局部晚期 Taciva180 2.4Gy/f week(BEV/ 回顾 12.31.2009 Taciva) 4552 59.4Gy, 5FU/CAP 1.8Gy/f 不同治疗模 局部晚期/ 22(局部晚期13,边界 220 S. Lioyd CRT 17.4月 1/9,1/13 回顾 式 边界可切除 可切除9)
13
1093
W.Yang
8
1094
A. Wild
局部晚期胰腺癌SBRT
40
胰腺癌的生物研究
编 号 作者 对象 病例数 67
216 N. Ausborn BRCA表达是生物 标记
发现 Cytosolic型 BRCA1 分布增加与更晚分期相关 (p = 0.006). Nucleocytosolic型 BRCA1 分布与RFS 下降趋势相关HR 1.4, (p = 0.06594). BRCA1 强度下降与更晚分期相关 (p =0.022), 与OS 和RFS无关. 25 已知敏感基因和46新发现的gemcitabine 抑 制基因中, 与ATR信号通路基因CHK1, RAD9, HUS1, and CDC25A相关. 9个是纯 ATM/ATR substrates,35 个从以前发表的DNA 损伤敏感性 基因中筛出. 23个 gemcitabine抗拒基因引起 HU抑制而诱发 g-H2AX 多态性, 认为这些基因可能是复制刺 激反应基因. 发现有8个基因在90%的胰腺癌组织样本中有 变异表达
体部伽马刀治疗局限期胰腺癌患者
入组条件
组织学、病理学或剖腹探查确诊不能或不愿手术患者 无病理诊断，需有临床、影像学诊断并经多学科确诊 ECOG评分0-2分 重要器官功能基本正常 无明显腹腔积液 耐受固定体位30分钟以上 签署治疗知情同意书
wenku.baidu.com
5 10
GITSG
60 Gy/10w +5 FU
40 Gy/6w+5FU
ECOG GITSG Taiwan 40 Gy/4w+5FU 54 Gy/6w+5FU 50.4-61.2 Gy+Gem
83
47 31 18
26
32 38 -
9.1
8.2 10.5 14.5
10
6 41(1y) 15
9
胰腺癌-54th ASTRO 大会
8
常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果
Author
Therapeutic Schedule
NO.
Failure Rate(%)
Median Survival (Y)
2y-Survival Rate (%)
Mayo clnic
35-37.5 Gy/4w +5 FU
32 32 25 86
24 27
8.3 10.4 5.7 12.4
螺旋断层放射治疗胰腺癌 的研究进展
夏廷毅 王颖杰
空军总医院肿瘤放疗科 全军肿瘤放射治疗中心
1
胰腺癌的现状
Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-236
2
中国肿瘤死亡前十位
男性 女性
手术是目前唯一可根治手段？
28
照射范围
– 淋巴引流区不作为靶区
– GTV：增强CT或PET/CT上可见 肿瘤体积
– CTV：GTV外扩5-8 mm
– PTV：胰头十二指肠侧在CTV 外扩5 mm，胰体尾在CTV外扩
10 mm
29
靶区勾画
30
治疗前准备
胰头癌伴有阻塞性黄疸
较重时首先减黄术后再行治疗 开剖手术减黄最好行胃肠吻合 轻度黄疸可治疗观察后再减黄 无黄疸和胰体尾癌按计划放疗
32
处方剂量
– Head of PC • PTV 45-51 Gy • CTV 55-60 Gy • GTV 60-70 Gy – Body &tail of PC 3-4 Gy/f, 15-17 f
• PTV 40-50 Gy
• CTV 50-55 Gy • GTV 60-70 Gy
33
4-5 Gy/f, 10-13 f
20
靶中靶剂量递增照射
靶区内剂量层层递增
靶区外低剂量，靶区内高剂量 对肿瘤实施在正常组织耐受剂量下的高剂量照射,
使生物效应剂量提高
符合不同肿瘤体积对剂量需求不同的放射生物学要求
21
剂量模式改变的意义
BED = nd(1+d/α/β)
• 分次剂量高 正常晚反应组织损伤大；且剂量越高损伤越大 生物有效剂量 治疗时间 加速再增殖
• 局限无远地转移可手术切除 – 5年生存率 < 20% – 中位生存期 12-20个月 • 局部进展无远地转移 – 中位生存期 6-10个月
• 已远地转移
– 中位生存期 3-6个月
American Joint Committee on Cancer 2010 4
手术不能解决所有问题
解剖结构复杂 血管神经受侵 暴露空间不足
72.2
55.6
81.2
27.8
26
周桂霞
夏廷毅
52
87.5
76.9 56.5
46.7 23.1
李金高
32
1.8Gy/45Gy+化疗
31.3
9.4
25
高剂量提高局控率
Author Stages NO.
Technology Dose (Gy) LCR (%)
Median
1y-Survival
Survival (M)
218
S. rakhra
J.M. 362 Vainshtein, I/II
中位21.6月
中位15.2月, 中位9.2月 26.6%(2年)
预后因素:年 龄(p=0.025), 初始边界可 切除 (p=0.064) 完成R0切除 (0.084) CA19-9 <90 : >90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p < 0.01)
Koong LA LA 15 SBRT 15-25/f 45+25/f 100 94 11 7.7
Rate (%)
16 IMRT+SBRT
Stanford LA
Kim LA LA
75
19
SBRT
SBRT
25/f
33-39/3f 40+13-19/f
80
11.4
10 13
50
21.1 57.9
21 IMRT+SBRT
14
高通量 筛选
217
B. Pantazides
Gemcitabine的敏感 和抗拒基因
局部晚期胰腺癌
多为回顾性研究, 少量患者可转化手术,
1年局部控制尚可，近期生存(2年)不理想
不可手术胰腺癌的治疗处于瓶颈期
15
胰腺癌
没有突破 前景低迷
研究兴趣下降
16
技术的巨大进展
17
现代放疗新时代
三维适形放疗（3DCRT）
5
其他手段治疗结果
常规放疗 (CRT) 延长3个月左右中位生存时间 1、2年总生存率为30%和10% 术中放疗 (IORT) 可缓解疼痛，不延长生存时间 IORT＋常规外照射 (ECRT)
术中粒子植入放疗 有一定近期效果，开展较晚，
无中长期报道
化疗或动脉插管化疗 20%左右近期有效率，不延长
28(局部晚期12,边界 可切除16)
64(局部晚期31,边界 可切除33) 362 J.M. Vainshtein, I/II 不可切除 38
CCRT
C 50G IMRT 60/25f 1000mg/m
3/16,3/12
6/33,0/31
回顾性研究、I/II期研究，大分次/常规分割+健择
11
局部晚期胰腺癌
• 高剂量少分次：实质器官或并行器官放射不敏感肿瘤 • 慎用或禁用高剂量少分次：腔道器官或串行器官肿瘤
22
靶中靶治疗计划
Before
治疗计划
23
胰腺可接受高剂量照射
胰腺位于腹膜后有接受高剂量条件 胰腺组织本身可以接受高剂量照射 胰腺周围剂量限制器官胃十二指肠 大体积有50Gy常规放疗耐受量 小范围可耐受更高的放疗剂量 手术可解除非肿瘤胃肠并发症 小体积胰腺癌高剂量照射可行
立体定向放疗（γ /X 刀） 治疗精度提高范围缩小 正常组织受射范围减小 靶区高剂量靶外低剂量
调强放射治疗（ IMRT ）
影像引导放疗（ IGRT ） 容积调强放疗（VMAT） 螺旋断层放疗（TOMO）
18
剂量分布获得巨大改善
19
高剂量治疗模式
高剂量少分次模式
有利于缩短总疗程 有放射生物学优势 有利于局控率提高 有利于生存率提高
摘要 编号 作者 MD. Chuong 设计 随诊 (月) 切除 局部控制 生存 PFS acute late toxicity toxicity 其他发现 32/57BR SBRT 1年90.2% BR 72.2% 回顾 10.5 后可切除, (SBRT后仍不 (1年) , 31 R0切除 可切除) 中位16.4月 LA 68.1% (1年), 中位15月 多中 52(1年); 心回 11 14(2年) 顾 36(1年); 6(2年) 220 S. Lioyd 回顾 17.4 1/9,1/13 3/16,3/12 6/33,0/31 1年61 1年85 1年79 中位13.8 中位24.2 中位16.2 III 6(7.9%)
29
42.8
III 0
41
41(1年); 11(2年) DMFR 24(1年); 4(2年) DMFR 1年59,2年 28 MFS 1年82, 2年 55 MFS 1年68, 2年 24 MFS III 85(72%)维持 III 11.9% 17.8% 健择化疗 III 20(38%)维持 III 19.2% 21.2% 5FU化疗
31
计划要求
治疗计划要求 伽马刀：50%剂量线覆盖100% PTV
60%剂量线覆盖90% 以上CTV 70%剂量线覆盖80%以上GTV
敏感器官限量 十二指肠：50 Gy < 3cc，45 Gy <5cc；
胃: 50 Gy < 5cc，45 Gy < 10cc;
脊髓 ：< 30Gy，肾:V20<30%，V50<10%; 肝：V30<30%
生存时间
化疗+药物靶向治疗正在研究中
2年生存率可达20%左右
6
放疗如何？
常规放疗效果更差
技术设备落后 治疗范围过大
放疗剂量不足
7
案例分析
男性，68 岁，胰腺癌. 治疗前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f调强放疗。 治疗后CA19-9: 1个月62.7 U/ml，6个月: 220.2 U/ml
胰腺癌的物理研究
编号 作者 对象 病 例 数 7 发现
272
I.C. Moraru
胰腺癌不同影象方法 比较靶区勾画存在差 别 肝和胰腺癌患者SBRT
MRI VT1/VCT为91%, VT2/VCT为 81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 为1.8. 平均骨结构和标记物的差别3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) . CBCT显示标记物变化 为3 mm (AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL). ABC 条件下标记物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸条件下 标记物的 visibility score (1.51 ; n =57) (p = 0.00003). 标记物的移动范围平均1.81mm
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现代放射治疗胰腺癌的具体步骤
体位固定及验证方式
– 真空负压袋固定体位
– 立体定位框架体表定位 – 体表标记验证摆位误差 – CT离线验证靶区误差
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定位扫描方式
• CT扫描或PET/CT
– 口服造影剂50ml+造影剂5ml – 静脉造影剂强化
• 扫描范围及层厚
– 膈顶到第三腰椎下缘 – 层厚5mm，间距5mm – 自主呼吸状态下 – 慢CT扫描（层/ 5秒）