胰腺癌药物治疗进展(马冬教授)

转移性疾病化疗药物的选择
可选择的单药:
吉西他滨 卡培他滨 (1类) 固定剂量率吉西他滨 (2B类)
可选择的化疗联合 (PS评分好的患者)
吉西他滨+厄罗替尼 (1类) FOLFIRINOX (1类) 吉西他滨+卡培他滨 吉西他滨+顺铂 (尤其是对于可能有遗传性的患者) (2B类)
18RCTs
n=4282
Xie DR, JJCO, 2010;40(5):432-441
Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇
I/II期研究: nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益
– CR 2%; PR 24%; SD 41% – 中位OS: 9 m – SPARC表达与缓解率提高相关: 29% SPARC 阳性， RR 75%; mPFS: 6.2m 71% SPARC 阴性， RR 26%; mPFS: 4.8m (p=0.03)
23RCTs
n=5886
Banu E, et al. Drugs Agling, 2007; 24(10):865-879
吉西他滨联合卡培他滨－meta分析
结合三项临床研究的meta分析提示：
– 总人群（935例患者）中吉西他滨联合卡培他滨的疗效具有优势
Cunningham D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5513-5518.
研究 SWOG S02051 吉西他滨 吉西他滨+西妥昔单抗 p CALGB 803032 吉西他滨 吉西他滨+贝伐单抗 p AVITA3 吉西他滨+厄罗替尼 方案
联合靶向药物
OS 5.9 6.3 0.19 5.9 5.8 0.95 6.0 7.1 0.209 PFS 3.0 3.4 0.18 2.9 3.8 0.075 3.6 4.3 0.002
晚期胰腺癌药物治疗进展
广东省人民医院 广东省医学科学院 肿瘤中心 肿瘤内科 马 冬
胰腺癌发病率逐年上升
在美国发病率居8～9位；死亡率4～5位；每年新增3.2万例； 在我国发病率居8～9位；死亡率5～6位；每年新增约5～6万例； 位； 较20年前增加了近5倍。
胰腺癌早期诊断难、预后差
诊断时原发灶局限、可手术 局部晚期 远处转移 占10% 30% 60% 中位生存15~19个月 6~10个月 3~6个月
首要研究终点：
总生存(OS) R
S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/m2 d1-28, q6w Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2, d1,8 S-1: 60, 80, 100 mg*/m2 d1-14, q3w 次要研究终点： 无进展生存 (PFS) 缓解率(RR) 毒性 QOL (EQ5D)
Log-rank test P = .0009
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 mOS
Gemcitabine
1997-2010.04 III期 RCT
吉西他滨联合化疗的研究
( p=0.08)
5.3 vs 3.8 ( p=0.004)
ONCOLOGY REPORTS 2010; 23: 1183-1192.
吉西他滨+厄罗替尼+贝伐单抗 p
1. Philip PA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3605-3610. 2. Kindler HL, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3617-3622. 3. Vervenne W et al; J Clin Oncol 2009,27(13):2231-2237.
Gem (n=277) 1000 mg/m2, d1,8,15 q4w
局部晚期(不可切除)或 转移性胰腺癌 组织学/细胞学证实为腺 癌或腺鳞癌 未接受过化疗或放疗 20-79岁 ECOG PS 0或1 保留器官功能 无肺纤维话或间质性肺 炎，没有水样腹泻 N=834
分层因素： 转移性 vs. 局部晚期; 机构
没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力
• 可能存在患者的选择、其他偏倚
Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl): Abstract 4525.
GTX方案的回顾性研究
N=35 转移性胰腺癌 RR 29% ，SD 31%
转移灶 CR 9% ， PR 31% ( 总有效率 40% ) 原发灶 CR 13% ，PR19% ( 总有效率 32% )
Gem RR DCR 9.4% 56.6%
GS 18.9% 79.2%
P 0.265 0.021
H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040
GEMSAP：OS没有显著差异
H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040
GEMSAP：结论
60
6.37 m
40 HR: 0.81 95% CI: 0.67-0.98 P = .03
20
23%
3.55 m
20
5.95 m
17%
0 0 5 月 12 月
Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.
10
15
0 0 6 18 24
吉西他滨联合治疗 —
(94% 肝, 6% 肺)；66%未治，34%治疗失败
mPFS 6.3 mo (95% C.I. 4.4-10.4 mo) mOS 11.2 mo (95% C.I. 8.1-15.1 mo), 有效者 13.5 mo 1y, 1.5y, 2y, 2.5y 生存率 43%, 29%, 20%, 11% 3-4级 血液毒性14%
首要终点
PFS
次要终点 RR DCR OS 安全性
R
GS Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,15; S-1 40mg/m2, bid, d1-14, q4w
N=552
分层因素：分期、中心
H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040
GEMSAP：PFS、RR、DCR
AIO研究设计
组A：卡培他滨+厄洛替尼 卡培他滨 2000 mg/m2/d, d114 q3w 厄洛替尼 150 mg/d PD 健择®
• 细胞学或组织学确诊 的局部晚期或转移性 胰腺癌 • 既往未用化疗或放疗 • KPS≥60% • 分层因素 中心 分期(局部晚期 vs 转移)
R
组B：健择®+厄洛替尼 健择®1000 mg/m2 (30´) q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w; 厄 洛替尼 150 mg/d
S-1联合吉西他滨化疗显著延长PFS S-1联合吉西他滨能够提高1年生存率，OS的延长没有统 计学意义 在体力状态好(KPS 100)的患者中，联合方案可能作为标 准选择之一
H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040研究设计 Fra bibliotek GS vs G
2007.3~2010.8，入组117例患者
Fine RL, et al Cancer Chemother Pharmacol. 2008,61(1):167-75.
吉西他滨联合靶向治疗 —
% % 100
吉西他滨+厄罗替尼
OS
100 80
80 60 40
HR: 0.77 95% CI: 0.64-0.92 P = .004
PFS
3.75 m
固定剂量率吉西他滨,
多西他赛, 卡培他滨 (GTX方案) (2B类)
吉西他滨+白蛋白紫杉醇 (2B类)
2011 ASCO 吉西他滨联合治疗的研究
吉西他滨 + S-1
– III期，GEST – III期，GEMSAP – II期， GS vs. G
吉西他滨 + VEGFR、MAPK途径 吉西他滨 + 双重靶向EGFR途径 吉西他滨 + 前列腺干细胞抗原
Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.
吉西他滨(n = 63) 5-FU (n = 63)
临床获益率（CBR）： 23.8% vs 4.8% (P = 0.002)
中位总生存(mOS) 吉西他滨: 5.65 months 5-FU: 4.41 months 1年生存率(1YRS) 吉西他滨: 18% 5-FU: 2%
®
P 0.0001 0.009 NS 0.008 NS 0.0001 0.002 0.036 0.0001 0.0001 0.0022
18.7 0.6 5.4 2.4 1.8 0 4.7 14.2 1.2 0.6 18.6
明显改善中位生存 11.1m vs 6.8m p＜0,001
ASCO 2010 – T. Conroy, et al. Abstract # 4010 N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.
– GS化疗可能带来更好的生活质量
T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007
GEMSAP研究设计
III期多中心、开放、随机对照研究
局部晚期或转移性胰腺癌 细胞学/组织学证实或影 像学证据典型 未接受过任何治疗 >20岁，ECOG PS 0-2 预期寿命>3个月 可以口服药物 合适的器官功能 没有无法控制的感染、胃 肠道出血、其他恶性疾病、 同时化疗 Gem Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,8,15, q4w
II期RCT ）
GS组1例患者不满足入组标准，4例患者未接受研究指定的药物
Gem Gem 1000mg/m2, d1,8,15, q4w
*依据体表面积(BSA)：BSA<1.25m2, 1.25=<BSA<1.5, BSA>=1.5
T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007
PFS和RR
T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007
主要终点：OS
优效性： 8.8m vs. 10.1m GS联合化疗没有显著延长OS
PD 卡培他滨
首要终点：TTF2 ( 至二线治疗的治疗失败时间 ) 次要终点：ORR，TTF1，毒性，OS，QOL
S. H. Boeck, et al. ASCO 2010 Abstract # LBA4011
AIO研究结果
CAP = GEM
TTF1
2.4m vs 3.4m
TTF2
4.4m vs 4.2m
OS
6.9m vs 6.6m
S. H. Boeck, et al. ASCO 2010 Abstract # LBA4011
三药联合治疗——生存的突破？
FOLFIRINOX 联合化疗 总生存达 11.1m 毒性显著增加
不良反应(%), ¾级 中性粒细胞减少 粒缺性发热 贫血 血小板减少 非粒缺性发热 周围神经病变 呕吐 乏力 腹泻 脱发 ALT异常 FOLFIR INOX 45.7 5.4 7.8 9.1 1.2 9 14.5 23.2 12.7 11.4 7.3 吉西他滨
Median Survival of Patients with Pancreatic cancer. (Staley’s Ckassification,1996)
吉西他滨单药
100 % 患者生存 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 生存时间（月）
非劣效性：8.8m vs. 9.7m S-1不劣于Gem
T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007
GEST：结论
S-1单药治疗的OS不劣于Gem
– 首个证实总生存非劣效性的III期研究 – S-1的缓解率好 ( 21% )
GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提 高
吉西他滨联合治疗的研究
吉西他滨 + S-1
– III期，GEST – III期，GEMSAP – II期， GS vs. G
吉西他滨 + VEGFR、MAPK途径 吉西他滨 + 双重靶向EGFR途径 吉西他滨 + 前列腺干细胞抗原
GEST研究设计
研究目标
对比吉西他滨(Gem) 优效性： GEM + S-1 (GS) 非劣效性： S-1