新型抗高血压药研究进展

万方数据
药物研究
Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ
中国民族民间医药
ｊｏｕｍａｌ
ｏｆ
ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｅｙ
・３９・
０．４ｒａｇ，收缩压可下降１０％一１５％，舒张压下降１０％一 １８％。莫索尼定口服易吸收，生物利用度高达８８％，其消 除半衰期为２—３ ｈ口服莫索尼定的作用时间可长达１２
肾素抑制药
肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原
是它的唯一底物。因此，抑制肾素的活性可使ＲＡＡＳ的限 速过程受阻，导致体内Ａｎｇ Ｉ、Ａｎｇ ＩＩ及醛甾酮含量下降， 进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降。肾素抑 制药作为降血压药效应类似于或优于ＡＣＥＩ和ＡＴｌ受体阻 滞药，因为它阻断的是ＲＡＡＳ的起始环节。 ２０世纪７０年代合成的肽类肾素抑制药，如依那克林 （ｅｎａｌｋｉｒｅｎ）、雷米克林（ｒｅｍｉｋｉｒｅｎ）等，生物利用度低，口 服无效，而且不良反应也较多，这无疑限制了其在临床中 的应用前景。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾 素抑制药，如阿利克林（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）等，在动物实验中已显 示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑 制相平行，且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用 度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗 高血压的理想药物。 １．２中性内肽酶一ＡＣＥ双重抑制药中性内肽酶（ＮＥＰ） 一ＡＣＥ双重抑制药又称血管肽酶抑制药，能同时抑制ＡＣＥ 及ＮＥＰ活性，降低ＲＡＡＳ活性，增加血管舒张性，能提高 体内缓激肽和心钠素（ＡＮＰ）的浓度及活性，在用于治疗 高血压时，比单用ＡＣＥＩ或ＮＥＰ抑制药具更好的效用和生 物利用度。 最近研制的该类药物有奥马曲拉（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ），法西 多曲（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌａｔ）以及山帕曲拉（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）等。大量 的安慰药对照实验…都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效， 且与血浆肾素水平无关。奥马曲拉对肾功能不全（肾亚全 切大鼠，ＳＴＮｘ）所致的高血压也有明确疗效，且可改善肾 功能，提高肾小球滤过率，降低血尿素氮及血肌酐，改善 肾小球及肾小管问质纤维化。奥马曲拉还可降低ＡＣＥ及 ＮＥＰ的肾结合率，从而降低对肾血管的局部损害。目前该
Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４．９３（８）：９９０一９９６． ［３］．ＧＲＩＢＢＬＥ
Ｆ Ｍ，ＲＥＩＭＡＮＮ Ｆ．Ｐａｒｍａｅｏｌｏｇｉｅａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ
［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ
［４］ＳＩＴＢＯＮ
Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ。２００２。３０：３３３－３３９． Ｊ，ｅｔ ｓ１．Ｂ０６ｅｎｔａｎ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ｏ，ＢＥＧＨＥ３＂ｒＩＭ，咖Ｔ
ｇｕｉｄｌｉｎｅｓ ｆｏｒ
ｔｒｅａｔｍｃ—ｎ！ｏｆ卅
ｈ，
张因子的释放，总的效应是使机体血压下降；而后者激动 时，可使交感神经活动增加，引起多数血管收缩，导致血 压上升。 乌拉地尔（ｒａｐｉｄｉｌ）和酮色林（ｅｔａｎｓｅｒｉｎ）是作用于５ 一ＨＴ受体的抗高血压药，前者是５一ＨＴｌＡ激动药，后者 是５一ＨＴ２Ａ拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性 地作用于５一ＨＴ受体，具有外周和中枢降压双重作用机制。 外周扩张血管主要为阻断突触后膜的ｄｌ受体，降低外周阻 力而降压；中枢作用则主要通过激动５一ＨＴｌＡ受体，降低 心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用，同时抑制反 射性心率增快。单用ａｌ受体拮抗机制或５一ＨＴ作用机制 都不能解释其降血压效应。通常认为乌拉地尔和酮色林的 降血压效应是对ｄｌ受体和５一ＨＴ受体共同作用所致。 ２长效药物 新的ＷＨＯ／ＩＳＨ高血压治疗指南在药物剂型上提倡１次 ／ｄ的长效制剂，其优点在于：患者易于接受；比短效制剂 降压更持续，更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制 剂能避免服用短效药物的患者，因漏服或在夜间可能出现 突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。 ３抗高血压药物的联合治疗 虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想， 单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关 注，目前临床上单用抗高血压药物治疗所 Ｃｈｉｎｅｓｅ
药物研究
Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ
ｊｏｕｍａｌ
ｏｆ
ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ
新型抗高血压药研究进展
吴春生袁海燕
广东省揭阳市人民医院药剂科，广东揭阳５２２０００
【摘要】
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致心脑血管病发生的主要因素。目前，抗高血压药物的研究正朝着高效长效、
高选择性、多器官保护、低副作用的方向发展。近年来开发新型抗高血压药物研究较为活跃，开发能够平稳降压、逆转患者靶器官操作的 新药，努力寻找新的抗高血压药物作用靶点是医药工作努力的目标。 【关键词】 抗高血压药物；新药；研究；进展 【中图分类号】Ｐ０７２＋．４
【文献标识码】Ａ
【文章编号】１００７－８５１７（２０１０）１３－００３８一０２
不足５０％。已有的Ｉ临床研究资料显示，超过６０％的高血压 患者需要至少两种以上抗高血压药联合治疗才能使血压控 制达标怕ｏ。
４结束语
非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽，能强烈缩血管， 使血压升高。此外，内皮素也可加强中枢及外周交感神经 活性，能刺激肾素、醛甾酮等的分泌。因此，内皮素受体 拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。 在多种心血管疾病（如高血压、肺动脉高压、充血性 心力衰竭和脑血管痉挛等）中，内皮素一Ｉ（ＥＴ—１）血浓 度显著升高。甚至与疾病的严重程度具有相关性，可以认 为内皮素受体阻滞药能用于这些疾病的治疗。内皮素受体 ＥＴＡ与ＥＴＢ亚型分布于血管平滑肌细胞上，在被内皮素激 活时引起血管收缩。因此，内皮素受体阻滞药作为血管舒 张药能降低高血压患者的血压。 波生坦（ｂｏｓｅｎｔａｎ）是首个可口服的非肽类、非选择性 ＥＴＡ／ＥＴＢ受体阻滞药。临床研究显示ＭＪ，波生坦能降低高 血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经 内分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运
比其半衰期长很多。这可能是血浆去甲肾上腺素（ＮＡ）下 降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。 莫索尼定的不良反应轻微，与可乐定比较，口干或眩 晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每 搏量，且可改善左心室肥大，是良好的降血压药物。 １．５钾通道开放药ＡＴＰ敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）开放， 可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，因此ＫＡＴＰ 通道逐渐成为高血压、心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病 的治疗靶点之一ｐＪ。吡那地尔（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、克罗卡林 （ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、尼可地尔（ｎｉｃｏｍｎｄｉｌ）为第一代钾通道开 放药（ＰＣＯｓ），选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞ＫＡＴＰ 通道，可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。 ＰＣＯｓ降压作用机制为：激活血管平滑肌细胞膜，使钾 通道开放，促进胞内钾离子（Ｋ＋）外流，引起血管平滑肌 细胞膜超极化，细胞膜电位更负，电压依赖性钙离子 （ｃａ２＋）通道不易开放，减少胞内Ｃａ２＋，从而使血管平滑 肌松弛和血压下降。但现有的ＰＣＯｓ存在一定的不良反应， 多由直接的血管扩张所引起，如出现反射性心动过速、头 痛、水肿等，故宜与Ｂ受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使 用，减少或避免其发生。 １．６内皮素受体阻滞药 内皮素（ＥＴ）是体内一类作用
目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压， 但也有明显的缺点，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药 物，随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究，无疑 将会寻找到更多新的降血压作用靶点。而新作用靶点的发 现，可导致一大类或几大类降压新药的问世。今后研发的 重点应该是可能平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易 接受、而且有较好效应／价格比的长效抗高血压药物。
１．１
药已进入Ⅲ期临床研究。 虽然目前ＮＥＰ—ＡＣＥ双重抑制药的临床研究资料尚少， 但从作用机制来看，这类药物可能是较理想的抗高血压药， 在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。 １．３醛甾酮受体阻滞药近来临床前和临床研究发现，醛 甾酮可不依赖于Ａｎｇ ＩＩ和升高的血压而独立地在高血压和 其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。许多研究提示， 除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛甾酮还是血 管损伤的一个重要的调节因子。醛甾酮可直接作用于血管 系统。与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维 化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。在动物试验和临床研究 中都证明，阻断醛甾酮受体对这些损伤有保护作用。 螺内酯为一非选择性的醛甾酮受体阻滞药，可以有效 地抑制醛甾酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反 应。如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是 因为螺内酯可同时作用于其他甾类受体。 研制的依普利酮（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）对醛甾酮受体具有选择 性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。在一项为期 １６周的临床研究中口Ｊ。对轻重度黑人高血压患者，依普利 酮能较氯沙坦或安慰药更有效地降低收缩压和舒张压。其 他临床研究提示，依普利酮在黑人和白人中的降压效果类 似，对于使用ＡＣＥＩ或ＡＴｌ受体阻滞药血压未能得到有效 控制的高血压患者，加用依普利酮可以使血压明显降低。 在这些ＩＪ缶床研究中，血钾水平未发生明显的变化，男性乳 腺发育等不良反应发生较少，与安慰药组相近。该药最近 已获得美国ＦＤＡ的批准，可单独应用或与其他药物合并使 用以治疗高血压。 １．４咪唑啉受体激动药近年来研究发现，脑内有能特异 性识别咪唑啉类化合物的部位，即咪唑啉受体（ＩＲ），其大 体分为Ｉｌ和１２两种亚型。１１主要存在于脑干的孤束核，兴 奋Ｉｌ受体可抑制ＮＡ的释放，导致血压下降，从而为中枢 抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择 性比较高的１１受体激动药试用于临床，如莫索尼定（ｍｏｘ－ ｏｎｉｄｉｎｅ）、利孟尼啶（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）等。 莫索尼定对Ｉｌ受体的选择性比对ａ２受体高４０～２００ 倍。在体内，与Ｉｌ受体的亲和力和血压下降程度有关。原 发性高血压患者服用本品后，静息时血浆ＮＡ水平下降 ２６％一３３％，血浆肾素活力下降２３％～３５％；Ｉ＝Ｉ服０．２５或
ｅｐｌｅｍｍｏｎｅ
ｖｃｒＢｕｓ
Ｇ
Ｈ。ＢＵＲＧＥＳＳ
Ｅ，ＫＯＬＬＯＣＨ ｓｙｓｔｅｍｉｃ
Ｒ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｆ＿强ｃａｅｙ
ｏｆ
ｅｎａｌａｐｒｉ］∞ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｌｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ
动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。
目前已有多种ＥＴ一１受体阻滞药问世，有些具有受体亚型 选择性，如ＥＴＡ受体选择性阻断药塞塔生坦（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、 ８Ｑ一１２３；ＥＴＢ受体阻滞药ＢＱ一７８８；作用于ＥＴＡ与ＥＴＢ 受体的阻滞药恩拉生坦（（ｎｒａｓｅｎｔａｎ）等。其中有些有望成 为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。 １．７作用于５一羟色胺（一ＨＴ）受体的药物５一ＨＴ对心 脑血管系统的作用主要通过５一ＨＴｌＡ和５一ＨＴ２Ａ两种受体 实现。前者激动时可介导中枢性降压，减少介导交感神经 节后神经元释放的ＮＡ，增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒
参考文献 ［１］ＫＯＳＴＩ￥Ｊ
Ｂ，ＰＡＣＫＥＲ Ｍ，ＢＬＡＣＫ Ｈ Ｒ，ｄ ａ１．Ｏｍａｐａｔｎｌａｔ ａｎｄ ｅｎａｈｐ６１ ｉｎ
ｐＢｄｅＩｌｌｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｔｈｅ Ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ Ｃａｒｄｉｏｖａａｃｕｌａｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｓ．Ｅｎａｌａｐｒｉｌ
（ＯＣＴＡＶＥ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００４。１７（２）：１０３一１１１． 【２］ＷＩＬＬＩＡＭＳ
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性 心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发 病率和病死率升高的主要危险因素。在近十几年来我国高 血压的发病率几乎增加的近一倍，由高血压所引发起的心 脑血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第一位。由 于高血压防治知识宣和普及，高血压越来越受到人们重视， 用药率呈逐年上升趋势。本文依据相关资料对抗高血压新 药的研究进展进行了综述。 ｌ抗高血压新药的研究进展