实验动物遗传学质量控制
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产生这种遗传差异的原因可能是残留杂合、突变或 遗传污染（genetic contamination）（即一个近交系与非 本品系动物之间杂交引起遗传改变）。由于遗传污染形 成的亚系，通常与原品系之间遗传差异较大，因此对这 样形成的亚系应重新命名。例如由Glaxo保持的A近交系 在发生遗传污染后，重新命名为A2G。
种群中一个座位的基因有两种以上变化形式时称为 复等位基因（multiple alleles）。
家兔C位点毛色基因： C Cch Ch c
单一色 青紫蓝 喜马拉雅 白化
CC, CCch, CCh , Cc 单一色
CchCch Cch Ch Cch c
青紫蓝
ChCh Chc
喜马拉雅
cc
白化
New Zealand white rabbit
chinchilla
Himalayan rabbit
喜马拉雅兔 该兔全身被毛白色，只有双耳、鼻、四肢及尾巴 为黑色，故又称“八点黑兔”。成年兔体重一般4～4.5公斤，红 眼睛，体质结实，性情温顺。
3. 遗传学三大基本定律 Mendel 遗传定律：
分离定律、自由组合定律
摩尔根（Morgan）：
衰退的原因：①随着纯合基因位点的增多，有害的隐性基因暴露 增多，一般有害基因为隐性基因，其性状被正常的显性基因所掩盖， 当隐性基因纯合时，常表现出遗传缺陷。 ②多基因平衡的破坏导致生 命活动的异常。过去认为“一个基因一个酶”，忽视了基因之间的作 用。现在证明基因之间有相互作用，虽然相互的影响很小，但是由于 长期自然选择、优胜劣汰的结果，使得有利生存的组合保存下来，近 交使平衡关系破坏，引起异常。
本章主要内容
• 实验动物的遗传学分类 • 近交系动物 • 封闭群动物 • 杂交F1代动物 • 突变系动物 • 遗传质量检测
为什么要进行实验动物的遗传质量控制？
实验动物是以科学实验为目的，专门培育的 动物。由于科学工作者在实验研究中对实验动物 不断提出更高的要求，希望有各种更为合适的动 物类型来完成科学实验，因而促使实验动物工作 者从遗传学控制的角度选择、培育和生产实验动 物。
其他品系 2971 7
总计
21820 1057
引自Jackson Lab website
大鼠种系资源比较
遗传分类 国际 国内
常规品系 1637 10
突变系
301 7
基因工程品系 221 0
其他品系 43 0
总计
2202 17
引自Jackson Lab website
第二节 近交系动物
一、基本概念
回复突变
再突变
突变型3
突变型4
在一个体中，细胞同源染色体 上占据同一位点的两个等位基因如 果相同，称该位点为纯合位点，如 不同称杂合位点，自然界的动物体 内往往同时存在杂合位点和纯合位 点。
2、性状 性状是生物中可以观察到的形态、生理、生 化或心理特征等。
等位基因决定相对性状，存在显性和隐性的关系。 当一个基因位点处于杂合状态时，生物只显示显性基因 （dominant gene）所决定的性状，隐性基因（recessive gene）所决定的性状被显性基因所掩盖。
AA ×aa Aa AA+Aa+Aa+aa
aa
Aa
AA
(2) 近交衰退 在近亲繁殖的实践中，通常伴随着遗传缺陷的出现，生
命早亡较多，动物体质普遍较差，并且较为容易感染疾病，生产能力 减退和隐性基因暴露增多，这个现象叫“近交衰退”。
这种有害影响是由于若干对不利的隐性基因纯合造成的，如不能 产生正常生活所需要的酶，或者产生不正常的蛋白质或其他化合物， 或激素的不平衡。
连锁交换定律
1953 (April) James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature).
二、遗传学分类
从遗传学观点来看，实验动物是遗传限定的动物，因 为在实验动物培育过程中，采取了近交、回交、随机交配 等方法对所形成实验动物的遗传组成进行了限定，以保 持其遗传稳定或形成特定的遗传组成。
脊椎动物门—哺乳纲—啮齿目—鼠科—大鼠属—大鼠种。
2. 品种 品种一般系指具有一些容易识别和人们所需要的性状 ，而且可以基本稳定遗传的动物群体。如新西兰白兔、青紫兰兔 、Wistar大鼠、KM小鼠等。
3. 品系 在实验动物学中把基因高度纯合的动物称作品系动物 。例如，C57BL/6是近交系动物中的一个品系，属低癌组、高补体 活性的动物。又如，肌萎缩症(dystrophia muscularis)小鼠是带 有突变基因(dy/dy)的品系动物。
这种动物在自然界里并不存在，是经人工专门培育 而成。
巴马香猪
版纳小耳猪（滇南小耳猪） 云南农业大学曾养志教授已近交20代
二、近亲繁殖：
1. 什么是近亲繁殖? 近亲繁殖就是将亲缘关系比较近 的 个 体 进 行 交 配 ， 如 兄 妹 交 配 （ b×s ） 、 亲 子 交 配 （p×ｏ）等。近亲繁殖的目的为增强纯合性。 2. 近亲交配的结果： (1) 遗传基因趋向于纯合 近亲交配的结果使纯合子 数量增加，杂合子数量减少，近交形成不同的品系。
基因排列在染色体上，凡是在同源染色体占有相同 位置的基因，叫作等位基因（allele），一对等位基因是 决定相对性状的基因，它们可以是一样的，也可以不一 样 。 遗 传 学 家 认 为最初的基因都是 野生型（ wild-type gene），不一样的基因是由野生型基因突变而来。
突变型2 野生型基因 突变型1
四. 命名：
小鼠标准化遗传命名国际委员会 ——近交系小鼠国际命名法
International Committee on Standardized Genetic Nomenclature for Mice 《Mouse News Letter》 小鼠新闻通讯 《Inbred Strain of Mice》 近交系小鼠
1. 近交系一般以大写英文字母命名，应尽量简短，一般１～４ 个字母，例如A、AE、DBA、STAR等。 2. 有些命名可在大写字母中间加一些阿拉伯数字，如C3H、 C57BL等。 3. 近交系的近交代数用大写的英文字母F表示，例如当一个近 交系的近交代数为87代时，写成(F87)。如果资料不全，可以只 写上已知的代数，如AKR(F?+10)等。 4. 亚系的命名是在原品系名称后加一道斜线“／”斜线后标明 亚系的数字或符号。例如，DBA／1、DBA／2、C57BL／6J等。
根据遗传特点的不同，实验动物分为近交系、封闭群 和杂交群。
近交系 inbred strain (包括突变系 mutant strain)
遗传学分类 封闭群 closed colony 杂交F1代 hybrid F1
(遗传特点) 杂交群 hybrids
其它杂交群
实验动物按基因纯和程度可分为相同基因类 型和不同基因类型两大类。
目前，世界各地共培育着200多种 共计26000多个实验动物品系，其 中2607个为常规实验动物品系。
我国实验动物（包括实验用动物） 资源30种共计1100多个品种、品系 ，其中常规品系103个。
小鼠种系资源比较
遗传分类 国际 国内
近交系
4303 20
突变系 11616 30
基因工程品系 2930 1000
第二章
实验动物遗传学质量控制
Genetics Quality Control of Laboratory Animal
本章在《实验动物学》中的位置
概念、内容、分类、应用、发展概况、方向、福利及3R原则等 遗传学质量控制—近交系、封闭群、杂交F1代、突变系 微生物及寄生虫学质量控制—普通、清洁、SPF、无菌动物 营养学与饲料质量控制—营养需要、标准、饲料配方、质量控制 环境与设施—温度、湿度、噪音、洁净度等环境因素的控制 常用实验动物的特点—生物学特性、品种品系、用途、繁育生产 选择与应用—原则、回避、生物医学主要研究课题中的选择 人类疾病动物模型—概述、复制原则、方法、常用模型 动物实验基本技术—各种实验技术、方法
一般来说，近交系、突变系、杂交F1代动物种 群内个体之间生物学特性非常一致，而封闭群内动 物个体之间差异较大。
随着生物工程技术的进步，新型实验动物不断 涌现，如转基因动物、嵌合体动物等。
三、实验动物品种、品系的概念
1.种 种(species)是生物学分类的最基本单位，是一群形态相 似、能相互交配的自然群体，它们在生殖上与其他群体相隔离。 种以下还可有进一步小的分类，如品种(stock)、品系(strain)。 在实验动物分类系统中，品种和品系是基本分类单位。
20
0.986
三、近交系的亚系（substrain） 近交系的亚系分 化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经发现或 十分可能存在遗传差异。通常下述三种情况会发生亚系 分化。
1．在兄妹交配代数达40代以前形成的分支（即分支 发生于F20到F40之间）。
2．一个分支与其他分支分开繁殖超过100代。 3．已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。
(三)稳定的遗传性能：即在品系、品种自群繁殖时，能将其特性稳 定地传给后代。
(四)具有共同遗传来源和一定的遗传结构：任何品系品种都可追溯 到其共同的祖先，并由此分支经选育而成，其遗传结构也应是独特的 。例如KM小鼠Glo-1位点为a基因单一型，而NIH小鼠在该基因呈多 态分布，a、b型基因频率分别为67%和33%。
近交代数 近交系数(F) 近交代数 近交系数(F0.500
４
0.594
５
0.672
６
0.734
７
0.785
８
0.826
９
0.859
10
0.886
11
0.908
12
0.926
13
0.940
14
0.951
15
0.961
16
0.968
17
0.974
18
0.979
19
0.983
实践证明，近交到7-8代，最为困难，往往有断代危险，随着代数 上升，可慢慢稳定。
(3)近交系数上升
近交系数是一个表示近交程度的函数，是表示 一个种系的动物个体中两个等位基因具有相同来源 的概率。近交系数的值随近交代数上升而上升。近 交系数用“F”表示，F＝0表示完全杂合，F＝1表示 完全纯合。
近交系数F的值与近交代数有函数关系，可以用 公式推算出来，Wright已经推算出一个近交系数表 （b×s）。
近交系动物又包括普通近交系、重组近交系 、重组同类系、同源突变近交系、同源导入近 交系等。
不同基因类型－封闭群 closed colony 、其它
遗传学分类
近交系 inbred strain（包括
（基因纯和 相同基因类型 突变系mutant strain ）
程度）
杂交F1代 hybrid F1
大量资料表明，不同基因型的动物，其生物学 特性具有明显差异，对外来刺激呈不同反应。如： 解剖学上同龄的近交系BALB/c小鼠与A系小鼠相比 ，BALB/c小鼠脊椎较大，脑重／体重比较高，脾及 胸腺的重量也较重。
四、作为品系、品种的条件
(一)相似的外貌特征：例如C57BL/6品系小鼠的毛色是黑色的， DBA/2品系的毛色是灰色的，KM小鼠的毛色是白色的。
(二)独特的生物学特性：例如A品系，在经产鼠中高发乳腺肿瘤，对 致癌物质敏感，易产生肺癌，老年鼠多有肾脏病变；AKR品系自发淋 巴细胞白血病；ICR品种繁殖能力强。
另一方面，动物实验结果的重复性取决于动 物个体差异的程度，而动物个体特征主要受遗传 基因控制，因此，实验动物遗传学质量控制是取 得准确动物实验结果的根本保证。
第一节 实验动物的遗传学分类
一、几个基本的名词和概念
1、染色体和基因 动物细胞中的染色体，除雄性的一对 性染色体（sex chromosome）之外，其余成对的染色体 其形态、大小都完全都是一样的，称为同源染色体。同 源染色体在不同种动物数目不同，在人的体细胞是23对， 小鼠是20对。同源染色体的其中一条来自父本，另外一 条来自母本。
近交系是指经至少连续20代的全同胞兄妹交配培育 而成，品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后 代数的一对共同祖先。经连续20代以上亲代与子代交配 与全同胞兄妹交配有等同效果。
在一个动物群体中，任何个体基因组中99%以上的等 位位点为纯合时定义为近交系。
近交系的近交系数（inbreeding coefficient）应 大于99%。
种群中一个座位的基因有两种以上变化形式时称为 复等位基因（multiple alleles）。
家兔C位点毛色基因： C Cch Ch c
单一色 青紫蓝 喜马拉雅 白化
CC, CCch, CCh , Cc 单一色
CchCch Cch Ch Cch c
青紫蓝
ChCh Chc
喜马拉雅
cc
白化
New Zealand white rabbit
chinchilla
Himalayan rabbit
喜马拉雅兔 该兔全身被毛白色，只有双耳、鼻、四肢及尾巴 为黑色，故又称“八点黑兔”。成年兔体重一般4～4.5公斤，红 眼睛，体质结实，性情温顺。
3. 遗传学三大基本定律 Mendel 遗传定律：
分离定律、自由组合定律
摩尔根（Morgan）：
衰退的原因：①随着纯合基因位点的增多，有害的隐性基因暴露 增多，一般有害基因为隐性基因，其性状被正常的显性基因所掩盖， 当隐性基因纯合时，常表现出遗传缺陷。 ②多基因平衡的破坏导致生 命活动的异常。过去认为“一个基因一个酶”，忽视了基因之间的作 用。现在证明基因之间有相互作用，虽然相互的影响很小，但是由于 长期自然选择、优胜劣汰的结果，使得有利生存的组合保存下来，近 交使平衡关系破坏，引起异常。
本章主要内容
• 实验动物的遗传学分类 • 近交系动物 • 封闭群动物 • 杂交F1代动物 • 突变系动物 • 遗传质量检测
为什么要进行实验动物的遗传质量控制？
实验动物是以科学实验为目的，专门培育的 动物。由于科学工作者在实验研究中对实验动物 不断提出更高的要求，希望有各种更为合适的动 物类型来完成科学实验，因而促使实验动物工作 者从遗传学控制的角度选择、培育和生产实验动 物。
其他品系 2971 7
总计
21820 1057
引自Jackson Lab website
大鼠种系资源比较
遗传分类 国际 国内
常规品系 1637 10
突变系
301 7
基因工程品系 221 0
其他品系 43 0
总计
2202 17
引自Jackson Lab website
第二节 近交系动物
一、基本概念
回复突变
再突变
突变型3
突变型4
在一个体中，细胞同源染色体 上占据同一位点的两个等位基因如 果相同，称该位点为纯合位点，如 不同称杂合位点，自然界的动物体 内往往同时存在杂合位点和纯合位 点。
2、性状 性状是生物中可以观察到的形态、生理、生 化或心理特征等。
等位基因决定相对性状，存在显性和隐性的关系。 当一个基因位点处于杂合状态时，生物只显示显性基因 （dominant gene）所决定的性状，隐性基因（recessive gene）所决定的性状被显性基因所掩盖。
AA ×aa Aa AA+Aa+Aa+aa
aa
Aa
AA
(2) 近交衰退 在近亲繁殖的实践中，通常伴随着遗传缺陷的出现，生
命早亡较多，动物体质普遍较差，并且较为容易感染疾病，生产能力 减退和隐性基因暴露增多，这个现象叫“近交衰退”。
这种有害影响是由于若干对不利的隐性基因纯合造成的，如不能 产生正常生活所需要的酶，或者产生不正常的蛋白质或其他化合物， 或激素的不平衡。
连锁交换定律
1953 (April) James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature).
二、遗传学分类
从遗传学观点来看，实验动物是遗传限定的动物，因 为在实验动物培育过程中，采取了近交、回交、随机交配 等方法对所形成实验动物的遗传组成进行了限定，以保 持其遗传稳定或形成特定的遗传组成。
脊椎动物门—哺乳纲—啮齿目—鼠科—大鼠属—大鼠种。
2. 品种 品种一般系指具有一些容易识别和人们所需要的性状 ，而且可以基本稳定遗传的动物群体。如新西兰白兔、青紫兰兔 、Wistar大鼠、KM小鼠等。
3. 品系 在实验动物学中把基因高度纯合的动物称作品系动物 。例如，C57BL/6是近交系动物中的一个品系，属低癌组、高补体 活性的动物。又如，肌萎缩症(dystrophia muscularis)小鼠是带 有突变基因(dy/dy)的品系动物。
这种动物在自然界里并不存在，是经人工专门培育 而成。
巴马香猪
版纳小耳猪（滇南小耳猪） 云南农业大学曾养志教授已近交20代
二、近亲繁殖：
1. 什么是近亲繁殖? 近亲繁殖就是将亲缘关系比较近 的 个 体 进 行 交 配 ， 如 兄 妹 交 配 （ b×s ） 、 亲 子 交 配 （p×ｏ）等。近亲繁殖的目的为增强纯合性。 2. 近亲交配的结果： (1) 遗传基因趋向于纯合 近亲交配的结果使纯合子 数量增加，杂合子数量减少，近交形成不同的品系。
基因排列在染色体上，凡是在同源染色体占有相同 位置的基因，叫作等位基因（allele），一对等位基因是 决定相对性状的基因，它们可以是一样的，也可以不一 样 。 遗 传 学 家 认 为最初的基因都是 野生型（ wild-type gene），不一样的基因是由野生型基因突变而来。
突变型2 野生型基因 突变型1
四. 命名：
小鼠标准化遗传命名国际委员会 ——近交系小鼠国际命名法
International Committee on Standardized Genetic Nomenclature for Mice 《Mouse News Letter》 小鼠新闻通讯 《Inbred Strain of Mice》 近交系小鼠
1. 近交系一般以大写英文字母命名，应尽量简短，一般１～４ 个字母，例如A、AE、DBA、STAR等。 2. 有些命名可在大写字母中间加一些阿拉伯数字，如C3H、 C57BL等。 3. 近交系的近交代数用大写的英文字母F表示，例如当一个近 交系的近交代数为87代时，写成(F87)。如果资料不全，可以只 写上已知的代数，如AKR(F?+10)等。 4. 亚系的命名是在原品系名称后加一道斜线“／”斜线后标明 亚系的数字或符号。例如，DBA／1、DBA／2、C57BL／6J等。
根据遗传特点的不同，实验动物分为近交系、封闭群 和杂交群。
近交系 inbred strain (包括突变系 mutant strain)
遗传学分类 封闭群 closed colony 杂交F1代 hybrid F1
(遗传特点) 杂交群 hybrids
其它杂交群
实验动物按基因纯和程度可分为相同基因类 型和不同基因类型两大类。
目前，世界各地共培育着200多种 共计26000多个实验动物品系，其 中2607个为常规实验动物品系。
我国实验动物（包括实验用动物） 资源30种共计1100多个品种、品系 ，其中常规品系103个。
小鼠种系资源比较
遗传分类 国际 国内
近交系
4303 20
突变系 11616 30
基因工程品系 2930 1000
第二章
实验动物遗传学质量控制
Genetics Quality Control of Laboratory Animal
本章在《实验动物学》中的位置
概念、内容、分类、应用、发展概况、方向、福利及3R原则等 遗传学质量控制—近交系、封闭群、杂交F1代、突变系 微生物及寄生虫学质量控制—普通、清洁、SPF、无菌动物 营养学与饲料质量控制—营养需要、标准、饲料配方、质量控制 环境与设施—温度、湿度、噪音、洁净度等环境因素的控制 常用实验动物的特点—生物学特性、品种品系、用途、繁育生产 选择与应用—原则、回避、生物医学主要研究课题中的选择 人类疾病动物模型—概述、复制原则、方法、常用模型 动物实验基本技术—各种实验技术、方法
一般来说，近交系、突变系、杂交F1代动物种 群内个体之间生物学特性非常一致，而封闭群内动 物个体之间差异较大。
随着生物工程技术的进步，新型实验动物不断 涌现，如转基因动物、嵌合体动物等。
三、实验动物品种、品系的概念
1.种 种(species)是生物学分类的最基本单位，是一群形态相 似、能相互交配的自然群体，它们在生殖上与其他群体相隔离。 种以下还可有进一步小的分类，如品种(stock)、品系(strain)。 在实验动物分类系统中，品种和品系是基本分类单位。
20
0.986
三、近交系的亚系（substrain） 近交系的亚系分 化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经发现或 十分可能存在遗传差异。通常下述三种情况会发生亚系 分化。
1．在兄妹交配代数达40代以前形成的分支（即分支 发生于F20到F40之间）。
2．一个分支与其他分支分开繁殖超过100代。 3．已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。
(三)稳定的遗传性能：即在品系、品种自群繁殖时，能将其特性稳 定地传给后代。
(四)具有共同遗传来源和一定的遗传结构：任何品系品种都可追溯 到其共同的祖先，并由此分支经选育而成，其遗传结构也应是独特的 。例如KM小鼠Glo-1位点为a基因单一型，而NIH小鼠在该基因呈多 态分布，a、b型基因频率分别为67%和33%。
近交代数 近交系数(F) 近交代数 近交系数(F0.500
４
0.594
５
0.672
６
0.734
７
0.785
８
0.826
９
0.859
10
0.886
11
0.908
12
0.926
13
0.940
14
0.951
15
0.961
16
0.968
17
0.974
18
0.979
19
0.983
实践证明，近交到7-8代，最为困难，往往有断代危险，随着代数 上升，可慢慢稳定。
(3)近交系数上升
近交系数是一个表示近交程度的函数，是表示 一个种系的动物个体中两个等位基因具有相同来源 的概率。近交系数的值随近交代数上升而上升。近 交系数用“F”表示，F＝0表示完全杂合，F＝1表示 完全纯合。
近交系数F的值与近交代数有函数关系，可以用 公式推算出来，Wright已经推算出一个近交系数表 （b×s）。
近交系动物又包括普通近交系、重组近交系 、重组同类系、同源突变近交系、同源导入近 交系等。
不同基因类型－封闭群 closed colony 、其它
遗传学分类
近交系 inbred strain（包括
（基因纯和 相同基因类型 突变系mutant strain ）
程度）
杂交F1代 hybrid F1
大量资料表明，不同基因型的动物，其生物学 特性具有明显差异，对外来刺激呈不同反应。如： 解剖学上同龄的近交系BALB/c小鼠与A系小鼠相比 ，BALB/c小鼠脊椎较大，脑重／体重比较高，脾及 胸腺的重量也较重。
四、作为品系、品种的条件
(一)相似的外貌特征：例如C57BL/6品系小鼠的毛色是黑色的， DBA/2品系的毛色是灰色的，KM小鼠的毛色是白色的。
(二)独特的生物学特性：例如A品系，在经产鼠中高发乳腺肿瘤，对 致癌物质敏感，易产生肺癌，老年鼠多有肾脏病变；AKR品系自发淋 巴细胞白血病；ICR品种繁殖能力强。
另一方面，动物实验结果的重复性取决于动 物个体差异的程度，而动物个体特征主要受遗传 基因控制，因此，实验动物遗传学质量控制是取 得准确动物实验结果的根本保证。
第一节 实验动物的遗传学分类
一、几个基本的名词和概念
1、染色体和基因 动物细胞中的染色体，除雄性的一对 性染色体（sex chromosome）之外，其余成对的染色体 其形态、大小都完全都是一样的，称为同源染色体。同 源染色体在不同种动物数目不同，在人的体细胞是23对， 小鼠是20对。同源染色体的其中一条来自父本，另外一 条来自母本。
近交系是指经至少连续20代的全同胞兄妹交配培育 而成，品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后 代数的一对共同祖先。经连续20代以上亲代与子代交配 与全同胞兄妹交配有等同效果。
在一个动物群体中，任何个体基因组中99%以上的等 位位点为纯合时定义为近交系。
近交系的近交系数（inbreeding coefficient）应 大于99%。