伏列格波糖片研发历史

倍欣○R
（伏格列波糖片）
产品名称：倍欣○R的由来
倍欣的寓意是指作为糖尿病“basic therapy”的一个重要环节，在提高糖尿病常规基础治疗——饮食疗法的效果方面疗效值得期待。

■产品带来的社会及时代意义
以“控制餐后高血糖”为理念
伏格列波糖片（产品名称：倍欣○R）于1994年上市。

当时，2型糖尿病的治疗药物主要是促进胰岛素分泌的磺脲类药物（SU *），但由于伏格列波糖片引发低血糖的风险低，且不损害胰腺中生成胰岛素的（β）细胞，作为轻症糖尿病的第一选择药物被广泛使用。

高血糖有餐后高血糖和空腹高血糖两种，他们的发生机理截然不同。

日本的糖尿病患者大部分都是从餐后高血糖发展为空腹高血糖的，因此控制餐后高血糖的意义重大。

另外，餐后高血糖是导致动脉硬化的基础这一临床表现发表后，伏格列波糖片的意义更加突出。

2009年，伏格列波糖片能有效防止糖耐量异常向2型糖尿病转移，这一成果刊登在Lancet杂志上。

据说每年有4~~6%的患者从糖耐量异常发展为2型糖尿病。

预计2007年我国包括糖耐量异常在内的边缘型糖尿病人将达1320万人，而伏格列波糖片的意义就在于控制这一转移。

SU: 磺脲类药物, 刺激生成胰岛素的胰岛β细胞,促进胰岛素分泌。

■研究开发的契机
为了解决糖尿病患者的问题
治疗伴有糖代谢异常的糖尿病时，一般采用以限制碳水化合物摄入量为主的饮食疗法。

但，我国的食物以碳水化合物成分为主，限制碳水化合物摄入量这就要求烹饪技艺和患者的耐性。

另外，这类疾病还伴有餐后高血糖，所以必须注意在餐后血糖控制。

为了解决这些问题，20世纪70年代后半期~80年代前半期，国内外都在积极开发研究控制碳水化合物消化、吸收的化合物。

1970年前后，德国拜耳药品的plus等人提出碳水化合物摄取过量可引发肥胖和高甘油三酯血症，以开发控制碳水化合物消化道吸收的药剂——α-葡萄糖苷酶抑制剂（下称α-GI）为目标，1977年终于在Actinoplane培养液中，发现了阿卡波糖（产品名称：拜唐苹○R）。

阿卡波糖具有抑制小肠内二糖水解酶或胰α-淀粉酶的特点。

武田从1940年开始探索探究农用抗生素，1942年7月，在从明石市郊外的土壤中分离出的放线菌培养液中发现含有水稻纹枯病的有效成分。

1943年5月分离其有效成分，并命名为井冈霉素（Validamycin）。

该产品于1947年5月作为井冈霉素开始发售。

在研究该井冈霉素土壤降解的过程中，还生成了假氨基糖valienamine。

发酵产物研究所的龟田和堀井注意到valienamine与阿卡波糖的部分构造类似，并发现了它具有α-GI活性。

1981年，在其他放线菌Streptomyces hygroscopicus sub sp.limoneus培养液中，发现了与valienamine相比α-GI活性更强的Valiolamine，并化学合成了具有超强α-GI活性的AO-128(伏格列波糖) 。

发现伏格列波糖的经过
1943年
从放线菌培养液中分离出井冈霉素
发现井冈霉素的土壤降解产物valienamine具有α-GI活性
1981年
在其他的放线菌培养液中，分离出α-GI活性更强的Valiolamine
成功合成伏格列波糖（V oglibose）
AST/ALT(GOT/GPT)
显示有无肝脏疾病（肝实质性损害）的血液检测生产厂家。

当时，糖尿病的口服药主要是SU，但由于SU的作用原理是从胰腺分泌胰岛素，低血糖、肥胖或长期服用，胰腺细胞衰竭就会引起再次无效。

因此，大家热切期盼开发不促进胰腺胰岛素分泌的药剂。

■研究开发的插曲：开始时间
长期的探索终于开花结果
生物研究所通过建立KKAy鼠模型（参照艾可拓92页）、表现型分析等肥胖型糖尿病动物的基础研究，注意到将来肥胖控制的重要性，从1973年开始进行与抗肥胖药物开发相关的基础研究。

于是，松尾等人着手筛选抗肥胖药物，并在化合物开发代码上添加了AO(Anti-Obesity)。

1981年，成功分离上述valienamine的堀井等人，进一步探索研究特异性抑制剂，发现了比valienamine效果更强的V aliolamine，通过合成深濑等人一直努力探索的强活性化合物诱导体，终于研制出化合物AO-128。

这就是伏格列波糖（商品名称：倍欣○R）诞生的瞬间。

在探索化合物的同时，生物研究所还致力于肥胖型糖尿病动物模型的建立，确立了KKAy鼠与遗传性肥胖糖尿病模型Wistar fatty鼠（参照艾可拓92页）。

另外，还努力确立与日本人病情相识的非肥胖型糖尿病动物模型，引入GK鼠并确立新生期使用链脲佐菌素（STZ）的老鼠（Nstz-5&stz-1.5）等。

利用这些动物模型，使AO-128的药效学和药理学评价深入了一大步，药效比阿卡波糖高6~8倍，抗肥胖及保护胰腺组织的作用也更加明确。

弄清碳水化合物吸收延缓的原因
在伏格列波糖的临床试验中，用很低的剂量就可在最低限度地控制腹泻等消化器官副作用病发症的同时，还能达到最大限度地发挥控制餐后高血糖的效果。

该剂量和高剂量用药不同，本药剂不抑制消化道吸收碳水化合物，而是使吸收延缓。

另外，通过动物试验还明确了抑制小肠上部的酶但不抑制小肠下部的酶这种可进行给药量调节的机理。

接着，就是在本药剂的副作用中报告的AST/ALT(GOT/GPT)*上升，并不是本药剂对肝脏有直接毒性作用，而是因为药力使得肝脏中的蛋白质代谢增强。

这也可以理解为药物奏效。

另外，在正常饮食情况下高剂量服用本药剂会产生胎儿毒副作用，但通过使用葡萄糖摄取动物却并没有直接的胎儿毒副作用。

也就是说胎儿毒副作用是因为碳水化合物摄取低下引起的次生问题。

伏格列波糖与阿卡波糖类似药物相比，有两大优点。

第一点，与阿卡波糖相比，腹泻的发病率低。

第二点，伏格列波糖引发肝糖原积聚异常的危险性低。

关于第一点，阿卡波糖由于淀粉酶抑制使得未消化的多糖在消化道内滞留而引起重度腹泻。

关于第二点，阿卡波糖及其肠道中的降解产物被自身吸收后堆积在肝脏中，引起溶酶体的葡萄糖苷酶抑制，进而引起肝糖原异常积聚。

而本药品自身几乎不被吸收，所以危险性极低。

■研究开发的插曲：非临床研究
用各种动物试验模型佐证
1981年以后，以生物研究所的松尾为首的研究团体进行了各种各样的药效药理试验。

1981年，岛川等人首次使用SD鼠，讨论伏格列波糖对服用各种糖质后血糖升高的控制作用。

讨论结果是，伏格列波糖用很低的剂量便可有效控制淀粉及二糖等引起的血糖升高，但对单糖或二糖类乳糖引起的血糖升高却没有丝毫作用。

这一成果可以说完美体现了伏格列波糖的特性（α-葡萄糖苷酶抑制作用）。

1986年，对伏格列波糖的酶抑制作用和阿卡波糖做了对比。

结果是，伏格列波糖对来自猪小肠黏膜的α-葡萄糖苷酶比阿卡波糖有更强的抑制作用，但对来自猪胰的α-葡萄糖苷酶其抑制作用却很弱，大约是阿卡波糖的1/3,400倍。

同年，还明确了伏格列波糖的α-葡萄
糖苷酶抑制作用为竞争性拮抗，伏格列波糖一旦抑制小肠黏膜的酶，便会合成新的酶，抑制效果也就消失了。

这就是为什么必须要在餐前服用伏格列波糖，以及适量的伏格列波糖可以减轻腹部症状的原因所在。

糖质的吸收延缓和吸收抑制的关系（模式图）
伏格列波糖的作用机理
（1）
小腸絨毛小肠绒毛
另外，1985~1991年，通过各种糖尿病动物模型，证实伏格列波糖具有抗肥胖、抗糖尿病的效果。

雌性Wistar fatty鼠在正常饮食饲养时虽然变胖，但并没变成高血糖，用高糖T6饲养时产生高血糖，在饲料中添加伏格列波糖后，体重有所减轻，同时也控制了高血糖和高胰岛素血症，预防了糖质摄取过量的病理学风险。

另外，葡萄糖负荷时胰岛素分泌被特异性损害的非肥胖型糖尿病鼠，因其特性被称为日本人的糖尿病动物模型GK鼠在饲料中添加伏
格列波糖后，葡萄糖负荷时胰岛素分泌大体正常，糖耐量有所改善，并且未发生显著的纤维化病变。

这些都是进行临床试验的重要成果。

1992年，通过动物试验证实了伏格列波糖与阿卡波糖和SU之间的差异。

给老鼠喂食添加阿卡波糖或伏格列波糖的淀粉饲料，喂食阿卡波糖的老鼠，出现在消化道下半部分充满白色粪便，一直腹胀，然后排出大量白色大型粪便的情况。

这是因为阿卡波糖抑制α-淀粉酶活性,淀粉在未消化的状态下被排泄出去。

另一方面，伏格列波糖不抑制α-淀粉酶活性，所以没有出现上述情形。

喂食SU的老鼠，绝食或蔗糖负荷后血糖值会根据剂量有所下降，但引起了低血糖，伏格列波糖则没有引发低血糖。

另外，伏格列波糖和SU一起使用时，餐后高血糖的抑制作用增强，也没有引发低血糖。

SU对GK鼠餐后高血糖的抑制效果不明显，但和伏格列波糖一起使用时，餐后高血糖得到显著改善。

因此，伏格列波糖比SU更安全，对SU抵抗性也很有效。

■研究开发的插曲：临床开发
跨越多重开发中断危机
在伏格列波糖的临床开发插曲中，首先想说的是，通过数次一点一点设定临床剂量的临床试验，终于发现了可分离主作用（改善餐后高血糖）和副作用（引发低血糖和腹泻）的临床剂量。

下一个插曲是，引发开发中断危机的2个点。

国内临床第一阶段试验：给正常成年男子服用伏格列波糖，血中AST/ALT(GOT/GPT)达到高值，被怀疑肝细胞受损。

但是，中央研究所却认为“糖质吸收变缓，从而需要从体蛋白质中产生葡萄糖，使肝酵素从血中脱离”，松尾等人在低碳水化合物、高蛋白质食物中添加了伏格列波糖，证实了此前的观点。

寻求抗肥胖效果的预试验（欧洲）：服用伏格列波糖产生了强烈的腹部症状（腹泻、放屁、腹胀等），于是伏格列波糖作为抗肥胖药的开发中断。

值得庆幸的是，当时，餐后高血糖过度刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗性，进而使胰腺中生成胰岛素的细胞衰竭，造成胰岛素分泌低下这一“葡萄糖毒性理论”成为学会等谈论的焦点，加上开发部长高桥先生想法强烈，伏格列波糖才将疾病目标改为改善糖尿病餐后高血糖，得以继续进行临床试验并投入生产。

确立“吸收延缓”的评价方法
伏格列波糖的重要概念——“抑制糖的快速吸收，完全吸收不残留”，通过增加临床药理试验，探讨药剂随时间变化对人呼气中氢气浓度的影响，得到完美证实。

但，由于当时还没有确立人呼气中氢气浓度的方法，经过开发研究人员多次讨论，终于用科学的且合乎逻辑的方法得到证实。

从糖耐量异常到2型糖尿病病发症控制，取得显著成效
开始讨论取得从糖耐量异常（IGT）到2型糖尿病病发症控制的成效时，正在推进“健康日本21”国民健康运动，人们对糖尿病病发症预防的关切度虽高，但IGT的疾病概念还没有成型。

当时的现状就是，从IGT到2型糖尿病病发症控制的治疗，都是以饮食、运动疗法为中心，通过药物治疗“2型糖尿病的预防功效”还没有得到OECD加盟国的认可。

于是，以学会及论文的形式，不断发表伏格列波糖在2型糖尿病病发症控制方面具有良好效果这一国内临床试验成果，并提出其临床意义。

特别是论文在Lancet杂志上刊登，对我们来说是一个极大的鼓舞。

然后，就是武田自信满满地不断与厚生劳动省顽强交涉，终于在2009年10月获得批准，并且被认可适用于保险。

开发的灵活性
伏格列波糖开发当时，对整个糖尿病开发团队而言，主要是岩塚、藤田进行的胰岛素抵抗性改善药的开发，（之后的吡格列酮，产品名称：艾可拓○R），但研究人员一直没有放弃对阿卡波糖开发情况的关注。

因为他们相信在抑制糖负荷后血糖上升方面伏格列波糖拥有阿卡波糖无法比拟的作用。

1985年，池田到马德里国际糖尿病学会出差时，得到了关于阿卡波糖开发状况安全性的信息，回国后，他立刻告诉了还在继续追赶阿卡波糖的松尾，二人顿时意气奋发。

正如前面所描述的那样，伏格列波糖从抗肥胖药变为糖尿病餐后高血糖改善药，确实是在冒险，但伏格列波糖作用突出，加上酶抑制作用的选择性，其本来作用得到灵活运用。

上市的评价
伏格列波糖是武田在糖尿病领域的首个自主研发产品，作为SU以外的糖尿病治疗药物，在日本全国范围内引起极大反响。

发售当时，预计年销售额将达150亿日元，但实际年销售额却超过500亿，这让人惊叹不已。

“不损坏胰岛β细胞的药剂”这一概念也被时代所接受。

另外，在得知伏格列波糖发售后不久销售额就超过阿卡波糖后，全体研究人员都非常兴奋。

■给后辈的留言
看准武田时代的先见之明
20世纪60年代，开始认识到动物实验的重要性，为提高生物实验的质量，以基因（表型均匀的纯系）和饲养为中心的环境管理得到重视。

当时，成人病研究还没有现在的代谢综合征这一概念，糖脂代谢异常的知识也无法和今天相比。

在这个时代，立志研究肥胖、高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的铃臵等人，在动物疾病模型上不遗余力，不是对症治疗，而是根据病因理论的治疗方法，终于从研究成果中，开发出了伏格列波糖和吡格列酮新药。

其先见之明应予以高度评价。

武田引以为傲的动物模型的确立和候选化合物的评价
武田发现新药物的基础是动物模型的确立、使用动物模型的病理生理学解释和候选化合物的in vivo评价。

但，在20世纪90年代，动物模型和in vivo评价体系却不受重视，速度至上的风潮进一步蔓延。

毫无疑问，为了精确预测人体的有效性和安全性，任何候选化合物都需要适当的in vivo评价体系或动物模型。

作为发现新药物的一个方法，关键就是要集中精力确立动物模型，对待动物时要亲力亲为而不是委托他人，弄清负责疾病的病理生理机制，看透候选化合物的特性，探索区别与其他药剂的可能性。

■追记
有一个悲痛的插曲就是，本产品的研究带头人松尾隆夫先生在1991年4月27日申请临近之时赫然离世。

他是一名真正的武田研究者，富有责任感，对他人体贴备至，注重实验成果的正确性，努力探究事物本质。

3月底，他在说去医院检查离开公司后，就再也没回来。

此后，研究团队的所有人员，努力制作投稿论文和申请资料，终于按计划于1991年12月提出申请，并于1994年9月发售。

松尾作为一个研究者的伟大灵魂被鸠川、小高、古山为首的后辈研究者继承发扬。

（小高裕之、古山直树执笔）
■年表
R。