第十三章固有免疫细胞的免疫应答固有免疫应答在机体非特异性抗

第十三章 固有免疫细胞的免疫应答固有免疫应答在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在特异性免疫应答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。

参与固有免疫应答的物质主要包括：组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。

第一节 参与固有免疫的组织、细胞和效应分子一、组织屏障及其作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用1.物理屏障： 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，在正常情况下可有效阻挡病原体侵入体内。

黏膜物理屏障作用相对较弱，但黏膜上皮细胞的迅速更新、呼吸道黏膜上皮细胞纤毛的定向摆动及黏膜表面分泌液的冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。

2.化学屏障： 皮肤和黏膜分泌物中含有多种杀菌、抑菌物质，主要包括：皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸及唾液、泪液、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等。

这些抗菌物质在皮肤黏膜表面形成抗御病原体的化学屏障。

3.微生物屏障： 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质的作用方式，或通过分泌某些杀、抑菌物质对病原体产生抗御作用。

例如：正常菌群可对局部细菌的生长产生拮抗作用，临床不适当地大量和长期应用广谱抗生素，可因消化道正常菌群大部分被杀伤或抑制，致使耐药性金黄色葡萄球菌和白色念珠菌大量生长，而引发葡萄球菌性肠炎和白色念珠菌性肠炎；口腔中的唾液链球菌能产生H2O2，对白喉杆菌和脑膜炎球菌具有杀伤作用；肠道中大肠杆菌产生的细菌素对某些厌氧菌和G+菌具有抑制和杀伤作用。

（二）血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。

此种组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室，从而对中枢神经系统产生保护作用。

婴幼儿血-脑屏障尚未发育完善，故易发生中枢神经系统感染。

（三）血-胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。

血-胎屏障不妨碍母子间营养物质的交换，正常情况下可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而保护胎儿免遭感染、使之正常发育。

妊娠早期（三个月内）血-胎屏障发育尚未完善，此时孕妇若感染风疹和巨细胞等病毒，可导致胎儿畸形或流产。

二、固有免疫细胞及其主要作用在第九章中，对体内执行非特异性免疫功能的固有免疫细胞已经作了较全面的介绍。

本节从中摘要简述如下：1. 吞噬细胞： 吞噬细胞包括中性粒细胞和单核-巨噬细胞，这些细胞是执行固有免疫作用的效应细胞，可及时清除入侵体内的病原微生物，在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用。

感染发生时，在局部某些细菌或其产物（如LPS）、某些补体裂解片段（如C3a、C5a）和促炎细胞因子（如IL-1、IL-8、MCP-1、TNF 等）作用下，血液中的中性粒细胞、单核细胞及组织中的巨噬细胞可穿越血管内皮细胞和组织间隙，迁移募集至感染炎症部位，对侵入的病原微生物形成“围歼”之势。

这些聚集在炎症部位的吞噬细胞可通过表面模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）与病原微生物表面相应配体，即病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern,PAMP）结合，或通过表面调理性受体与IgG抗体和C3b结合的病原微生物结合，而迅速产生吞噬杀菌效应，使病原微生物在胞内氧依赖/氧非依赖杀菌系统和多种蛋白水解酶的作用下，被杀伤破坏、消化降解。

中性粒细胞寿命短，发挥吞噬杀菌效应后裂解破坏。

巨噬细胞兼备吞噬杀菌和抗原加工提呈作用；活化后具有杀瘤效应，同时还可释放一系列细胞因子和其他炎性介质产生免疫调节作用或介导炎症反应。

2. 自然杀伤细胞： 自然杀伤细胞（NK）属固有免疫细胞，是执行机体免疫监视作用的重要效应细胞。

它们无需抗原预先致敏，就可直接杀伤某些肿瘤、病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞；也可通过ADCC效应定向杀伤IgG抗体特异性结合的肿瘤和病毒感染的靶细胞。

NK细胞对上述靶细胞的识别机制与CD8+CTL不同，但它们杀伤靶细胞的作用机制基本相同，即通过释放穿孔素、颗粒酶和表达FasL使靶细胞溶解破坏和发生凋亡。

NK细胞可被IFN-γ、IL-12和IL-18等细胞因子激活，活化NK细胞不仅细胞毒作用显著增强，而且还可通过分泌IFN-γ、IL-2和TNF等细胞因子发挥免疫调节作用。

3. γδT细胞： γδT细胞是执行非特异免疫作用的T细胞，主要分布于黏膜和上皮组织。

γδT细胞表面抗原受体缺乏多样性，识别的抗原种类有限，主要是某些病原微生物或感染/突变细胞表达的共同抗原，如感染后产生或表达于感染细胞表面的热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、某些磷酸化抗原和病毒蛋白等。

它们对抗原的识别也与αβT细胞不同，即可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受MHC限制。

γδT细胞是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，对肿瘤细胞也有一定的杀伤作用，其杀伤机制与CD8+CTL基本相同。

此外，活化γδT细胞还可通过分泌多种细胞因子参与免疫调节。

4. NK T细胞：NK T细胞是指表面具有NK1.1和TCR-CD3复合受体分子的T 细胞，主要分布于肝脏、骨髓和胸腺。

NK T细胞TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受MHC 限制。

NK T细胞的主要生物学功能是：①非特异性杀伤肿瘤、病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞，其杀伤机制与CD8+CTL类似；②分泌IL-4、IFN-γ和MCP-1α和MIP-1β等细胞因子参与免疫调节和介导炎症反应。

5. B1细胞：B1细胞是指表面具有CD5和单体IgM分子的B细胞（CD5+mIgM+B 细胞），来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层，具有自我更新能力。

B1细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱较窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原。

B1细胞接受相应多糖抗原刺激后，48小时内即可产生以IgM为主的低亲和力抗体，但不发生Ig类别转换，也不产生免疫记忆。

三、固有免疫效应分子及其主要作用1．补体系统：补体系统是参与固有免疫应答的最重要的一类免疫效应分子。

研究证实，多种病原微生物逾越屏障，侵入机体后，可通过旁路途径和MBL途径迅速激活补体系统，并由此而产生溶菌或病毒溶解作用。

此外，某些补体裂解产物（如C3a、C5a）具有趋化和致炎作用，可吸引吞噬细胞、到达感染部位，发挥吞噬杀菌作用和引起炎症反应；有些补体裂解产物（如C3b，C4b）具有调理和免疫黏附作用，可促进吞噬细胞对病原体的吞噬清除。

上述作用可在特异性抗体产生之前，即病原体侵入机体后迅速产生的，因此，在机体早期抗感染免疫应答中具有十分重要的意义。

当病原体特异性抗体产生后，侵入体内的病原体与相应抗体结合后，也可通过经典途径激活补体，产生溶菌和促进病原体清除等抗感染免疫效应。

2. 细胞因子：病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染的组织细胞产生多种细胞因子，参与多种免疫功能。

（1）诱导产生抗病毒作用的细胞因子：炎症起始由浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid DC）产生IFNα/β，随后由活化的NK细胞等等产生IFNγ。

干扰素是诱导机体产生抗病毒作用的主要细胞因子，可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，并通过干扰病毒蛋白合成的作用方式，抑制病毒增殖或扩散；亦可通过激活NK细胞和巨噬细胞的作用方式，杀伤破坏病毒感染的靶细胞，间接发挥抗病毒作用。

(2）诱导和促进炎症反应的细胞因子： 由活化的Mo/Mφ产生IL-1、IL-6、TNF和趋化性细胞因子IL-8、MCP-1等是促进抗菌性炎症反应的主要细胞因子，又称促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine），可介导产生如下炎症效应：①使局部血管扩张，通透性增强，同时促进吞噬细胞和局部血管内皮细胞表达黏附分子，增强二者之间的黏附作用，促进炎性细胞穿越毛细血管内皮细胞，到达炎症部位；②介导炎性细胞聚集于感染部位，并使之活化，增强其吞噬杀伤能力；③刺激骨髓干细胞生成并释放大量中性粒细胞入血，以提高机体抗感染免疫应答能力；④刺激肝细胞合成分泌多种急性期蛋白，其中C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和甘露聚糖结合凝集素（MBL）作为一种分泌型模式识别受体（PRR）能与某些病原微生物表面相应配体（PAMP）结合，并通过激活补体产生调理作用和溶菌效应；⑤IL-1、IL-6和TNF作为内源性致热原，可作用于下丘脑体温调节中枢引起发热。

（3）诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子：巨噬细胞本身杀瘤作用较弱，但经细菌脂多糖和某些细胞因子如IFN-γ和GM-CSF等作用激活后，能有效杀伤肿瘤细胞；INF-γ、IL-1和IL-12能促进NK细胞增殖并使之活化，可有效增强其杀瘤作用。

3． 防御素：防御素（defensin）是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。

人和哺乳动物体内存在的α-防御素为阳离子多肽，主要由中性粒细胞和小肠潘尼（氏）细胞产生，可通过以下作用机制杀伤某些细菌和有包膜病毒：①通过与病原体带负电荷的成分如G-菌的脂多糖、G+菌的磷壁酸和病毒包膜脂质等的静电作用，使病原体膜屏障破坏、通透性增加 ，导致病原体死亡；②诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成；③具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬杀伤和清除作用。

4．溶菌酶：溶菌酶是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。

溶菌酶能够裂解G+菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的β-1,4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌细胞溶解破坏。

G-菌由于在其肽聚糖外还有脂多糖和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感。

但在相应抗体和补体存在条件下，G-菌也可被溶菌酶溶解破坏。

5．乙型溶素：乙型溶素是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中乙型溶素的浓度显著高于血浆中的水平。

乙型溶素可作用于G+菌的细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对G-菌无效。

第二节 固有免疫应答的作用时相一、瞬时固有免疫应答阶段即刻固有免疫应答发生于感染0~4小时之内。

皮肤黏膜及其分泌液中的抗菌物质和正常菌群作为物理、化学和微生物屏障，可阻挡外界病原体对机体的入侵，具有即刻免疫防卫作用。

当少量病原体突破机体屏障结构，进入皮肤或黏膜下组织后，可被局部存在的巨噬细胞迅速吞噬清除。

有些病原体如G-菌可通过直接激活补体旁路途径而被溶解破坏；补体活化产物C3b/C4b可介导调理作用，显著增强吞噬细胞的吞噬杀菌能力；C3a/C5a则可直接作用于组织中肥大细胞，使之脱颗粒释放组胺、白三烯和前列腺素D2等血管活性胺类物质和炎性介质，导致局部血管扩张通透性增强。