蛋氨酸代谢异常在酒精性肝病中的作用_高景玉

1 SAM 利用率降低在酒精性肝病中的作用 SAM 是蛋氨酸代谢最重要的中间产物 ,
蛋氨酸 循环 障碍将 影响肝 脏 SAM 的 利用 。 蛋氨酸是人体一种重要的必需氨基酸 , 在体 内的主要作用是提供甲基 , 但必需转换为活 性的甲基直接供 体才发挥 作用 。 生 物体内 SAM 的转甲基作用是 最重要的生命 活动之 一 , 可以生成甲基 DNA 、 磷脂 、多胺类等[ 4 ,5] 。 酒精性肝病的不同阶段 , 均存在蛋氨酸代谢 紊乱 , 实验补充蛋氨酸并不能使肝脏疾病得 到改善[ 6] 。这主要是由于肝脏疾病损害了催 化蛋氨酸合成 SAM 的 MAT 酶的活性 。因此 有学 者 认为 SAM 是 体 内真 正 的必 需营 养 素[ 7] 。在酒精性肝病的不同阶段 , 外源性补 充 SAM 均可 以显著缓解肝病症状 。国外利 用 SAM 治疗酒精性肝硬化已经进入临床试 验阶段[ 8] 。
国外医学卫生学分册 2003 年 第 30 卷 第 5 期
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094 蛋氨酸代谢异常在酒精性肝病中的作用
高景玉 , 郭俊生 综述
(第二军医大学军队卫生学教研室 , 上海 200433)
摘要 : 由于酒精消耗量的增加 , 酒精性肝病的发病率近年 有增高趋 势 。 人和哺乳动 物的蛋氨 酸大约有一 半 在肝脏代谢 , 在酒精性肝病的不同阶段 , 蛋氨酸代谢都会出 现紊乱 。 本文 综述了蛋氨 酸代谢紊 乱在酒精性 肝 病发病中的作用 。 关键词 :蛋氨酸代谢 ;酒精性肝病 中图分类号 : Q591.2 文献标识码 : A 文章编号 : 1001-1226(2003)05-0279-04
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MAT1A 只在成年哺乳动物的肝脏表达 , 是肝 脏特异性 MAT ;MAT2A 在 肝外组织 广泛表 达, 在胎儿肝脏也表达 , 在肝癌时可取代 MAT1A , 是非肝脏特异性的[ 23] 。 正常肝细胞 内的 SAM 水平不受非肝脏特异性 MAT2A 的 影响 , 肝脏特异性 MAT1A 的活性是影响肝脏 SAM 含量的关键 , 其在肝脏损伤中具有重要 作用 。 在 酒精 性 肝病 的不 同阶 段 , SAM 和 MAT1A 的变化是不同的 。酒精性肝病的晚期 (主要指肝硬化)患者常出现高蛋氨酸血症 , MAT1A 活力下降 50 %～ 60 %[ 24] , 肝脏的 SAM 和 GSH 水平也下降 。 而在未发 生肝硬化的 早期酒精性肝病 , 尤其酒精性脂肪肝患者和 动物 模 型 , 肝 脏 SAM 浓 度 降 低[ 17 , 25] , 但 MAT1A 的改变仍 不清楚 。 目前 公认比较合 理的是 Shelly 等[ 16] 用 Tsukamoto-French 乙醇 灌胃大鼠模型的实验结果(可严格控制乙醇 和营养素的摄入 , 实验结果能很好地重复)。 发现在灌胃 9 周时(出现脂肪肝 , 肝中心小叶 坏死 , 单核细胞炎症浸润 , 枯否氏细胞激活), SAM 、GSH 、蛋 氨 酸 的 含 量 都 下 降 约 40 %, MAT1A 的 mRNA 增加 近 2 倍 , 但 MAT1A 蛋 白和酶活性变化不大 。
的 Hcy 升高 , 而 Hcy 升高可能是引起 ALD 的 另一关键因素 。
同型半胱氨酸水平升高是动脉粥样硬化 的一个独立的危险因素[ 27] , 其可促进平滑肌 细胞的胶原蛋白生成 , 但是否是引起肝纤维 化和肝硬化的因素还不清楚 。
在严重的高同型半胱氨酸血症(由于缺 乏胱硫醚 β 合酶)患者身上 , 脂肪肝很常见 , 但高 Hcy 在酒精性脂肪肝发病中的作用也不 清楚 。Werstuck 等[ 28] 报道 , 在培养的人肝细 胞和血管内皮细胞及大动脉平滑肌细胞 , 同 型半胱氨酸可诱导内质网应激 , 激活固醇调 控元件结合蛋白(SREBPs)(SREBPs 是细胞内 膜结合的转录因子 , 通过调控编码脂类代谢 关键酶的基因转录而起作用[ 29] )。SREBPs 激 活后 , 可增加合 成(甘油 三酯 胆固醇酯 , TG
蛋氨酸循环障碍如何影响肝脏 SAM 的 利用呢 ? 蛋氨酸循环障碍包括蛋氨酸再合成 障碍和蛋氨酸利用障碍 。 蛋氨酸再合成障碍 使合成 SAM 的底物浓度降低 ;肝脏蛋氨酸利 用障碍包括 MAT 活性的改变和 SAM 的竞争 性抑制剂(SAH)的作用[ 6] , 二者均 影响 SAM 的合成和利用 。 1 .1 蛋氨酸再合成障碍对肝脏 SAM 的影响
在 ALD 的早期阶段 ,MAT1A 酶活性变化 不大 , SAM 含量下降除与底物蛋氨酸含量下 降有关外 , 可能还与 SAM 合成 GSH 加快有 关 , 因为在微粒体内乙醇通过 CYP2E1 代谢 , 产生大量自由基 , 使 GSH 消耗 加快 , 进而使 SAM 生成 GSH 的反应加快 。
SAM 在体内的主要作用是转甲基作用 。 SAM SAH 的比值 影响其转 甲基作 用 。 由于 SAH 与 SAM 结构 相似 , 是 SAM 转甲基的竞 争性抑制 剂[ 5] 。 而 SAH 水解为 Hcy 的反应 是由 SAH 水解酶催化的可逆反应 , 降低 Hcy 的浓度有利于 SAH 的水解 , 利于 SAM 的转甲 基作用[ 4 ,5] 。 可见 , 促进整个蛋氨酸循环 , 有 利于 SAM 发挥作用 。
图 1. 肝脏 蛋氨酸代谢[ 2] 1)蛋氨酸合成酶 (MAT);2)转甲基反应 ;3)SAH 水解酶 ; 4)胱硫醚合成酶(CβS);5)γ-胱硫醚酶 ;6)γ-谷氨酰转肽酶(GCS); 7)GSH 合成酶 ;8)蛋氨酸合成酶 (MS);9)甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)
收稿日期 :2003-03-14 ;修回日期 :2003-07-13 作者简介 :高景玉(1973-), 女 , 在读博士 , 研究方向 :基础营养。
酒精性肝病晚期阶段 MAT1A 活性下降 是引起 SAM 含量下降 的主要原因 。 进一步 研究显示 :MAT1A 的 活性 与其 两 种同 功酶 MAT Ⅰ MAT Ⅲ比值的改变(MAT Ⅰ MAT Ⅲ比 值下降 , MAT1A 的 活性下降[ 9] )或酶 的共价 修饰有关[ 7] , GSH 是影响 MAT Ⅰ MAT Ⅲ比值 的关键 。 Sanchez 等[ 4] 用原位定点 突变的方 法 , 证实羟自由基对 MAT1A 分子的 121 位半 胱氨酸共价修饰或氧化后 , 可抑制 MAT1A 的 活性 。GSH 和其他巯基还原剂可使被修饰或 被氧化的半胱氨酸巯基还原 , 使被抑制的酶
蛋氨酸再合成是指由同型半胱氨酸合成
蛋氨酸的过程 , 分别由蛋氨酸合成酶(MS)和 甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)催 化 。在 ALD 时 MS 活性下降 , BHMT 活性增 加[ 2 ,18 , 19] 。研 究显示 :营养 素(叶酸 、V B12 等) 的缺乏和乙醛的作用可 引起 MS 活性下降 ,
因此 , 酒精性肝病损害了蛋氨酸代谢关 键酶 MS 和 MAT1A 的活性 , 使代谢的重要中 间产物 SAM 生成和利用减少 , SAM 合成 GSH 也随之减少 ,GSH 下降又进一步促进 MAT1A 活性下降 , 形成一个恶性循环 , 这可能是蛋氨 酸代谢异常引起酒精性肝损伤的一个机制 。
2 肝脏 Hcy 升高在酒精性肝病中的作用 同型半胱氨酸代谢障碍引起血和肝脏中
活性逆转 。 由于逆转 MAT Ⅲ需要 GSH 的浓 度是 3mmol L , 而逆转 MAT Ⅰ 的 GSH 浓度是 25mmol L , 而肝 脏 GSH 的生 理浓度是 5 ～ 10 mmol L , 因此在肝脏受损伤时 , GSH 选择性地 使 MAT Ⅰ MAT Ⅲ比值 下降[ 26] , MAT1A 的活 性因此下降 。 1 .3 SAM SAH 的比值对肝脏 SAM 的影响
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国外医学卫生学分册 2003 年 第 30 卷 第 5 期
ALD 引起蛋氨酸代谢障碍 , 而蛋氨酸代 谢障碍又可促 进 ALD 的发生和发 展 。 蛋氨 酸代谢障碍如何引起酒精性肝病 ? 目前的研 究认为 , 蛋氨酸代谢异常影响了两个重要中 间产物 Hcy 和 SAM 的合成和利用 。 蛋氨酸 循环障碍使 SAM 的利用率下降 ;转硫基作用 异常损害了 Hcy 的代谢 , 引起肝脏 Hcy 升高 。 SAM 的利用 率下从这两方面对酒精性肝 病的意义做一阐述 。
尽管 SAM 可 以 缓解 ALD 的 症 状 , 但 SAM 的作用机制 还不是很 清楚 。 比 较肯定 的是 SAM 合成谷胱甘肽(GSH), GSH 发挥抗 氧化作用 。SAM 是合成 GSH 的前体物(SAM 生成 Hcy , 通过转硫基作用生成半胱氨酸 , 半 胱氨酸是合成 GSH 的限制性底物), 酒精性 肝病时 , 肝脏 SAM 与 GSH 含量呈正相关[ 10] 。 而 GSH 是体内最重要的抗氧化剂 , 可抵抗自 由基损伤 。 乙醇 在微粒体 内通过细 胞色素 P4502E1 (CYP2E1)代 谢 , 产 生 大 量 自 由 基[ 11] , 自由基引起的氧应激 脂质过氧化损伤 目前 认为是 ALD 最 重要的发 病机制[ 12 ～ 14] 。
因此 , 蛋氨酸代谢障碍引起肝脏 SAM 的合成 减少 , 导致 GSH 的合成也减少 , 加重了肝脏 氧应激 脂质过氧化损伤 。SAM 在酒精性脂 肪肝(AFL)的作用也可通过影响卵磷脂和载 脂蛋白的合成 , 从而影响甘油三酯(TG)的转 运 。补充大豆多烯卵磷脂(PPC)可明显改善 AFL 的症状的实验支持这一观点[ 15] 。 另外 , SAM 通过影响某些基因(如原癌基因 c-myc) 的甲基化而影响基因表达[ 16] ;也可影响膜磷 脂合成 , 改变膜的流动性[ 17] , 但这些在 ALD 中的作用还不清楚 。
蛋氨酸代谢包括两方面 :蛋氨酸循环和 转硫基作用 。 由蛋氨酸合成 SAM , SAM 水解 成 S-腺苷同型半 胱氨酸(SAH), SAH 再去甲 基合成同型半胱氨酸(Hcy), Hcy 在肝内可接 受甲基重新合成蛋氨酸 ;也可通过转硫基作 用合成胱氨酸 、半胱氨酸 、GSH 。 转硫基作用 只在肝脏 、肾脏 、小肠和胰腺进行[ 1] 。 肝脏蛋 氨酸代谢见图 1 。