脂肪性肝病综述

脂肪性肝病综述一、概要过去脂肪肝被认为是一种较常见的肝脏代谢性疾病，现在看来脂肪肝是一种多病因引起的肝细胞内脂质堆积和中性脂肪在干细胞内弥散性浸润所致的肝脏脂肪变性为特征的临床病理综合征，是一种病理学的概念。

正常肝脏的脂肪含量约占肝脏湿重的3%~5%，其中以磷脂最多，还包括甘油三酯和胆固醇（大多未酯化）等。

正常情况下，脂肪的消化、吸收、氧化、转化以及分泌等过程保持动态的平衡。

如果脂肪含量超过肝湿重的5%，或在组织学上超过30%以上的肝细胞有脂肪变性且弥散分布于全肝时，就称之为脂肪肝。

严重者脂肪肝含量可高达40%~50%。

绝大多数的脂肪肝是由于甘油三酯堆积在肝细胞内所致，在此讨论的脂肪肝亦属此类。

脂肪性肝病（fatty liver disease）则是一种临床概念，系指病变主要在肝小叶，以弥散性肝细胞大泡型脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四种类型。

目前临床上根据患者是否有过量饮酒史将脂肪肝分为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）和酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease, ALD，建成酒精性肝病）。

非酒精性脂肪肝随着疾病的发展依次表现为单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化，但为叙述方便，仍将两者合在一起。

脂肪肝的流行状况并不非常清楚，由于调查的时间、样本对象、年龄和性别图同，其结果也不一致，一般来说青少年发病率低，成年人发病率较高，男性高于女性，而机关干部、商人中男性发病率更高，这与职业饮酒有很大的关系。

二、关键词脂肪性肝病病因病理病机临床表现与诊断治疗三、脂肪肝的病因学脂肪肝的病因学包括脂肪肝的致病因素和诱因两个方面。

病因的种类很多，大体分为营养性、化学性、内分泌代谢性、生物性、遗传性、免疫性以及精神、心理和社会性因素等几大类。

1、营养性因素1.1营养不良：营养不良是一种慢性营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致。

根据临床表现，营养不良分为消瘦性、水肿性和混合性三种。

消瘦性主要是长期处于饥饿状态，会因低血糖刺激交感神经，加剧脂肪分解诱发脂肪肝。

水肿型主要是蛋白质摄入不足所致，出现肝细胞纤维化。

混合性肝病即两种均缺乏的患者，多为大泡性病变。

1.2肥胖病：肥胖是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态，是由于长期能量入超所致。

不管是体重的超标，或是腹部内脏脂肪明显增加，还是肥胖者短期内体重波动过大，都易诱发脂肪性肝病1.3全胃肠外营养：全胃肠外营养持续时间过长可导致一系列肝胆系统并发症，如肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌等少见的慢性不可逆性肝病。

在成人中以肝细胞脂肪变和脂肪性肝炎常见。

2、化学性致病因素2.1工业毒物：工业毒物可经皮肤、消化道、呼吸道进入机体导致肝脏损害。

苯、二氯乙烷、二氯乙烯、钡盐等可引起单纯性肝细胞脂肪变。

无机砷化合物，溴苯，四氯化碳、三氯甲烷、氯联苯、四氯乙烷、磷、铬等可以引起肝细胞坏死合并脂肪变。

2.2药物：肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏内经生物转化作用而排出体外。

在药物的代谢过程中，可由于药物本身或其代谢产物的作用对肝脏造成损害。

有数十种药物可诱发脂肪肝。

2.3酒精中毒：嗜酒一直是欧美国家脂肪肝和肝硬化最常见的病因，约57.7%的嗜酒者并发脂肪肝，其原因除考虑酒精本身及其代谢产物所致外，慢性酒精中毒梭伴随的营养不良等可能亦参与发病。

此外，健康成人短期内大量饮酒也可诱发脂肪肝。

3、内分泌代谢因素3.1糖尿病：糖尿病是一种常见的以葡萄糖利用不良和血糖升高为特征的碳水化合物代谢紊乱性疾病。

临床中，约40%的2型糖尿病合并脂肪肝，且大多为中度或中度以上脂肪肝，接受胰岛素治疗者脂肪性肝炎的发病率增加，若出现脂肪坏死，则继之可形成肝硬化。

3.2高脂血症：脂肪肝患者各型高脂血症均可见，干系最为密切的为高甘油三酯血症，常伴同于肥胖和糖尿病。

高脂饮食、过分甜食以及酒精中毒均可诱发高脂血症，进而参与脂肪肝的发生。

3.3妊娠期出现的脂肪肝：妊娠期肝病可归纳为两大类：①合并于妊娠期的肝病，如妊娠期病毒性肝炎，肝硬化；②与妊娠有关的特发性肝病，如妊娠特发性黄疸、妊娠呕吐，妊娠期急性脂肪肝等。

4、生物性致病因素生物性致病因素是肝病较常见的病因，主要包括病毒和细菌等病原微生物即寄生虫感染，但这些致病因素主要引起肝细胞变性坏死及炎症浸润，由各种嗜肝病毒引起的病毒性肝炎为国人肝炎最常见的病因。

5、遗传因素遗传因素直接致病主要是通过遗传物质基因的突变或染色体的畸变发生的，在肝脏它们主要引起先天性代谢性肝病。

此外，某些家庭中的人具有患某种疾病的素质，如肥胖、2型糖尿病、原发性高脂血症等，此种现象称其为遗传易感性。

6、精神、心理和社会因素近来随着生物医学模式向生物、心理、社会医学模式的转变，精神心理和社会因素引起的疾病越来越受到重视。

有研究表明，现代花的工作环境、多坐少动的生活方式、高脂肪高热量的膳食结构、以及生活懒散等因素与肥胖及其相关脂肪肝的发生有关。

7、其他慢性心肺功能衰竭通过缺血、缺氧可导致肝细胞脂肪变性和坏死。

脑病脂肪肝综合征的发生则可能与血多环境因素有关。

免疫因素，包括自身免疫和免疫缺陷均参与脂肪性肝疾患的发生和发展。

总之，能引起脂肪性肝疾患的病因很多，在脂肪肝的发病中可以主要由一种病因引起，也可以由多种病因同时作用或先后参与。

在脂肪肝的发生发展过程中，致病因素也可能发生新的变化，因此无论在什么情况下，必须具体分析。

四、脂肪肝的病理学轻度的肝细胞脂肪变性，在大体上可无明显变化，当脂肪变性累及1/3以上的肝细胞或肝内蓄积脂肪含量超过肝湿重的5%，即形成脂肪肝时，肝脏肿大，重量增加，可达3~6kg，但妊娠期急性脂肪肝肝脏大体形状和大小正常或缩小，重症者则明显缩小，可小至800g左右。

肉眼检查或腹腔镜下，肝脏外观呈弥漫性肿大，边缘钝而厚，质如面团，压迫时可出现凹陷，表面色泽较苍白或带灰黄色，切面呈黄红或淡黄色，有油腻感。

刀切时硬度较正常者稍增加，刀面有脂肪沾染。

光镜下肝细胞肿大，胞质内充满大小不等的脂肪空泡或脂滴。

大部分病理脂滴弥漫分布于肝小叶中央区，严重者整个小叶的大多数肝细胞均有脂滴沉积，但有时脂肪浸润呈灶状或不规则分布。

当肝脏内TG含量超过肝湿重的5%时，许多肝细胞相继出现脂滴。

起初TG呈多个无膜包绕的小球状，直径小至1~3μm仅在电镜下才能发现，位于肝细胞质无结构区域，胞核仍旧居中。

当脂滴变多直径增大至5μm左右时，光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞的窦面，进而肝细胞质内充满这些脂滴，此即小泡性脂肪变（microsteatosis）。

随着肝内脂肪含量的增加，各个肝细胞内的小脂滴可迅速融合成直径大于25μm的大脂滴，细胞核和细胞器被挤压移位至脂滴边缘，但是细胞非脂肪部分的容积常无变化。

光镜下此种改变称为大泡性脂肪变（macrosteatosis）。

偶尔一些含脂滴的相邻肝细胞融合形成一个直径100μm或以上的脂肪囊肿。

部分严重的脂肪变性可并发脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。

电镜下，脂肪肝时可见脂肪微囊泡在胞质和内质网中堆积，致使内质网发生泡囊化（vesiculation），高尔基复合体内有脂滴积聚、肿胀；滑面内质网增生，粗面内质网数目减少且有脱颗粒；线粒体可增大、变形或破裂，嵴减少，基质变淡、扩张，出现包涵体，严重者线粒体破裂崩解。

根据肝组织病理学改变，脂肪性肝病可分为四类：①单纯性脂肪肝，仅见肝细胞脂肪变性；②脂肪性肝炎，在脂肪变性的基础上伴肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润，可伴有Mallory小体和纤维化；③脂肪性肝纤维化，在脂肪肝特别是脂肪性肝炎的基础上出现中央静脉周围和肝细胞周围纤维化，甚至门管区纤维化和中央区汇管区纤维分隔连接；④脂肪性肝硬化，为继发于脂肪肝的肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成。

肝细胞小泡性脂肪变性常表现为单纯性脂肪肝，而大泡性脂肪肝如任其发展则可相继发生以上四种改变，或这些改变合并存在。

1、单纯性脂肪肝根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比例或肝活检组织病理切片脂肪染色镜检，可将脂肪肝分为轻（湿重含脂肪5%~10%）、中（湿重含脂肪10%~25%）、重（湿重含脂肪25%~50%或以上）三种类型。

根据肝细胞脂变范围可将脂肪肝分为常见的弥漫性脂肪肝、少见的局灶性脂肪肝以及罕见的弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。

根据肝细胞内脂滴大小不同分为大泡性、小泡性、混合性肝细胞脂肪变性，灶性型和脂肪性肉芽肿主要见于大泡性脂肪肝。

1.1大泡性脂肪肝多由小泡性脂肪变发展而来，肝细胞之内出现孤立的直径大于25μm的脂滴，肝细胞核被挤压而移位，脂滴大者甚至可达4~5个正常肝细胞大小，从而使脂肪变性的肝细胞增大并类似脂肪细胞。

脂肪变性的肝细胞在肝小叶内可呈向心性、外周性或弥漫性分布。

轻者偶见散在性肝细胞或小灶状肝细胞脂肪变，主要分布于肝腺泡III区和II区，严重者脂滴弥漫性分布累及肝腺泡I区。

当细胞死亡或脂肪囊肿破裂时脂肪离开肝细胞，被实质内或门管区巨噬细胞吞噬。

在门管区，炎症细胞和纤维化围绕着脂肪，形成脂肪性肉芽肿（fatgranuloma）。

1.2小泡性脂肪肝肝细胞脂肪浸润特点为细胞内均匀分布许多直径3~5μm的细小脂滴，细胞核仍位于中央，肝小叶结构常无紊乱，多无炎症细胞的浸润或坏死。

肝窦常有受压现象。

电镜下脂肪微滴可见于肝细胞浆、溶酶体、滑面和粗面内质网及高尔基复合体内。

滑面内质网增生，肝糖元及脂蛋白明显减少，线粒体增大变形，含层状结晶包涵体。

1.3脂肪性肉芽肿在酒精中毒、糖尿病以及肥胖所致的脂肪肝患者，含有大量脂肪的肝细胞膨胀破裂，脂肪溢出，引起炎症反应，导致局灶性巨噬细胞和淋巴细胞及偶尔的嗜酸性粒细胞浸润，围绕1个或多个脂滴形成脂肪性肉芽肿。

脂肪性肉芽肿通常发生于中央静脉区，存在于脂肪变性的肝小叶内，可为单个病灶或者成簇出现，有时每个小叶内可有数个肉芽肿。

1.4局灶性脂肪肝与绝大多数脂肪肝肝脏实质内脂肪弥漫性浸润不同，局灶性脂肪肝的肝细胞脂肪浸润呈局灶性或斑片状改变，从而在肝实质内呈现假性占位样病变。

2、脂肪性肝炎脂肪性肝炎（steatohepatitis）是一种继发于肝细胞脂肪变性和细胞损伤的炎症和纤维化状态。

伴同于含脂肪的肝细胞死亡或脂肪囊肿破裂后可继发炎症，炎症渗出的巨噬细胞有时含有来自红细胞和脂肪相互作用的蜡样质色素，并形成脂肪性肉芽肿，其周围可见胶原沉积。

炎症亦见于静脉周围区坏死或损伤的肝细胞附近。

炎细胞包括分叶核细胞，最常见于气球样变特别是含有Mallory小体的肝细胞周围，而细胞内有无脂滴并不重要。