脂质代谢紊乱导致非酒精性脂肪性肝病的发病机制路然

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临床肝胆病杂志第３１卷第７期２０１５年７月㊀ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．７，Ｊｕｌ．２０１５
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路㊀然，洪天配
（北京大学第三医院内分泌科，北京１００１９１）
摘要：随着肥胖、２型糖尿病、脂代谢紊乱等代谢性疾病的患病率在世界范围内快速升高，非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）患病率也随之升高。大多数ＮＡＦＬＤ患者表现为单纯性肝脏脂肪变性，但部分患者会进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌等。在ＮＡＦＬＤ已成为肝酶升高的最常见原因，日益受到人们的关注。由于肝脏脂肪沉积是ＮＡＦＬＤ的核心表现，就脂质代谢异发达国家，常在ＮＡＦＬＤ中的作用及其潜在机制进行了综述，指出阐明ＮＡＦＬＤ的发病机制将有助于制订有针对性的预防和治疗策略。关键词：脂肪肝；脂代谢障碍；炎症中图分类号：Ｒ５７５．５㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀㊀文章编号：１００１－５２５６（２０１５）０７－１０５０－０５
３］胞膜／浆定位情况均可导致肝细胞摄取ＦＦＡ能力的改变［。
Ｃａｖｅｏｌｉｎ１、Ｆａｔｐ２及Ｆａｔｐ５基因敲除小鼠均可在动物实验显示，一定程度上缓解高脂饲养诱导的肥胖和肝细胞内ＴＧ沉积。敲除Ｆａｂｐ１基因则可减轻肥胖小鼠模型的ＩＲ、ＮＡＦＬＤ、２型糖尿病及动脉粥样硬化的发生率和严重程度，同时可显著抑制脂
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ；ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
㊀㊀非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬwenku.baidu.comＤ）是以原发性肝细胞脂肪变性为特点的一类疾病，并除外过度饮酒、遗传疾病、药物等各种
３］表达［。ＳＲＥＢＰ１ｃ亦为转录因子，可增强自身的转录活性，并上
研究显示，ＦＡＴＰ５启动子区域基因多态性可能与代谢综合征和
３］。在病态肥胖合并ＮＡＦＬＤ患者中，肝肝细胞脂肪变性相关［
脏ＦＡＴ／ＣＤ３６ｍＲＮＡ表达水平升高；在ＮＡＳＨ患者中，肝脏
１］。单纯性肝脏脂肪变性导致继发性肝细胞脂肪变性的因素［
ＴＧ）的形式沉积于肝细胞内其处理能力，造成脂质以甘油三酯（）。因此，ＮＡＦＬＤ的发病机制包括肝脏摄取游离脂肪酸（ｆｒｅｅ（图１ｆａｔｔｙａｃｉｄ，ＦＦＡ）增多、从头合成ＦＡ增多、脂质氧化分解减少、脂蛋白输出相对不足等。
ＳＳ）是指肝细胞内脂肪滴沉积不伴有明显的炎症反应，而非（酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）则是在肝细胞脂肪变性的基础上出现肝脏炎性改变。部分患者可进展为肝纤维化、肝硬化、甚
２］至肝癌［。随着肥胖、２型糖尿病、脂代谢紊乱等代谢性疾病
的患病率快速升高，ＮＡＦＬＤ的患病率及其带来的医疗负担也持续升高。ＮＡＦＬＤ的发病机制较为复杂，包括胰岛素抵抗（ＩＲ）、脂代谢紊乱、炎症反应失调等。本文主要对脂质代谢异常在ＮＡＦＬＤ发生发展中的作用及其机制进行阐述。１㊀肝脏脂肪沉积的发生机制肝脏参与脂质代谢过程中的多个重要环节，包括脂肪酸（ｆａｔｔｙａｃｉｄ，ＦＡ）的摄取与合成，脂质的加工、贮存、氧化分解及输出，故肝脏脂肪沉积的原因均可归结为肝脏获得ＦＡ的量超过图１㊀肝脏ＦＡ代谢通路㊀肝脏ＦＡ的来源包括：（１）脂肪细胞的脂肪分解，释放ＦＦＡ进入循环；（２）肠道来源的乳糜微粒在血管内皮脂蛋白脂酶作用下水解ＴＧ，释放ＦＦＡ；（３）肝细胞内ＦＡ的从头合成。肝脏ＦＡ的去路包括：转运至线粒体中氧化分解；合成ＴＧ，以极低密度脂蛋白（ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＬＤＬ）的形式输出肝脏，或以脂滴形式贮存于肝细胞内。当存在肥胖、２型糖尿病、ＩＲ时，肝细胞内ＦＡ来源增多，氧化和输出减少，造成ＴＧ在肝脏内沉积，此即ＮＡＦＬＤ１．１㊀肝脏摄取ＦＦＡ增多㊀在肥胖、代谢综合征等存在ＩＲ的
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．０７．０１３收稿日期：２０１５－０５－１１；修回日期：２０１５－０５－２０。基金项目：国家９７３计划资助项目（２０１２ＣＢ５１７５０２）作者简介：路然（１９８８－），女，博士，主要从事内分泌代谢病的基础与临床研究。通信作者：洪天配，电子信箱：ｔｐｈｏ６６＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｋｅｅｐｓｒｉｓｉｎｇｗｏｒｌｄｗｉｄｅａｌｏｎｇｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ
６］ＦＡＴ／ＣＤ３６ｍＲＮＡ水平与肝细胞凋亡呈正相关［。
调多个ＦＡｓ生成相关酶（如ＡＣＣ１、ＦＡＳ、ＳＣＤ１等）的基因表达，从而增强ＦＡ和ＴＧ的合成。在ＮＡＦＬＤ中，胰岛素对ＬＸＲ的激
，ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ．ＡｌｔｈｏｕｇｈｍｏｓｔＮＡＦＬＤｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｗｉｔｈｓｉｍｐｌｅｓｔｅａｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｏｂｅｓｉｔｙｔｏｃｙｔｅｓ，ｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄｅｖｅｎｃａｎｃｅｒ．ＩｎｔｈｅＷｅｓｔｅｒｎｗｏｒｌｄ，ＮＡＦＬＤｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃａｕｓｅｏｆｅｌｅｖａｔｅｄｌｉｖｅｒｅｎｚｙｍｅｓ，ａｎｄｈｅｎｃｅｔｈｅｒｅｈａｓｂｅｅｎａｇｒｏｗｉｎｇｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ．ＧｉｖｅｎｔｈａｔｆａｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｉｓｔｈｅｈａｌｌｍａｒｋｏｆＮＡＦＬＤ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｏｌｅｓａｎｄｔｈｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｉｓｔｕｒｂｅｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＮＡＦＬＤａｎｄｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔｍｏｒｅｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＦＬＤｗｉｌｌｈｅｌｐｄｅｖｅｌｏｐｔａｒｇｅｔｅｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ．
［４］ＴＮＦ）在大肪细胞分泌肿瘤坏死因子（ α和脂肪分解。此外，５］ＡＦＬＤ模型中，肝脏ＦＡＴ／ＣＤ３６表达上调［。人体鼠和小鼠Ｎ
图２㊀肝脏ＦＡ从头合成及其调节过程㊀餐后胰岛素和葡萄糖ｈＲＥＢＰ和ＳＲＥＢＰ１ｃ，增加脂肪合成水平升高可激活转录因子ＣＡ从头合成。胰岛素同时可抑制关键酶的转录，增加ＦＦＯＸＯ１，从而抑制糖异生。当出现肝脏选择性ＩＲ时，造成肝脏糖异生与脂肪合成同时增强。ＩＲ时被异常激活的分子以红色标注，异常减弱的分子以蓝色标注。Ｌ－ＰＫ：肝脏丙酮酸激酶；Ｇ６ＰＣ：葡萄糖－６－磷酸酶；ＧＣＫＲ：葡萄糖激酶调节蛋白１．２．１㊀ＬＸＲ和ＳＲＥＢＰ１ｃ㊀ＬＸＲ为配体激活的转录因子，在胆固醇和ＦＡ代谢过程中起到关键作用，肝脏主要表达ＬＸＲ α亚ＸＲ，后者可上调ＳＲＥＢＰ１ｃ型。进餐后，胰岛素信号通路可激活Ｌ
Ｒｏｌｅｓｏｆａｂｎｏｒｍａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ
ＬＵＲａｎ，ＨＯＮＧＴｉａｎｐｅｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ）
路然，等．脂质代谢紊乱导致非酒精性脂肪性肝病的发病机制
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状态下，循环ＦＦＡ水平升高后，可直接刺激肝脏增强ＦＦＡ的摄取。目前认为，肝脏摄取ＦＦＡ不是简单的被动扩散，而是由多种膜转运蛋白介导的复杂过程。肝细胞可表达多种参与脂肪酸转运的蛋白，主要包括小凹蛋白（ｃａｖｅｏｌｉｎｓ）、脂肪酸转运蛋白（ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＡＴＰ）、脂肪酸转位酶（ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ，ＦＡＴ／ＣＤ３６）及脂肪酸结合蛋白（ｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＡＢＰ）。上述蛋白发挥协同作用，其表达量多寡和细

脂质代谢紊乱导致非酒精性脂肪性肝病的发病机制 路然

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