大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法

12
HD-MTX-CF-R的适应证
骨肉瘤： 术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期无 法切除者
恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病 KPS评分≥70分
2020/7/17
13
HD-MTX-CF-R禁忌证
禁用
肾功能损害
视情况禁用或慎用
心功能不全 浮肿 胸腹水 肝损害
2020/7/17
14
HD-MTX-CF-R
促使体内MTX尽快排出
这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下： 水化
鼓励饮水
输液
尿量维持3000ml/24h以上。
尿液碱化
口服及静脉输入碳酸氢纳；
尿pH保持在6.5以上
2020/7/17
9
血清甲氨蝶呤浓度
血清MTX浓度规律 24h：10umol/L 48h：0.1~1.0umol/L 72h：<0.1umol/L（安全范围）
均能与药液接触 含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下 含漱后数分钟内暂不进食、饮水
大剂量MTX 一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。
Fourth level Fifth level
2020/7/17
阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合
成DNA及蛋白质，起到解救作用。
2020/7/17
百度文库
6
MTX-CF作用机制
5，10-甲基 四氢叶酸
甲酰四氢叶酸 （救援剂）
四氢叶酸
二
氢
叶
酸 还
甲氨蝶呤
原
酶
二氢叶酸
叶酸
脱氧尿苷酸
脱氧胸苷酸
脱氧胸苷酸合成酶
DNA
HD-MRX-CF-R作用机制
血药浓度与疗效
概念
HD-MTX
治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓 抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继 发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶 酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间” 的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半 衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴 比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性 反应。因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险 境。
Fourth level Fifth level
毒性
肝损害（ALT升高）（58.2%） 恶心呕吐（73.6%） 皮疹（41.9%） 口腔黏膜溃疡（33.3%） 发热（29.5%） 乏力（22.5%）
2020/7/17
11
其他毒性作用的处理
口腔黏膜炎
原因：减轻了口腔黏膜的再生能力 方法
NS100ml+CF3mg 200ml/d，无次数限制 含漱前，清水清洁口腔 CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈
2020/7/17
4
MTX
MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的 叶酸衍生物
2020/7/17
5
MTX-CF作用原理
在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二氢 叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧尿 苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反 应。 MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度 亲和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影 响了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成 蛋白质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后， 转变为亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参 与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所
MTX接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重程度更大
MTX中毒血药浓度 48h：>1.0umol/L 72h：>0.1umol/L
已受抑制的细胞要在MTX<0.02umol/L时才恢复DNA合成能力
2020/7/17
10
临床疗效与毒性
疗效 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R
概念 原理 解救措施 临床疗效与毒性 适应证 禁忌证
2020/7/17
2
HD-MTX-CF-R
概念 常规剂量MTX 30-40mg/m2
- 大剂量(HD)MTX 常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）
2020/7/17
3
HD-MTX-CF-R
Fourth level Fifth level
2020/7/17
15
HD-MRX-CF-R
概念
常规剂量MTX
20mg/kg或1.0g/次 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药 物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达 到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度 增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较 一般常规用药为高的疗效。
穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾） 常规剂量MTX 扩散到血运较差的实体瘤中 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX
进入细胞内的数量增加 有效浓度：0.1mmo1/L以上
2020/7/17
8
HD-MTX-CF-R
CF解救
MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越 大，滴注时间要缩短，为4～6小时。 CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次， 一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在 给予致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间 不同而不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及 解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。
概念
常规剂量MTX
20mg/kg或1.0g/次 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药 物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达 到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度 增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较 一般常规用药为高的疗效。