大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰
甲氨蝶呤英国药典有关物质测定
甲氨蝶呤英国药典有关物质测定邹羽真等的研究发现，大剂量甲氨蝶呤化疗后，基础肝肾功能减低的患者发生肝肾功能损伤的风险增加，持续输注24小时的方案发生肝肾功能损伤的风险增加，超重患者发生肾功能损伤的风险增加。
GDP/ML方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂+大剂量甲氨蝶呤+培门冬酶方案）和输注4小时、给药剂量较大的方案有一定神经系统不良事件风险。
停药20小时血药浓度高的患者出现肾功能损伤和口腔黏膜炎的风险增加。
陈秋林等的研究发现，接受大剂量甲氨蝶呤化疗的急性淋巴细胞白血病患儿48小时血药浓度与不良事件的发生有关，GSTM1和GSTT1基因多态性对48小时血药浓度无明显影响，但可能增加肝损伤的发生风险。
宋再伟等的meta分析结果显示，性淋巴细胞白血病患儿接受大剂量甲氨蝶呤化疗的24小时血药浓度与临床结局有显著相关性，24小时血药浓度>16µmol/L与更有效的临床结局显著相关，而24小时血药浓度>40µmol/L与肝毒性、口腔黏膜炎和消化道毒性反应发生风险增加显著相关。
本期同时刊登了澳门科技大学中医药学院中西医结合硕士研究生班庾敏姬等的一篇病例报告，报道了1例异位妊娠的患者在使用小剂量甲氨蝶呤治疗后发生严重骨髓抑制合并脓毒血症死亡。
对该例患者进行亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）基因检测的结果显示，该例患者为MTHFR基因677位点基因型为C/T杂合突变型，1298位点基因型为A/C杂合突变型，提示患者接受氟尿嘧啶、MTX、环磷酰胺治疗后出现毒性反应的风险增加。
以上4篇文章的作者均为医院药学部门的临床药师。
近几年来，医院的临床药物在治疗药物监测方面发挥了重大的作用。
著名的药物遗传学专家、中日友好医院药剂科主任张相林针对上述研究发表了题为《甲氨蝶呤毒性相关基因多态性研究刍议》的评论。
张相林主任说：甲氨蝶呤在临床应用已近70余年。
大剂量甲氨蝶呤致急性肾功能衰竭1例
ｍ／ ｉ １７ ｌｍｎ ．３ｉ 。患儿 肾功能已恢复正常 ，ｃ 接近 ／ ｎ Ｃｒ
正 常 。随着 肾功能 的恢 复 ， 儿 口腔 粘 膜 溃 烂逐 渐 患 减轻 ， 肛周 炎好 转 ， 呕吐减 轻 ， 欲增 加 ， 食 三系血 细胞 逐渐 恢 复正常 。共历 时 约 ５周 患儿 完全恢 复 。 讨论 Ｈ ＭＴ Ｄ— Ｘ是 预 防￣ Ｊ髓 外 白血病 的重 要 ＪＬ ， 手段 。它 常见 的毒 副 作 用是 皮 肤 粘 膜 损 害 ， 以及 肝 功 能损伤 ， 肾功能 衰 竭少 见 。国外 报 道 Ｈ — Ｔ 肾 ＤＭ Ｘ
性 肾功 能衰竭 （ 非少 尿 型 ） 给 予增 加 亚 叶 酸钙 解 救 ，
水化 、 碱化极其重要。该患儿化疗第 ２天 即出现 呕
吐 ， 食少 ， 注意 补 充 丢失 液 量 ， 可 能存 在 水 化 进 未 有 碱化 不足 ， 由此 提醒 我们 遇有此 类有 额外 体液 丢失 ， 不能 进食者 ， 一定 补足 液 量及充 分碱 化 ， 防止 由于水 化碱 化不 足而 损伤 肾功 能 。另 外 ， 可 能 因 药物 使 也
疗， 患儿肾功能衰竭未再继续进展 ， 且逐渐好转 。但 患儿仍有呕吐 ， 不能进食 ， 口腔粘膜出现溃烂并逐渐 加重 ， 肛周粘膜炎 ； 三系血细胞进行性下降， 出现发 热， 鼻衄等出血表现 ， 给予加强 口腔 、 肛周护理 ， 及时 给予广谱抗生素抗感染 ， 脉用免疫球蛋 白， 静 注射 Ｇ Ｃ Ｆ 补 充 血 小 板 等 治 疗 ， ２周 复 查 肾 功 能 ： —Ｓ ， 约
１例 肾功能 衰 竭 者 。 肾功 能 衰 竭 虽 少 见 ， 其 一 旦 但 发生 ， 后 果 严 重 ， 往 可 引 起 死 亡 。 这 是 由 于 则 往
Ｍ Ｘ的肾毒性 ， Ｔ 引起该药排泄不足 ， 在体 内蓄积 ， 导 致其 它 系统 中毒性增 加 ， 而 引起严 重 的不 良后 果 。 从
临床药师对大剂量甲氨蝶呤排泄延迟致急性肾损伤伴癫痫发作患者的用药分析和监护
临床药师对大剂量甲氨蝶呤排泄延迟致急性肾损伤伴癫痫发作患者的用药分析和监护作者：汪皖青黄立峰朱建国陈蓉侯幸赟伊佳陈万生来源：《中国药房》2021年第11期摘要目的：探讨临床药师在大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，>1 g/m2）排泄延迟致急性肾损伤（ARF）伴癫痫发作患者的治疗过程中的作用，为此类患者的合理用药及药学监护提供参考。
方法：对1例中枢弥漫大B细胞淋巴瘤患者，给予HD-MTX进行化疗，于甲氨蝶呤给药后第2天开始发生因甲氨蝶呤排泄延迟导致的ARF。
临床医师予调整亚叶酸钙解救剂量和给药频次进行治疗，效果不明显。
临床药师通过查阅文献资料，结合患者病情分析甲氨蝶呤排泄延迟的原因，建议监测甲氨蝶呤血药浓度，加大碱化和水化力度，将静脉滴注碳酸氢钠液体量由125 mL增加至250 mL的同时，予患者口服碳酸氢钠片，并监测尿液pH值（保证尿液pH 维持在7以上）;嘱患者多饮水，保证每日尿量达到3 000～4 000 mL。
甲氨蝶呤给药后44 h 时，患者血药浓度为16.14 μmol/L，属明显排泄延迟。
甲氨蝶呤给药后第13天，患者出现癫痫大发作，临床医师予丙戊酸钠0.8 g，静脉滴注控制癫痫。
临床药师对患者进行药学监护，发现患者口服碳酸氢钠片和丙戊酸钠片用药依从性不佳，故进行用药教育和药学监护;患者接受并按时服药。
结果：医师采纳药师建议，监测甲氨蝶呤血药浓度，进行对症治疗。
患者尿量增多，水肿减轻，血清肌酐逐渐恢复正常，肾功能逐渐恢复;癫痫症状得以控制。
结论：在治疗HD-MTX排泄延迟致ARF伴癫痫发作的过程中，临床药师协助医师完善治疗方案，对患者进行药学监护和用药教育，保障了患者用药的安全合理。
关键词大剂量甲氨蝶呤;中枢弥漫大B细胞淋巴瘤;急性肾损伤;癫痫大发作;药学监护ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the treatment of delayed excretion of acute renal failure （ARF） with epileptic seizure caused by HD-MTX in a patient， and to provide reference for rational drug use and pharmaceutical care in such type of patients. METHODS： A patient with diffuse large B-cell lymphoma was given HD-MTX for chemotherapy， and ARF caused by delayed methotrexate excretion occurred on the second day after methotrexate administration. Clinical physicians adjusted the rescue dose and frequency of calcium folinate but the effect was poor. Clinical pharmacists analyzed the causes of delayed methotrexate excretion by reviewing literature and combining with the patient’s condition. It was suggested to monitor the blood concentration of methotrexate， strengthen alkalization and hydration， increase the volume of intravenous sodium bicarbonate from 125 mL to 250 mL， take Sodium bicarbonate tablets orally， and monitor the pH value of urine （pH value of urine maintained above 7）. In addition， the pharmacist told the patient to drink water as much as possible to ensure the daily urine output reached 3 000 to 4 000 mL. The blood concentration of methotrexate was 16.14 μmol/L 44 h after administration， which proved to be excretion delay. The patient had epileptic seizure on the 13th day after methotrexate medication. The physician gave sodium valproate 0.8 g intravenously to control epilepsy. The clinical pharmacist conducted pharmaceutical care for the patient， and found that the compliance of the patient taking Sodium bicarbonate tablets and Sodium valproate tablets orally was not good， so medication education and pharmaceutical care were conducted， then the patient accepted and took the drugs on time. RESULTS： The physician adopted the suggestions of the pharmacist to monitor the blood concentration of methotrexate and performed symptomatic treatment. The urine volume of the patient increased， the edema was reduced， serum creatininegradually returned to normal， and renal function recovered gradually; the symptoms of epilepsy was controlled. CONCLUSIONS： In the treatment process of ARF complicated with epileptic seizure caused by excretion delay of HD-MTX， the clinical pharmacist assisted physician to improve the treatment plan and conducted pharmaceutical care and medication education for the patient，therefore ensure the safe and rational use of drugs.KEYWORDS HD-MTX; Central diffuse large B-cell lympHoma; Acute renal failure; Epileptic seizure; Pharmaceutical care甲氨蝶呤是经典的叶酸拮抗剂，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原为具有生理活性的四氢叶酸，从而影响嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸生物合成中一碳单位的转移，抑制DNA合成，最终抑制肿瘤细胞的增殖和复制，其在临床上通常用于治疗急性淋巴细胞白血病[1]。
大剂量甲氨喋呤化疗的不良反应及护理策略
大剂量甲氨喋呤化疗的不良反应及护理策略【摘要】目的介绍大剂量甲氨喋呤在临床化疗中的护理措施，指导护理人员有效护理高剂量甲氨喋吟化疗患者，以预防或减轻因高剂量甲氨喋呤化疗所致的不良反应，改善患者的生活质量。
方法对2008年1月至2011年6月本科收治的应用大剂量甲氨喋呤化疗后出现的各种不良反应患者进行回顾性分析。
结果护士能够正确按医嘱为患者实施给药治疗，针对患者出现的不良反应实施合理的护理干预。
结论患者大剂量甲氨蝶呤化疗前后有效的护理措施可减少不良反应的发生，使患者治疗安全、有效进行。
【关键词】大剂量甲氨喋呤；不良反应；护理甲氨蝶呤（MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似，叶酸拮抗剂，抗代谢药物，常规剂量是30～40 mg/m2，大剂量是20 mg/kg/次或≥1 g/m2/次，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）长时间作用于肿瘤细胞能克服肿瘤细胞对甲氨蝶呤的耐药性而达到治疗目的。
HDMTX是临床治疗急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等恶性肿瘤的方法之一。
患者在HDMTX化疗后会出现不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应、消化道黏膜炎、肝功能损害、肾功能损害、皮肤异常等毒副作用，如果不加强予以预防、发生后未正确的治疗和护理，不仅会增加患者痛苦和经济负担，影响了治疗效果，使患者丧失治疗的信心，甚至导致死亡，因此有效的护理对保证患者安全、有效完成治疗具有重要意义。
1 临床资料34例接受HDMTX的患者系2008年1 月至2012 年12月本科住院患者，其中恶性淋巴瘤30 例，骨肉瘤4例。
男18 例、女16例，年龄7～63 岁。
出现不良反应是：34例均有不同程度的恶心、呕吐，12例出现1～3度骨髓抑制、8例出现口腔黏膜炎。
2 护理措施21 对护士进行HDMTX治疗的相关知识培训HDMTX治疗肿瘤是本科2007年开展的新治疗方法，在开展本治疗方案前，为了给患者提供正确的护理，对病区全体护士进行了相关知识的培训，使每个护士都能熟练掌握药物的配制、治疗方法、病情的观察、患者的健康教育等护理技能。
早期发现大剂量甲氨蝶呤致急性肾损害1例
中国乡村医药早期发现大剂量甲氨蝶呤致急性肾损害1例郭爱丽 刘晓明 邹 尧急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的血液肿瘤，甲氨蝶呤（MTX）是重要治疗药物。
但由于MTX的毒性，常导致剂量减少或治疗中断，影响最终疗效。
大剂量MTX（HD-MTX）易引起血浆中高浓度状态持续时间延长，引起排泄延迟，最终引起肾损害。
本文报道1例ALL患儿应用HD-MTX后早期出现急性肾损害的诊疗过程，旨在为HD-MTX在儿童ALL中的用药安全提供参考。
1 病历摘要患儿男，13岁，身高175cm，体重72kg，因“确诊ALL 1月余”于2018年12月8日入院。
入院前1个月，染色体核型检查：42～44，XY，add（1）（p36.3），del （3）（q21q26），-7，-8，der（9），der（9；12）（q10，q10），+q～3m ar，i nc[cp16]/46，XY[4]，CDKN2A基因缺失阳性，白血病融合基因分型-WT1定量检测11.03%，29种Ph样ALL相关融合基因检测均为阴性，白血病43种融合基因筛查检测均为阴性。
按照CCCG-ALL-2015治疗方案入选中危组，患儿已完成VDLP（长春新碱、柔红霉素、天冬酰胺酶和泼尼松）和CAM（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案诱导缓解治疗，行第1次HD-MTX，5g/m2。
入院完善化验检查，血常规：WBC 3.86×109/L，中性粒细胞计数（N）2.32×109/L，RBC 3.13×1012/L，Hb 100.0g/L，PLT 359.0×109/L；尿素4.91mmol/L，肌酐53.2μmol/L；肾脏彩超无异常。
HD-MTX前予小苏打碱化，使尿液pH≥7.0，同时予每日3000ml/m2的液体量水化。
MTX总量的1/10作为突击量，半小时内快速静脉滴注，剩余量在23.5小时内匀速静脉滴注。
治疗17小时后，患儿出现恶心、呕吐、腹痛，查体双侧肾区叩痛。
三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析
１ 病 例 摘 要
例一 ： 患 者 甲， ２ ２ 岁。 “ 左 小腿上段前 侧肿胀疼 痛 ２ Ｏ 余 天， 检查 发 现左胫骨 上段病变 ８ 天” ． 于２ ０ １ ２ 年 １ ０ 月 ２ ３日入我 院 ， 经活检后病 理学 诊断确诊 为 “ 左 胫骨骨 肉瘤 ” ． 无 药物过 敏史 ． 实验室检 查 ： 血 常 规、 肝、 肾功能正常 。 化疗前一 日起行水化 ３ ． ５ Ｌ ／ 天及碱化尿液处理 ， １ ０ 月２ ７日 先后给予 Ｍ Ｔ Ｘ １ ２ ｇ ＋ ５ ％ 葡 萄糖氯化钠 注射液 ５ ０ ０ ｍ Ｌ 、 长春新碱 注射液 ２ ｍ ｇ ＋ ５ ％葡萄糖氯化钠注射 液 ５ ０ ０ ｍ ｌ 静 脉滴注化疗 ． 化疗结束 后 给予亚 叶酸 钙 注射剂 （ Ｃ ａ ｌ ｃ ｉ ｕ ｍ ｆ ｏ ｌ ｉ ｎ ａ ｔ ｅ ， Ｃ Ｆ） Ｏ ． ０ １ ５ ｇ肌注 ， ｑ ６ ｈ ， 共解 救 １ ２ 次。 复查各 项结果正常 ， 生命体 征平稳后出 院。１ １ 月 ２日（ 化疗 后第 ６天 ） 患 者因发热 再次入 院 ， 查体： 体温 ： ３ ７ ． ４ ℃， 脉搏 ： ９ ０ 次／ 分， 呼吸 ： １ ８ 次／ 分， 血压 ： １ ３ １ ／ ８ ４ ｍ ｍ Ｈ ｇ ， １ ２ １ 唇皮肤 可见散 在溃烂 ， 颈部 、 胸 前、 四肢散在瘀 、 瘀点 ． 尾骶 部褥疱 ， 肛周皮 肤破溃 ， 双下肢 凹陷性水 肿． 实验 室检查 ： 血常规 ： ＷＢ Ｃ： ２ ． ４ ７ Ｇ ／ Ｌ ， Ｌ Ｙ Ｍ： ０ ． ５ ４ Ｇ ／ Ｌ， Ｎ ＥＵ： １ ． ８ ０ Ｇ ／ Ｌ ， Ｒ Ｂ Ｃ： ４ ． ５ ９ Ｔ ／ Ｌ， Ｐ Ｌ Ｔ ： ９ ０ Ｇ ／ Ｌ ； 肝功能 ： Ｉ Ｂ Ｉ Ｌ ： ６ ． ０ ０ ｕ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ， ＤＢ Ｉ Ｌ： ３ ８ ． ６ ｕ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ， Ｔ Ｂ Ｉ Ｌ ： ４ ４ ． ６ ｕ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， Ａ Ｓ Ｔ ／ Ａ Ｌ Ｔ ： ０ ． ８ ， Ａ Ｓ Ｔ ： ４ ７ ０ ． ５ Ｕ ／ Ｌ ， Ａ Ｌ Ｔ ： ６ １ ７ ． ５ Ｕ ／ Ｌ ； 肾功 能 ： 异甘草酸镁注射液 ３ ０ ｍ ｌ 、 还 原性谷 胱甘肽冻干粉针剂 ８ ｇ 、 重组人粒细 胞集落刺激因子 ３ ０ ０ ｕ ｇ ， 尖吻蝮蛇血凝酶 ｌ ｉ ｕ 等对症处理 。 入 院来行 ５ 次血液透析治疗 ， 透析后肾功能稍改善 ， 但很快再次恶化 ， 其 中化疗第 １ ３ 天 （ ３ １ ２ ｈ ） Ｍ Ｔ Ｘ浓度 ： ４ ． １ ｕ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ，化疗 第 １ ５ 天 （ ３ ６ ０ ｈ ） ＭＴ Ｘ浓 度 ： １ ． ５ １ ｕ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 化疗第 １ ６ 天 １ ８ ： ２ ０ 分患者 出现心跳骤停 ， 心电呈一直线 ， 血压测不到 ． Ｓ Ｐ ０ ２侧不 出， 立 即给予 胸外心脏按压 ， 给予肾上腺素 ， 急 查血 气分析 ： 酸碱度 （ Ｐ Ｈ ） ： ７ ． １ ６ ７ ， 氧分￣ Ｋ ， （ Ｐ Ｏ ２ ） ： ｄ Ｏ ． ３ ｍ ｍ Ｈ ｇ ， 二氧化 碳分 压（ Ｐ Ｃ Ｏ ２ ） ： ３ ９ ． ５ ｍ ｍ Ｈ ｇ 。 给予碳酸氢钠 １ ２ ５ ｍ Ｌ 静滴 ， １ ８ ： ２ ５ 给予肾上腺素 １ ｍ ｇ ， １ ８ ： ２ ７分患者 心率 １ ３ ０次／ 分， 血压 ： １ ２ ７ ｍ ｍ Ｈ ｇ ， 停 止胸外 按压 ， 给 予肾上腺素 ２ ｍ ｇ ／ ５ ０ ｍ Ｌ （ １ ０ ｍ Ｌ ／ ｌ ｈ ） 。 １ ８ ： ４ ７ 分患者再次 出现 心跳 骤停 ， 心 电呈一直线 ， 瞳孔散 大固定 至边缘 ， 对 光反射消失 ， 心跳呼吸无 恢复 ， 停止抢 救 ． 宣布临床死 亡。 例二 ： 患者 乙， １ ８ 岁， 分别 于 ２ ０ １ ２ 年８ 月３ Ｏ日， ２ ０ １ ２ 年１ ０ 月 １ １ 日 顺利完成 两次化疗 。 未 出现 任何不适 。２ ０ １ ２年 １ ２ 月 １ １日因 “ 左腓 骨近瑞骨 肉瘤术后 ２周入 院化疗 ” ， 人 院血常规 、 肝、 肾功 能基 本正常 ， 化疗 前一 日 起行 水化 ３ ． ５ ２天及碱化尿 液处理 。１ １ ２ 月 １ ４日先后 给予 Ｍ Ｔ Ｘ １ ２ ｇ ＋ ５ ％葡萄糖氯化钠注射液 ５ ０ ０ ｍ Ｌ 、 长春新 碱注射液 ２ ｍ ｇ ＋ ５ ％ 葡 萄糖氯化钠 注射液 ５ ０ ０ ｍ Ｌ ， ｖ ｄ ， ｑ ｄ ， 行第 三次化疗 ， ６ ｈ 之后给予 ｃ Ｆ注 射液 ０ ． ０ １ ５ ｇ ， Ｉ Ｍ， ４次／ 日常规解救。化疗后 ３ 天后患者出现肝功异常 ，
大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的毒副作用临床观察
【 文章 编号】 １ ７ — ２ Ｏ（０ ９ ０ ｂ 一１ ０ ０ ６ ３ ７ １ ２ ０ ）４（ ） ２ — ２ 血、 烂 、 糜 溃疡 ， 加强 口腔 护理 及 抗 感染 治 疗 ， 数患 者 于 经 多 １周 内溃 疡好 转 或 痊 愈 ， 中 １例 口腔 溃 疡严 重 ， 并 牙 龈 其 合 血 、 出血 ， 发 生 消化 道 出血死 亡 。 鼻 后 ７例 在使 用后 出 现皮 肤损 害 ， 中 ３例用 药 后 第 ４天 出现 严重 皮 疹 ， 部 、 其 面 颈部 、 躯 干 、 肢 皮 肤 呈 大 片 红 斑 ， 正 常 皮 肤 ． 痒 、 痛 ． 后 四 无 剧 剧 最 脱 屑 ， 用 激 素 、 组 胺 药 物 及 对 症 处 理 １个 月 左 右 痊 愈 。３ 经 抗 例 表现 为全 身 点状 褐 色皮 疹 ， 抗 过 敏治 疗后 好 转 。 １例 出 经 现 全身 皮 肤严 重 剥脱 性 皮 炎 、 消化 道 出血 ， 经积 极 抢 救无 效
达 ４ ～ ９ ， 中 ９ １３ ６Ｕ 其 ５例 次 Ａ ＜ ０Ｕ １ 次 Ａ Ｔ ０Ｕ Ｌ １－８ 几，２例 １ Ｌ ≥８ ／ 。 经 用硫 普 罗宁 、 还原 型 谷胱 甘肽 等药 物 护肝 治疗 １ ４周 Ａ ～ １ 恢 复 正常 。 ８俐 患 者 于 用 药 １周 后 出 现 Ｂ ＵＮ、ｒ 高 ， 未 超 Ｃ升 均 过 正 常值 高 限 ２倍 ，～ １ ２周 自行 下 降 至正 常 范 围。所 有 病例
死亡。
２ 体 温 变化 ３
大剂量甲氨蝶呤联合化疗后不良反应的观察和护理
甲 氨 蝶 呤 （MTX）作 为 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 ， 主 要 通 过 竞 争 性 抑 制 叶 酸 还 原 酶 ，使 DNA 合 成 障 碍 ，从 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 。 大剂量 MTX 是治疗血液系统恶性肿瘤的常用 方 法 ，其可 通 过 血 脑屏障预防脑膜白血病的发生[1]。但大剂量 MTX 治疗可产生严重 甚至致命的不良反应，如皮肤黏膜损伤、胃肠道反应、肝肾衰竭、 骨髓抑制，以及由此而引发的继发性感染、出血等，若治疗、护理 不当 ，有 时 还 会 危 及 患 者 生 命[2-4]。因 此 ，在 使 用 MTX 治 疗 前 后 必 须 严 格 制 订 治 疗 、护 理 方 案 ，正 确 执 行 解 毒 措 施 。本 科 2010 年 1 月至 2011 年 12 月共对 25 例患者进行了大剂量 MTX 联合化疗， 现将护理体会报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资 料 本 组 25 例 患 者 中 男 19 例 ，女 6 例 ；年 龄 24～54 岁，平均 33 岁。急性淋巴细胞性白血病 6 例，非霍 奇金淋巴瘤 19 例。所有患者均经骨髓穿刺或活检确诊。 1.2 治疗方案 1.2.1 化疗当天采用双通路法，开通一路普通头皮留置针给予水 化 、碱 化 液 ，入 量 3 000 mL/（m2·d），其 中 包 括 50 g/L 碳 酸 氢 钠 液 80～100 mL/（m2·d）。另 一 路 采 用 深 静 脉[包 括 颈 外 静 脉 、颈 内 静 脉 或一次性无菌经外周穿刺 中心 静 脉导 管 （PICC）]滴 注 MTX。水 化 、 碱 化 液 在 13～14 h 内 匀 速 滴 完 ，第 2、3 天 仍 给 予 持 续 水 化 、碱 化 液体 3 000 mL。 1.2.2 MTX 每次 1 g/m2，其中 1/6 剂量在最初 30 min 内快速静脉 滴注，余下 5/6 剂量在 24 h 内用微量泵缓慢输入，MTX 用 完 后 第 2 天 再 联 合 使 用 中 剂 量 阿 糖 胞 苷 或 洛 莫 司 汀 （CCNU）、地 塞 米 松 等 化 疗 药 物 ，MTX 化 疗 结 束 后 24 h 开 始 静 脉 推 注 甲 酰 四 氢 叶 酸 钙[亚 叶 酸 钙 （CF）]，每 次 15 mg/m2，每 6 小 时 1 次 ，共 用 6 次 ，用 以解毒。 1.3 护理措施 1.3.1 心理护理 高剂量化疗对身体的不良反应大，滴注持续时 间长，大多数患者均有不同程度的焦虑、恐惧心理，担心可能出现 不适和痛苦。化疗前应充分与患者沟通，讲解化疗的目的和意义 以及可能出现的不良反应及解决方法；讲解积极漱口对预防口腔 黏膜炎的重要性，以及水化、碱化尿液对减轻不良反应的重要性， 使其树立信心，积极配合治疗和护理。 1.3.2 用药的护理 1.3.2.1 正确掌握给药方法、剂量、时间 使 用 MTX 需 要 在 一 定 时 限 内 准 确 给 药 ，严 格 控 制 输 液 速 度 ，采 用 输 液 泵 将 MTX 1 g/m2 总量的 1/6 在 30 min 内输完，余下剂量在 24 h 内 缓 慢 输 入 。MTX 治疗 后 24 h 开始 给予 CF 解 救，正确掌 握其静 脉推注 的时间和
甲氨蝶呤药物动力学与肾毒性作用预防
甲氨蝶呤药物动力学与肾毒性作用预防摘要：甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，竞争性抑制二氢叶酸还原酶影响叶酸代谢，从而抑制DNA、RNA合成。
主要用于急性淋巴细胞白血病和绒毛膜上皮癌，对骨肉瘤，乳腺癌，膀胱癌，睾丸肿瘤，头颈部癌等也有效。
甲氨蝶呤药物主要副作用为对消化道黏膜损害，骨髓抑制，少数会影响肝、肾功能。
甲氨蝶呤的毒性在肾功能不全的患者比肾功能正常的患者有相当程度的增高。
这是直接由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。
采用几种救援剂以防治甲氨蝶呤对肾功能衰竭患者的毒性作用。
关键词：甲氨蝶呤药物；药物动力学；肾毒性作用甲氨蝶呤已成为最常用的抗肿瘤药，它在滋养层绒毛膜癌，急性淋巴细胞白血病，乳腺癌，头部和颈部鳞状细胞癌，成骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的联合化疗中，是极为有效的组分。
该药在脑脊膜白血病和脑脊膜癌的鞘内化疗中亦起主要作用[1]。
甲氨蝶呤慢性、低剂量可引起肝硬化，而大剂量的系统治疗方案可导致肾中毒性急性肾衰（ARF）。
1 作用机制甲氨蝶呤的结构与叶酸类似，其不同于叶酸的结构，主要在于蝶呤环上的羟基被4-氨基取代，且在N10位置上有甲基。
甲氨蝶呤可竞争性与二氢叶酸还原酶结合，二氢叶酸还原酶负责转换叶酸成为还原叶酸辅因子。
还原的叶酸对1-碳单位的代谢转运是必须的。
1-碳单位是胸腺嘧啶核苷酸和次黄嘌呤核苷酸从头合成所必须的，而次黄嘌呤苷酸是DNA和RNA合成所必须的嘌呤前体。
因此该药是高度细胞周期依赖性药物，主要作用于DNA合成中。
2药物动力学通过静脉注射用药，甲氨蝶呤在血浆中消失是3相性的，半衰期分别是0.75h，2.0～3.5h 和10.5～27.0h。
甲氨蝶呤在间隙液如，脑脊液、胸膜腔和腹膜腔中分布缓慢。
大部分静脉给予的甲氨蝶呤都排泄至尿液中。
6h排泄41%，24h可排泄90％，给予大剂量时，药物不仅从肾小球滤过，也通过肾小管细胞分泌。
由于该药是三羧基弱酸，尿液中溶解的甲氨蝶呤可直接影响pH值，当其浓度超过2×10-3克分子，将在酸性尿液中沉淀，但它在pH值为7的溶液中溶解度可增加10倍[2]。
大剂量甲氨蝶呤致患儿死亡2例
大剂量甲氨蝶呤致患儿死亡2例
胡文倩;万淑芳;张赤
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2000(019)006
【摘要】@@ 我院血液科采用全国统一治疗方案治疗小儿白血病多年,效果较好.但大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗对幼儿器官损害较大,我院同时有2名患儿因使用MTX引起严重骨髓抑制,致全身多器官功能衰竭,最终因抢救无效死亡,应引起重视.【总页数】1页(P604)
【作者】胡文倩;万淑芳;张赤
【作者单位】武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016
【正文语种】中文
【中图分类】R72;R9
【相关文献】
1.血液病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗致口腔溃疡护理观察 [J], 朱琴
2.大剂量甲氨蝶呤致患儿急性肾功能衰竭抢救成功1例 [J], 陈秀峰
3.大剂量甲氨蝶呤致神经系统毒性反应死亡2例 [J], 钱江潮;王菊香;周海霞;李原;阮积晨;章佳珠
4.1例急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化学治疗致急性肾衰竭分析 [J], 程道海;黄振光;钟小斌;陆华
5.大剂量甲氨蝶呤注射液排泄延迟致患儿多器官损伤1例分析 [J], 李姗;严海泓;章萍;廖应熙;王晓丹;田稷馨
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大剂量甲氨蝶呤注射剂致急性肾功能不全1例
西北药学杂志
２ ０ １ ３ 年 ５ 月 第 ２ ８卷
第 ３期
・
不 良反 应 ・
大 剂量 甲氨蝶 呤注射 剂 致 急性 肾功 能不 全 １例
刘 晓 玲 ， 张 玎 ， 王 晖 （ １ ． 陕西省人 民医院药剂科 ， 西安 ７ １ ０ ０ ６ ８ ； ２ ．陕西 省人 民医院血液科 ， 西安 ７ １ Ｏ ０ ６ ８ ）
ｍｏ １ ． Ｌ ～， ＵＡ ７ ５ ｍｍｏ ｌ ・ Ｌ 一， 表 明 肾功 已恢 复正 常 。 甲氨 蝶 呤 为 抗 叶 酸类 抗 肿 瘤 药 ， 主要 通 过 对 二 氢 叶 酸 还 原 酶 的抑 制 而 达 到 阻 碍 ＤＮ Ａ 的合 成 ， 从 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 的生
复 正 常 。分 析 造 成 肾 功 能 不 全 的 原 因 主 要 可 能 是 多 方 面 的 ，
徐卫 群等＿ ５ ］ 对近 ５ ０ ０例 次 ＭＴ Ｘ 血药浓 度监 测 的结果显 示 ， 排 泄 延 迟 发 生率 约 为 １ ２ ， 其 发 生 与所 用 ＭＴ Ｘ剂量无 关 ， 且 个 体 差 异 较 大 。ＭＴ Ｘ 主要 经 过 肾 脏 排 泄 ，少 部 分 经 胆 道 排
长 与繁 殖 。本 品是 目前 用 于 白 血 病 、 淋 巴瘤 、 头颈 部肿瘤 、 骨
肉瘤 以及 多 种 自身免 疫 性 疾 病 最 为 广 泛 的 一 种 抗 代 谢 药 物 ，
尤 其 是 大剂 量 甲 氨 蝶 呤 （ ＨＤ － ＭＴＸ ） 的应用 ， 对 降 低 急 性 淋 巴 细 胞 白血 病 的 髓 外 白血 病 的发 生 、 提 高 生 存 率 起 到 了 重 要 作 用， 其 疗 效 得 到 了充 分 的 肯 定 。ＨＤ－ ＭＴ Ｘ 治 疗 过 程 中 骨 髓 抑 制、 胃肠道 反 应 、 皮 肤黏膜损 害及肝损 害发生率 较高【 １ ］ ， 而 肾 功 损 害也 有 少 量 文献 报 道 Ｉ ３ ］ 。本例 患者 首 次使 用 Ｈ Ｄ － ＭＴ Ｘ方
急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤治疗时的护理
患儿 ３ ０例 ， ２ 男 ０例 ， １ 女 ０例 ， 龄 １ 个 年 １
月 ～１ ４岁 ， 进 行 诱 导 治 疗 完 全 缓 解 。 均 Ｈ Ｄ—Ｍ Ｘ 化 疗 方 法 ： Ｄ —ＭＴ 每 Ｔ Ｈ Ｘ 次 ５ ／ Ｉ， ２周 １次 ， ４次 。 治 疗 前 、 ｇＩ 每 Ｔ 共
临床 出血 以鼻衄较常见 ， 应保持 病室 内空
气湿 润 ， 度保 持 在 ４ ％ ～５ ％。 如果 湿 ５ ０ 患儿感 到鼻腔 干燥 时 ， 可用 薄荷 油滴 鼻 ， 指导患儿切 勿用 手挖鼻 腔或 挤 鼻。当鼻 腔有 少量 出血时 ， 指导 患儿 用手指压迫鼻
内 的 Ｍ Ｘ 排 泄 ， 加 重 了 骨 髓 抑 制 。 因 Ｔ 更
效 的化疗方 法。 同时向家 长耐 心讲 解化 疗过程 中可 能会 出现 的不 良反应 及采取
ｄ ｉ１ ． ９ ９ｊ ｉ ｎ ０ ７ —６ ４ ． ０ ｏ： ０ ３６ ／． ｓ ．１０ ｓ １ｘ ２ １ １
２ ２ ９． ６９
钟 见无 出 血 后 方 可 离 开 。
后 ３天 口服碳 酸氢钠 片 １Ｏ ， ．ｇ ３次／ 使 日，
尿 ｐ ＞７ ０ 治 疗 当天 ５：０开 始 予 碳 酸 Ｈ ．， ０
出现部位大小 、 数量 。此 外 ， 行各 项 护 进 理操 作时动作 要轻 柔 ， 如皮 下注 射 、 静脉 注射后 要 用 棉球 压 迫 针 眼 至止 血 为 止 。
全 ， 疗 中认 真 做 好 水 化 、 化 ， 密 观 察 治 碱 严
近年 来 ， 用 大剂 量 甲 氨 蝶 呤 （ Ｄ — 应 Ｈ
尿量及 ｐ Ｈ值 ， 详细记 录 ， 准确 统计 ２ ４小
时 出入 量 。 本 组 中 无 １例 出 现 肾 功 能 损 害 ， 疗 后 １周 有 １ 治 ０例 次 出 现 一 过 性 谷
大剂量甲氨蝶呤致急性肾损伤及消除延迟的药物相关基因多态性分析
大剂量甲氨蝶呤致急性肾损伤及消除延迟的药物相关基因多态性分析张春燕;任晓蕾;冯婉玉【摘要】目的探讨大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)治疗成人急性淋巴细胞白血病(ALL)致急性肾损伤及药物消除延迟与药物相关基因型的关系.方法 HDMTX治疗ALL致急性肾损伤患者1例,监测给药后不同时间MTX血药浓度,检测与MTX代谢相关的基因ATP结合盒转运蛋白1(ABCB1)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)不同位点的基因型,并对检测结果进行分析.结果开始滴注MTX后,24 h MTX血药浓度为28.02μmol·L-1,48 h MTX血药浓度为8.82 μmol·L-1,286 h MTX血药浓度为0.28 μmol·L-1;ABCB1 (1236)及ABCB1 (3435)为突变杂合型,MTHFR(677)为突变纯合型,MTHFR(1298)为野生型.结论 MTX代谢相关基因突变会导致患者出现急性肾损伤等严重不良反应及药物消除延迟,影响临床治疗方案的执行.应根据患者药物相关基因型制定个体化治疗方案,以提高疗效减少不良反应.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)010【总页数】3页(P1275-1277)【关键词】甲氨蝶呤,大剂量;肾损伤,急性;消除延迟;药物相关基因型【作者】张春燕;任晓蕾;冯婉玉【作者单位】北京大学人民医院药剂科,北京100044;北京大学人民医院药剂科,北京100044;北京大学人民医院药剂科,北京100044【正文语种】中文【中图分类】R979.1大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HDMTX)冲击疗法广泛应用于骨肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤性疾病的化疗。
由于给药剂量大，且甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)在人体内消除的个体间差异较大，其疗效会有所不同，毒副反应也会有差异[1]。
常见不良反应有胃肠道反应、黏膜炎、骨髓抑制、肝肾功能损伤等。
血液净化治疗大剂量甲氨蝶呤中毒致急性肾功能衰竭的疗效
血液净化治疗大剂量甲氨蝶呤中毒致急性肾功能衰竭的疗效顾敏;赵成广;吴玉斌【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2013(16)5【摘要】Objective To estimate the efficacy of blood purification on HD-MTX intoxication complicated with acute renal failure. Methods From December 2002 to July 2011 in our hospital, there were three acute lympho-blastic leukemia( ALL ) cases happening HD-MTX intoxication complicated with acute renal failure during HD-MTX therapy. The patients were treated with blood purification. Results The blood concentration of MTX and the renal function restored to normal. The three cases were all cured after blood purification. Conclusion Purification is effective to treat HD-MTX intoxication complicated with acute renal failure.%目的探讨血液净化在大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)中毒致急性肾功能衰竭中的疗效.方法 2002年12月至2011年7月我院收治的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行髓外防治过程中,3例患儿发生HD-MTX中毒致急性肾功能衰竭,给予血液净化治疗.结果 3例患儿应用血液净化治疗后,MTX血药浓度迅速下降至无毒水平,肾功能恢复正常.结论血液净化可以迅速降低MTX血药浓度,恢复肾功能.【总页数】3页(P392-394)【作者】顾敏;赵成广;吴玉斌【作者单位】中国医科大学附属盛京医院小儿风湿免疫肾脏内科,沈阳,110004;中国医科大学附属盛京医院小儿风湿免疫肾脏内科,沈阳,110004;中国医科大学附属盛京医院小儿风湿免疫肾脏内科,沈阳,110004【正文语种】中文【相关文献】1.串联血液净化治疗可疑鳝鱼中毒致急性肾功能衰竭4例 [J], 杨丽南;张萍;汤锋;李凤娥;王革2.序贯性血液净化治疗毒蕈中毒致急性肾功能衰竭的疗效观察 [J], 于长青;王可平;林洪丽;王莉莉;杭宏东;周梦元3.血液净化治疗蜂毒中毒致急性肾功能衰竭患者的临床分析 [J], 赖贻旺;许琳4.血液净化治疗蜂毒中毒致急性肾功能衰竭患者的临床观察 [J], 代丽芬5.序贯性血液净化治疗毒蕈中毒致急性肾功能衰竭的疗效观察 [J], 于长青;王可平;林洪丽;王莉莉;杭宏东;周梦元因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
血液净化治疗大剂量甲氨蝶呤中毒致急性肾功能衰竭的疗效观察
•临床应用研究•血液净化治疗大剂量甲氨蝶吟中毒致急性肾功能衰竭的疗效观察程超李玖军段旭东于明丽王琛明中国医科大学附属盛京医院儿内科，沈阳110004通信作者：李玖军，Email:lijj@sj-hospital,org【摘要】目的探讨血液净化在大剂量甲氨蝶吟(MTX)中毒致急性肾功能衰竭中的疗效。
方法收集2014年8月至2016年8月因急性淋巴细胞白血病于中国医科大学附属盛京医院小儿血液科住院治疗过程中行大剂量MTX治疗并发急性肾功能衰竭的5例患儿，应用血浆置换或血液滤过透析治疗，对其临床资料进行回顾性分析。
结果5例患儿应用血浆置换或血液透析治疗后，血肌肝、尿素氮值明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)；MTX血药浓度明显降低，钙离子浓度明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)；而患儿血WBC、PLT、Hb、血液pH值、钠离子、钾离子、AST、ALT及总蛋白、白蛋白、总胆红素的变化均无统计学意义(P>0.05)。
结论急性淋巴细胞白血病患儿在应用大剂量MTX治疗过程中，若出现MTX血药浓度明显升高并发急性肾功能不全,可在碱化尿液、利尿、叶酸解救的基础上及时给予血浆置换，必要时联合持续性静静脉血液滤过透析治疗，可取得良好的治疗效果。
【关键词】血浆置换；血液滤过透析；甲氨蝶吟；血药浓度DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.12.015甲氨蝶吟(mexotrexate,MTX)是目前治疗白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病的一种抗代谢药物，其疗效已经获得认可,尤其是大剂量MTX的应用，对降低儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外复发、提高生存率起着重要作用。
尽管在化疗过程中予以水化、碱化，甚至叶酸解救治疗，大剂量MTX仍可导致多种不良反应，如黏膜损害、肝功能损害、肾功能损伤、骨髓抑制，少数病例还会出现重度MTX中毒并导致急性肾功能衰竭。
化疗药物肾及膀胱毒性
肾及膀胱毒性临床表现：多数抗癌药物及其代谢产物经肾及膀胱排泄，并同时产生毒性对肾或膀胱产生损害。
轻度损害临床可无症状而表现为血清肌酐升高、轻度蛋白尿、镜下血尿，严重则可出现尿少、无尿、急性肾功能衰竭、尿毒症。
常见的引起肾及膀胱毒性的药物有顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素等。
肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，主要经肾小球滤过、肾小管排出，4天排出45%，其毒性主要是损伤肾小管及其功能。
甲氨蝶呤以原形及代谢物经肾小球滤过肾小管排出，大剂量，特别是在尿液PH<5.7时，其溶解度降低可沉积于肾小管引起肾功能障碍。
大剂量环磷酰胺（1.0-3. g/m2/d）、异环磷酰胺4-羟基代谢产物主要是丙烯醛可损伤尿路上皮尤其是膀胱粘膜上皮，引起出血性膀胱炎，尿频、尿急、血尿。
治疗：1.治疗前全面评估患者肾功能情况，对肾功能不全者禁用有肾毒性的药物，老年及有肾病史者慎用。
2.顺铂单次剂量>40mg/m2以及大剂量甲氨蝶呤均应给予充分水化、尿液碱化PH≥7、保持尿量100ml/h以上。
应用顺铂时还应给予甘露醇、速尿利尿、保护肾小管。
大剂量甲氨蝶应及时监测血清血药浓度及及时甲酰四氢叶酸解救。
3.应用环磷酰胺及异环磷酰胺给予适当水化、尿液碱化并同时给尿路保护剂美司钠，它可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基代谢产物结合生成稳定的无毒成分硫醇并降低4-羟基代谢产物降解速度而减轻膀胱毒性。
其使用有以下特点：1）不影响环磷酰胺及异环磷酰胺疗效；2）与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时静脉推注IFO剂量的20%。
若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束12~24小时间；3）与HD-CTX (1.0~3.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注；4）既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者使用Mesna能降低膀胱炎发生率。
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症状。 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。 2．３ 同一患者使用复方奥硝唑阴道生物黏附膜治疗前后电 子阴道镜检比较：用药前阴道黏膜萎缩变簿阴道及宫颈点状 充血；治疗后阴道黏膜红润光滑，阴道及宫颈充血明显减轻， 出血点消失。 3讨 论
目前，对于成年妇女阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎 的传统治疗，仍以口服或注射抗菌素联合外用阴道栓的方式 来治疗、费用高、疗程长、使用不方便。 复方奥硝唑阴道生物 黏附膜以壳聚糖为主要成膜材料，通过其黏附于阴道黏膜而 缓慢释放药物，局部用于阴道，有良好的吸收效果，药物显酸 性能有效改变阴道 pＨ 值和调整菌群治疗生殖道疾病， 能同 时治疗阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎，有效改善妇女的 生活质量［3］。 壳聚糖是一种无毒的天然高聚物，安全性高，具 有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性；壳聚糖除作为药物载 体外，还具有抑菌、止血作用，可促进创伤组织的修复、再生 和愈合。 由于采用阴道局部给药，可有效避免肝脏首过效应 和胃肠道生理关卡效应，减少不良反应。 通过临床研究证明， 复方奥硝唑阴道生物黏附膜可有效治疗成年妇女阴道滴虫 症、厌氧菌和细菌性阴道炎。
药物相互作用有关［2］。 如水杨酸类、磺胺类、苯妥英及氨苯甲 酸等药物与 ＭＴＸ 竞争结合血清蛋白， 合用时可导致 ＭＴＸ 血 药浓度升高；青霉素、哌拉西林可竞争性抑制 ＭＴＸ 从肾小管 分泌，从而导致 ＭＴＸ 清除延迟。 本例患者化疗中未同时使用 上述可疑药物及肾毒性药物， 引起急性肾功能衰竭原因不 明。 本疗程患者加用了大剂量阿糖胞苷化疗，但目前无报道 提示阿糖胞苷可引起 ＭＴＸ 排泄延迟，在 ＨＤＭＴＸ 联合阿糖胞 苷治疗中枢淋巴瘤的随机对照临床研究中， 与 ＨＤＭＴＸ 单药 相比，也未观察到联合治疗组肾毒性增加［3］。
化疗第 ３ 天监测 ４８ ｈ ＭＴＸ 血药浓度 （ＭＴＸ 静脉滴注结 束后 ２４ ｈ）为 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ，较该时间点安全范围（＜１ μｍｏｌ/Ｌ） 明显升高，急查肌酐 ２３１．６ μｍｏｌ/Ｌ，考虑化疗致急性肾功能衰 竭，并 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，抢救治疗如下：①加强水化、继续 碱化利尿：每日液体入量 ４５００ ｍｌ/ｍ２，监测患者每日实际尿量 为 ５４００～６９００ ｍｌ；②加速 ＭＴＸ 及其代谢物清除：每日给予血 液透析＋血液灌流序贯治疗； ③加强细胞内解救：ＣＦ 加量至 ３００ ｍｇ/次，静脉滴注，每 6 h 1 次，共 ６ d，其后依据 ＭＴＸ 浓度 逐渐减量；同时 ＣＦ ０．２ g 加入生理盐水 ５００ ｍｌ 漱口，并吞咽 ３０ ｍｇ， 每 6 h 1 次以保护胃肠道黏膜。 治疗 ２ d 后， 患者血 ＭＴＸ 浓度降至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ， 但仍明显高于安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ），复查血常规：白细胞 ４．３×１０９/Ｌ，血红蛋白 ９２ ｇ/Ｌ，血 小板 １９×１０９/Ｌ，血小板迅速下降考虑与血液净化治疗有关，遂 停止血液净化治疗，继续水化碱化治疗及大剂量 ＣＦ 解救。 患 者 ＭＴＸ 浓度其后缓慢下降， 直至化疗后 ２１ d 方降至 ０．１ μｍｏｌ/Ｌ 以下；血肌酐在血液透析后下降，血液透析停止后有 所反弹，其后缓慢下降，至化疗后 １５ d 肾功能恢复正常。 肾外 毒性方面， 化疗后患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少伴发热、Ⅳ 度血小板减少，经重组人粒细胞刺激因子升白细胞、抗感染 治疗后，血象恢复、感染控制。 未出现肝功能损害和皮肤黏膜 损害表现。 2讨 论
ＨＤＭＴＸ 化疗后一旦出现急性肾损害， 必然会引起 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，从而可能导致肝毒性、皮肤黏膜损害等毒性 增加，严重者可危及生命。 在治疗处理上，首先应尽快降低血 液中 ＭＴＸ 浓度；其次是迅速提高 ＣＦ 解救剂量，以解除 ＭＴＸ 对正常细胞 ＤＮＡ 合成的抑制作用，减少毒性的发生。
ＭＴＸ 血浆蛋白结合率约 ５０％，血液透析、血液滤过的方 法主要清除血液中游离的 ＭＴＸ，而血液灌流（活性炭或树脂 吸附）和血浆置换则可清除与血浆蛋白结合的药物，因此目 前多推荐高通量血液透析联合血液灌注或血浆置换的方法 清除体内高浓度的 ＭＴＸ。 本患者联合血液透析和血液灌流的 方 法 治 疗 ２ d， 血 浆 ＭＴＸ 浓 度 由 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ 降 至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ，效果显著。研究显示，清除疗效在 ＭＴＸ 尚未广泛分布 于各组织器官中时最好［4］，因此血液净化治疗应尽早开始，持 续约 ４～５ d 为宜。 羧肽酶 Ｇ（ＣＰＤＧ２）属肽链端解酶，它可将 ＭＴＸ 水解为无活性代谢产物 ＤＡＭＰＡ， 从而迅速减低细胞外 ＭＴＸ 浓度。 在 Ｂｕｃｈｅｎ 等［5］研究中，８２ 例因 ＨＤＭＴＸ 导致的肾 衰竭患者，在开始 ＭＴＸ 治疗后平均 ５２ ｈ（２５～１７８ ｈ）静脉应用 ＣＰＤＧ２，结果显示血浆 ＭＴＸ 浓度平均下降 ９７％（７３%～９９％）。
参考文献 ［１］ 唐倩，袁拥华，谢庆娟． 生物黏附传递系统进展概况． 现代医药
卫生，２００７，２３（２３）：３５３１－３５３３． ［2］ 邹阳，黄华． 制霉菌素口腔粘附片的研制及粘附性考察． 中国
药房，２００６，１７（１１）：８１５－８１７． ［3］ 刘宏伟，蔡压西，毕世墚，等.奥硝唑栓治疗滴虫性阴道炎的双
作为 ＭＴＸ 的解毒药物，ＣＦ 主要通过与 ＭＴＸ 竞争性结合 叶酸载体进入细胞，因此当体内 ＭＴＸ 浓度明显升高时，需尽 快相应提高 ＣＦ 的解救剂量。 本例患者虽然体内 ＭＴＸ 浓度最 高时超过安全浓度 １００ 倍，药物蓄积时间持续达 ２１ d，但肾 外毒性小，未发生肝毒性和口腔、胃肠道黏膜损害（骨髓抑制 考虑与大剂量阿糖胞苷有关），考虑与迅速增加了 ＣＦ 解救剂 量（最高达 １２００ ｍｇ/ｄ），解除了 ＭＴＸ 对正常细胞的进一步损 害有关。
中国药物与临床 2011 年 12 月第 11 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，December 2011,Vol.11,No.12
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严重全身感染患者；③妊娠及对硝基咪唑类和喹诺酮类药物 过敏史者；④消化性溃疡、消化道出血、溃疡性结肠炎等患 者。 将 １０６ 例患者随机分为治疗组和对照组各 ５３ 例，2 组间 年龄、病程及病情比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有 可比性。 1.2 治疗方法：治疗组：复方奥硝唑生物黏附膜（兰州大学第 二医院制剂室自制。 批号：２００９１２０１，２００９１２０３）每次 １ 张，每 日早晚温水清洗外阴后阴道给药，2 次/d，疗程 ７ d。 对照组使 用双唑泰栓（主要成分为甲硝唑、克霉唑、醋酸氯已定等，上 海医工院医药 股份有限公司 。 批号：２０１００３１１，２０１００３２１， ２０１００４２２），剂量及用法同治疗组。 治疗期间避免性生活。 1.3 疗效评定：痊愈：原有泡沫状或脓性分泌物消失，无外阴 瘙痒、尿频、尿痛等症状，外阴、阴道无充血，显微镜检滴虫转 阴。 显效：白带较治疗前明显减少，外阴瘙痒、尿频、尿痛等症 状明显好转，外阴无充血，分泌物明显减少，显微镜检滴虫明 显减少，无活力。 有效：白带较治疗前稍减少，外阴瘙痒、尿频 及尿痛症状略减轻，妇检外阴无充血，阴道充血，镜检滴虫数 略减少，活力弱。 无效：临床症状和体征无改善，滴虫数无改 变。 1.4 统计学处理：采用 ＳＰＳＳ １３．０ 软件统计分析，计量资料采 用 ｔ 检验，计数资料采用 χ２ 检验。 以 Ｐ＜０．０５ 为差异有统计学 意义。 2结 果 2．１ 2 组疗效比较：治疗组：治愈 ４０ 例（７6％），显效 １２ 例 （２3％），有效 １ 例（2％）。 对照组：治愈 ３３ 例（６2％），显效 １５ 例（２８％），有效 ４ 例（8％），无效 １ 例（2％）。 治疗组疗效明显 优于对照组（Ｐ＜０．０５）。 2．２ 不良反应：治疗组有 ３ 例（占 6％）出现轻微恶心、头晕症 状，能接受，没有进行对症处理。 对照组有 ５ 例（９％）出现上述
盲随机对照多中心临床试验. 中国临床药理学杂志，２００８，24 （3）：１９５-１９７.
（收稿日期：2011-06-20）
大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰竭 及甲氨蝶呤蓄积一例并文献复习
赵莹王巍林奔伍婧
甲氨蝶呤（ＭＴＸ）是常用的抗代谢类药物，通过抑制二氢 叶酸还原酶，使叶酸代谢受阻，从而影响 ＤＮＡ 合成，导致细 胞凋亡。 大剂量 ＭＴＸ（ＨＤＭＴＸ）指用药剂量超过 １．０ g/ｍ２，临 上广泛应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等疾 病的治疗。 ＭＴＸ 常见的不良反应包括皮肤黏膜损害、肝功能 损害及轻度的骨髓抑制，肾功能衰竭少见。 现报告我科 １ 例 应用 ＨＤＭＴＸ 化疗导致急性肾功能衰竭及 ＭＴＸ 蓄积中毒的 治疗经过，并复习相关文献，探讨相关危险因素及治疗措施。
万方数据
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中国药物与临床 2011 年 12 月第 11 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，December 2011,Vol.11,No.12
内降至安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ）。 治疗后患者神志转清，左上 肢肌力由 1 级恢复至 3 级，下肢由 1 级恢复至 4－级，可在搀 扶下行走； 复查头颅 ＣＴ 示右额顶叶肿物由 ４ ｃｍ×５ ｃｍ 缩小 至 ２ ｃｍ×１．８ ｃｍ 大小，疗效评价部分缓解（ＰＲ），此次为进一步 治疗收入。 既往身体健康，否认慢性肾病史。 入院查体：体温 ３６ ℃，脉搏 ７８ 次/min，呼吸 １６ 次/min，血压 １３０/８５ ｍｍ Ｈｇ（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，右侧颞顶骨部分缺如，浅表淋 巴结不大。 心肺听诊无异常，口角略向右歪斜，左上肢肌力 3 级，左下肢肌力 4－级，左侧巴彬斯基征阳性。
入院后实验室检查：白细胞 ７．２×１０９/Ｌ，血红蛋白 １０１ ｇ/Ｌ， 血小板 １６３×１０９/Ｌ，血清肌酐 ３７．８ μｍｏｌ/Ｌ，心、肝、肾功能及电 解质正常，无化疗禁忌证，考虑患者一般情况好转，为进一步 提高疗效，于 ２０１０ 年 ２ 月 2１ 日予大剂量 ＭＴＸ＋Ａｒａ－ｃ 方案化 疗。 具体方案：ＭＴＸ ３．５ ｇ/ｍ２ 第 1 天应用（总量 ５．０ ｇ 持续 ２４ ｈ，其中 ０．５ ｇ 在 ３０ ｍｉｎ 内滴完），Ａｒａ－ｃ １．５ ｇ/ｍ２（总量 ２．０ ｇ） 每 12 h 1 次，第 2、3 天应用。 水化、碱化、亚叶酸钙（ＣＦ）解救 方案与前 ３ 个疗程化疗相同：监测尿 pＨ 值，pＨ＜７ 时 ＮａＨＣＯ３ 加量；ＭＴＸ 结束后 １２ ｈ 开始 ＣＦ 解救，首次 ３０ ｍｇ/ｍ２，然后 １５ ｍｇ/ｍ２，静脉滴注，共 ７ 次；监测用药 ２４、４８、７２ ｈ ＭＴＸ 浓度。