大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法
亚叶酸钙应用于大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡的护理效果观察
亚叶酸钙应用于大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡的护理效果观察作者：毕婷婷来源：《健康周刊》2018年第05期【摘要】甲氨蝶呤为临床上一种较为常用的化疗药物，使用大剂量甲氨蝶呤化疗的副毒作用较大，口腔溃疡就是其中之一。
口腔溃疡可发于口腔黏膜的各个位置，会影响患者说话与进食，进而影响其生活质量，应积极进行预防与治疗。
亚叶酸钙是临床上用于防治化疗性口腔溃疡的常用药物，进入细胞后可转化成四氢叶酸，有助于保护快速繁衍的黏膜细胞不受化疗药物的毒性侵袭。
治疗期间，配合口腔护理等措施，可进一步提升临床疗效，改善患者的生活质量。
【关键词】亚叶酸钙甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡护理甲氨蝶呤是叶酸类抗代谢的药物，常用于治疗急性白血病、绒毛膜癌、恶性淋巴瘤等病症[1]。
大剂量甲氨蝶呤的治疗效果显著，但其副毒作用较大，常会出现消化道反应及皮肤黏膜损伤等并发症，其中以口腔黏膜损伤居多，可进一步形成口腔溃疡。
口腔溃疡是一种局部反应，患者的口腔唾液酸碱度偏低，易导致细菌感染，口腔自洁作用降低，口腔内环境破坏，则会出现口臭、疼痛等症状[2]。
口腔溃疡的发病因素与抵抗力下降、遗传、内分泌失调等相关，也与不合理饮食、吸烟喝酒等因素有关，主要发病部位为舌尖、唇部，溃疡后可出现烧灼感，受味觉刺激后可产生疼痛感，会影响患者说话与进食，严重的溃疡面会成为全身感染的原发灶，进而诱发败血症，甚至会威胁患者的生命安全[3]。
因此，采取有效措施预防化疗性口腔溃疡非常重要也极有必要。
亚叶酸钙是预防性治疗口腔溃疡的常用药物，结合口腔护理等措施，能显著降低化疗性口腔溃疡的发生率，提高患者的治疗效果。
现将我科收治一例大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡患者的病情及护理过程进行如下总结汇报。
1 病例介绍患者张俊华，男，52岁。
因“头晕伴视物模糊20余天。
”入院。
20余天前无明显诱因出现头晕，伴视物模糊，遂就诊于我院神经内科。
MR：双侧基底节及丘脑、三脑室底部异常信号，考虑淋巴瘤，多发性脑梗塞。
临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义
背景知识提炼1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因（1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。
[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知]（2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。
[1]*小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。
[2]*对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。
2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一（1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。
[2],[4]（2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。
[3]第三题核心回答1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算：0小时，MTX浓度不低于700μmol/l；24小时，MTX浓度不高于10μmol/l；48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。
[2]2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义：（1）治疗指数低（2）存在不良反应（3）存在排泄延迟（4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大）（5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。
相关具体描述：大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。
由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。
且不同人体内代谢个体差异显著。
[4]在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。
超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习
㊃病例报告㊃通信作者:叶中绿,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习袁宇婷1,田 川2,刘丽丽2,叶中绿2(1.广东医科大学,广东湛江5240002.广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:患儿因确诊急性淋巴细胞白血病(B 系高危)5月余,为进行巩固阶段化疗再次住院㊂按照治疗方案给予大剂量甲氨蝶呤(H D M T X )5g /m 2化疗,解救药物亚叶酸钙剂量按照首剂甲氨蝶呤起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g /m 2,48小时甲氨蝶呤血药浓度:32μm o l /L ㊂考虑甲氨蝶呤中毒,暂停所有化疗,按照甲氨蝶呤(M T X )中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液水化㊁碱化,强迫利尿等处理,72小时甲氨蝶呤血药浓度16.9μm o l /L ;继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,第82小时起行连续性肾脏替代治疗(C R R T )㊂96小时甲氨蝶呤血药浓度仍达到7.2μm o l /L ,考虑C R R T 效果不佳,故于M T X 后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T ㊂第120小时,甲氨蝶呤血药浓度下降到3.8μm o l /L ㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第192小时甲氨蝶呤血药浓度下降到0.52μm o l /L ㊂关键词:甲氨蝶呤;血药浓度;肾脏替代治疗;血浆置换中图分类号:R 979.12 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)11-1026-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.11.014Ac a s e o f s u c c e s s f u l r e s c u e o f u l t r a -h i g h c o n c e n t r a t i o nm e t h o t r e x a t e p o i s o n i n g an d l i t e r a t u r e r e v i e w Y u a nY u t i n g 1,T i a nC h u a n 2,L i uL i l i 2,Y eZ h o n gl u 21.G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a ;2.C h i l d r e n 'sM e d i c a lC e n t e r ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n gl u ,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m A B S T R A C T :T h e p a t i e n tw a sd i a g n o s e d w i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a (B -l i n eh i g h -r i s k )f o r m o r et h a n5m o n t h s ,a n dw a sh o s p i t a l i z e da g a i n f o r c o n s o l i d a t i o n c h e m o t h e r a p y .A c c o r d i n g to t h e t r e a t m e n t p l a n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hh i g h -d o s em e t h o t r e x a t e (H D M T X )5g /m 2f o r c h e m o t h e r a p y ,a n d t h e r e s c u ed r u g -c a l c i u mf o l i n a t e ,w a s u s e da c c o r d i n g t o t h e f i r s t d o s e o fM T Xa t 43h (t h a t i s ,f u l l 42h ).T h ed o s a g eo f c a l c i u mf o l i n a t ew a s15m g /m 2,a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xa t 48h w a s32μm o l /L .C o n s i d e r i n g t h e M T X p o i s o n i n g ,t h ec h e m o t h e r a p y wa s s u s p e n d e da n d t h e p a t i e n tw a s r e s c u e dw i t h l a r g ed o s eo f c a l c i u mf o l i n a t ea c c o r d i n g t o M T X p o i s o n i n g r e gi m e n ,a n d t h et r e a t m e n t o ff l u i d r e h y d r a t i o n ,a l k a l i z a t i o n a n d f o r c e d d i u r e s i s w a s s t r e n gt h e n e d .A t72h ,M T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nw a s 16.9μm o l /L .T h e l a r g e -d o s e c a l c i u mf o l i n a t ew a s c o n t i n u o u s l yg i v e n t o t h e p a t i e n t ,t h e nh y d r a t i o n a n da l k a l i z a t i o ns t i l l w e n to n .T h ec h i l d 'sa b d o m i n a l p a i ns h o w e d n os i gn so fr e m i s s i o n ,a n dc o n t i n u o u sr e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (C R R T )w a s c o n d u c t e d f r o mt h e 82n dh o u r .T h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xs t i l l r e a c h e d 7.2μm o l /La t96h .C o n s i d e r i n g t h e p o o re f f i c a c y o fC R R T ,p l a s m ae x c h a n g ew a sc a r r i e do u ta t124ha f t e r M T X ,f o l l o w e db y C R R T.A t 120h ,t h eM T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nd r o p p e d t o 3.8μm o l /L .O n t h e 7t hd a y (148h )o f t h e p o i s o n i n g ,p l a s m a e x c h a n g ew a s c a r r i e do u t a g a i nt oa c c e l e r a t e t h ed e t o x i f i c a t i o n .T h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o no fM T X d r o p pe d t o 0.52μm o l /La t 192h .K E Y W O R D S :m e t h o t r e x a t e ;p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ;r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (R R T );p l a s m a e x c h a n ge 甲氨蝶呤(MT X )是急性淋巴细胞白血病(A L L )和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分㊂患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MT X )化学疗法使血液中的血药浓度显着升高,从而可以穿透血脑屏障,除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭,更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用,以改善预后㊂但使用大剂量MT X 时须严格监测血液浓度,在正常的细胞遭到致命损害前,及时给予甲酰四氢叶酸(C F )解救㊂否则可能会引起致死性化疗毒性㊂我中心曾诊治超高MT X血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(C R R T )㊁血浆置换等抢救成功的患者1例,现报道如下㊂1 病例资料患儿4岁,男性,因确诊急性淋巴细胞白血病(B系高危)5月余,按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(S C C L G -A L L -2016),为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院㊂经完善相关检查,确认患儿符合继续化疗的临床条件,化疗前按㊃6201㊃‘临床荟萃“ 2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2020,V o l 35,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.要求予足量水化㊁碱化,总液体超过到3000m l/m2; 5%碳酸氢钠达115m l/m2,并按照治疗方案给予H R-b l o c k1:地塞米松(D X M)20m g/(m2㊃d),d1-5;长春新碱(V C R)1.5m g/m2(ɤ2m g/次)d1,d6;大剂量甲氨蝶呤(H D MT X)5g/m2d1;环磷酰胺(C T X)200m g/m2q12hˑ5,d2-4,阿糖胞苷(A r a-C)2g/m2q12hˑ2d5;培门冬(P E G-A s p)2500U/ m2(ɤ3750U)d6㊂化疗期间同时涉及的其余药物包括:头孢哌酮他唑巴坦㊁威凡㊁洛赛克;化疗开始后,患儿诉腹痛,呈阵发性,家属抚摸肚子可缓解,但仍间断诉有腹痛,考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤,故予洛赛克护胃㊂其中H D MT X5g/m2,起30㊁48㊁72小时常规测MT X血药浓度;亚叶酸钙剂量按照首剂MT X起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g/m2㊂患儿MT X治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重,不能缓解;不伴呕吐,有大便,查体全腹压痛,无反跳痛及包块,肠鸣音弱㊂腹部胃肠道彩色超声未见明显异常;血㊁尿淀粉酶正常㊂48小时MT X血药浓度:32μm o l/L㊂考虑MT X中毒,暂停所有化疗,按照MT X中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液㊁碱化,强迫利尿等处理,但患儿腹痛症状改善不明显;72小时MT X血药浓度16.9μm o l/L㊂继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MT X中毒㊂故于第82小时起行C R R T,并继续监测病情变化㊂96小时MT X血药浓度仍达到7.2μm o l/L,考虑C R R T效果不佳,为加快MT X的清除,故于MT X后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T㊂第120小时,MT X 血药浓度下降到3.8μm o l/L㊂MT X后144小时查B型尿钠肽(B N P)为10224p g/m l,予米力农强心,继续行C R R T,过程顺利㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第168小时MT X血药浓度下降到1.11μm o l/L,第192小时MT X血药浓度下降到0.52μm o l/L,患儿生命体征稳定后撤机,停止C R R T,患儿病情持续保持稳定㊂因MT X 血药浓度尚未下降到正常值,继续静脉予水化㊁碱化㊁亚叶酸钙,最终于3天后血药浓度水平下降到0.18μm o l/L,解救成功㊂2讨论患儿MT X前予足量水化㊁碱化,MT X后继续足量水化㊁碱化㊁亚叶酸钙解救,治疗规范,整过程严格监测尿量,医嘱执行过程亦无差错㊂但48小时MT X血药浓度为32μm o l/L,提示超高浓度MT X 中毒(H D MT X化疗后正常的血药浓度:C24<10μm o l/L;C48<1μm o l/L;C72<0.1μm o l/L),经加大水化㊁碱化,加大亚叶酸钙用量后,96小时MT X 浓度为7.2μm o l/L,经持续C R R T㊁血浆置换后患儿MT X浓度逐渐将至正常,未出现新的MT X相关中毒症状㊂目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MT X中毒的资料较少,有资料指出,单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MT X中毒,但近期发病率高(骨髓抑制,粘膜炎等)[1]㊂研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择㊂表1H D M T X浓度变化及处理措施时间(h)浓度(μm o l/L)处理措施7216.9亚叶酸钙314m g㊁水化㊁碱化967.2C R R T1203.8C R R T㊁血浆置换1441.78C R R T㊁148h血浆置换1681.11C R R T1920.52撤机2160.39亚叶酸钙q6h,水化㊁碱化2400.31同上2640.18停上述治疗本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全,各项检查也提示重要器官功能良好,骨髓处于缓解状态,化疗前及化疗期间水化碱化充足㊁无腹水或胸腔积液等第三空间液体㊁亚叶酸钙用量足够㊂患儿出现中毒原因不是很明确,患儿本次化疗期间涉及的药物:威凡(伏立康唑)㊁头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)㊁洛赛克(质子泵抑制剂)㊂通过查找相关文献,高达90%的MT X在尿液中排出,不到10%通过胆汁排泄,β-内酰胺类抗生素与MT X在肾脏有相同的转运途径,都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白O A T(包括O A T1和O A T3)排泄,理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白,从而阻碍MT X的分泌,但MT X主要通过O A T3进行转运,β-内酰胺类抗生素对MT X转运的影响取决于其与O A T3的亲和力程度,需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]㊂郭继红等[3]通过收集医院的33例使用H D MT X化疗的病历资料,对数据进行多元线性回归分析,发现MT X的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05),与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)㊂对于伏立康唑,是否会对MT X的排泄造成干扰,有文献指出,伏立康唑与MT X二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的,因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢,随后被清除进入胆汁,而MT X主㊃7201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.要经肾脏消除[4]㊂此外,关于在H D MT X治疗中使用质子泵抑制剂引起MT X浓度升高甚至MT X中毒已见报道,邹羽真等[5]报道1例36岁女患者,第一次化疗中MT X用药过程顺利,第二次化疗使用MT X时出现上腹疼痛,查大便潜血(+),考虑胃黏膜受损,给予奥美拉唑,次日患者出现血肌酐水平上升,第3天发现MT X血药浓度为17.64μm o l/L,经亚叶酸钙解救治疗后,MT X浓度迅速下降㊂相关资料指出,质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-A T P 酶泵,从而导致MT X清除障碍(H+/K+-A T P酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子,而MT X与氢离子同时排出,奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MT X的肾小管分泌)[6-7]㊂综合以上资料,本患儿出现MT X中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦㊁地塞米松㊁洛赛克综合作用的结果㊂患儿解救成功后,再完善了与MT X代谢相关的基因检查:结果未见相关基因有异常表达,提示患儿中毒可能与体质无关㊂目前药物方面有效治疗MT X中毒的药物主要是羧肽酶G2(C P D G2),C P D G2可使MT X转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( D AM P A)和谷氨酸[8],现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MT X清除延迟的MT X中毒的拯救剂[9],但由于价格昂贵㊁处于实验阶段,属于特殊用药㊂血液净化是把患者的血液引至体外,并通过净化器去除其中一些致病物质,净化血液以达到治疗疾病的目的㊂其主要原理是:弥散㊁对流㊁吸附㊂弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜;对流是指溶质在跨膜压力差的作用下,溶质及溶剂一起通过半透膜;吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等),当有害物质经过吸附膜时被吸附,从而达到清除有害物质的目的㊂血液净化的方式有多种,根据原理不同,为血液滤过(H F)㊁血液灌流(H P)㊁血液透析(H D)㊁透析滤过(H D F)㊁血浆置换(P E)㊁免疫吸附(I A)等;根据治疗时间,可分为间隙性㊁持续性和延长性的血液净化㊂普通血液透析适用于清除低蛋白结合率㊁水溶性㊁分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500~1200)㊂血液滤过㊁高流量透析㊁透析滤过适用于清除相对分子质量0~5000的小㊁中分子物质㊂血液灌流适用于相对分子质量在100~40000的水溶性及脂溶性物质,许多情况显示,采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析㊁腹膜透析等,但对于水溶性低㊁小分子物质还是倾向于选择血液透析,且随着高流量透析膜的出现,高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当,因此血液灌流的优势也随之减弱㊂血浆置换㊁免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10000的大分子物质㊂C R R T是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢㊁连续㊁清除水分和溶质的治疗方法的总称,包括:缓慢连续超滤(S C U F)㊁连续静脉血液滤过(C V V H)㊁连续静脉血液透析(C V V H D)㊁连续高通量透析(C H F D)㊁连续静脉血液透析滤过(C V V H D F)㊁血浆滤过吸附(C P F A)等㊂通过查阅相关文献,目前采取血液净化方式降低MT X血药浓度的相关报道大多为个案,最有效的治疗手段尚未达成一致㊂腹膜透析降低血浆MT X 浓度作用最小,A h m a d等[10]记录了使用H D MT X 治疗骨肉瘤的47岁患者1例,治疗期间出现了急性肾功能衰竭,给予连续7天的腹膜透析,但MT X血液浓度并未发生明显改变,原因包括在生理p H下MT X的高度电离和低脂质溶解性,以及MT X与血浆蛋白结合的百分比为50%㊂W i d e m a n n等[11]使用M E D L I N E和C a n c e r L i t数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾,该研究统计了49例MT X中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MT X清除方法的效果,其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)㊁高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例),16例患者采用多种联合方式治疗㊂高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MT X浓度下降最多(中位下降百分比为76%)㊂然而,仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MT X血药浓度下降大于90%㊂MT X是一个分子量为454d的小分子物质,与蛋白质结合的比例约为50%,具有非常大的体积分布(0.4~0.8l/k g的溶质分布体积),与组织结合率高,血清浓度容易反弹,故连续的血液净化技术通常更容易实现,并可能阻止反弹重新分配㊂亦有文章指出,分子量较小,溶质分布体积ɤ0.7l/k g和蛋白质结合率<80%更适合采取H D和C R R T的方式[12-13]㊂在一次MT X中毒治疗中,V i l a y等[14]比较了连续静脉血液透析(C V V H D),单次通过白蛋白透析(S P A D),连续静脉血液透析滤过(C V VH D F)对血内MT X的清除效率,指出采用C V V H D F模式实现了体外疗法中最高的清除率,病人的临床状况稳步改善㊂另外再有一个案例,报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MT X治疗, 34小时后MT X浓度为59.05μm o l/L,并且在34小时内血清肌酐从1.09m g/d l增加到2.24m g/d l,给㊃8201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.予大量利尿㊁碱化㊁亚叶酸钙和C P D G2治疗后, MT X浓度下降,但出现反弹,考虑到大量MT X在细胞内储存,决定采取C R R T的血液净化方式,他们采取了C V V H模式,后因持续的肾衰竭改用C V V H D 模式,MT X浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]㊂对于血浆置换,有相关外国文献指出,血浆交换并无法有效治疗MT X中毒,因为MT X的血清分布体积很大[16];余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物,而MT X蛋白结合率较低,不宜选用㊂但C e c y n等[18]的一个治疗MT X 中毒的案例中,观察到在每天血浆置换过程中,血清MT X水平逐渐降低,且在最初MT X血药浓度最高时,其清除效率最大,但随着药物血清水平的降低,其效率逐渐降低,并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹,与顾敏等[19]的观察结果一致㊂以上研究结果表明,解救MT X中毒的最佳治疗措施尚无定论,但根据MT X的分子特点,C R R T值得借鉴,具体哪一种模式才是最佳,目前相关文献尚未给出一个统一的答案㊂是否应该联合其他血液净化方式,也许应该根据临床实际情况综合考虑㊂本次案例处理措施为:①持续性肾脏替代治疗;②血浆置换;③大剂量亚叶酸钙;④大量水化;⑤碱化;⑥预防其他器官功能损害㊂积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健㊂本文案例的成功经验,为C R R T联合血浆置换等方式抢救严重MT X 中毒提供了借鉴经验㊂参考文献:[1] F l o m b a u m C D,M e y e r s P A.H i g h-d o s el e u c o v o r i n a s s o l et h e r a p y f o rm e t h o t r e x a t et o x i c i t y[J].JC l i n O n c o l,1999.17(5):1589-1594.[2] T r a nH X,H e r r i n g t o nJ D.E f f e c to fc e f t r i a x o n ea n dc e f e p i m eo nh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e c l e a r a n c e[J].JO n c o l P h a r mP r a c t, 2016,22(6):801-805.[3]郭继红,李忠东.血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011, 11(6):543-544.[4]v a nH a s s e l tJ G,v a nE i j k e l e n b u r g N K,H u i t e m a A D,e ta l.S e v e r e s k i n t o x i c i t y i n p e d i a t r i c o n c o l o g yp a t i e n t s t r e a t e dw i t hv o r i c o n a z o l ea n d c o n c o m i t a n t m e t h o t r e x a t e[J].A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r,2013,57(6):2878-2881.[5]邹羽真,冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.[6] B e z a b e hS,M a c k e y A C,K l u e t zP,e t a l.A c c u m u l a t i n g e v i d e n c ef o r ad r u g-d r ug i n t e r a c t i o nb e t w e e n m e th o t r e x a t ea n d p r o t o np u m p i n h i b i t o r s[J].O n c o l o g i s t,2012,17(4):550-554.[7] B e o r l e g u iB,A l d a z A,O r t e g a A,e ta l.P o t e n t i a li n t e r a c t i o nb e t w e e nm e t h o t r e x a t e a n d o m e p r a z o l e[J].A n nP h a r m ac o t h e r,2000,34(9):1024-1027.[8]杨臻峥.用于治疗甲氨蝶呤中毒的药物G l u c a r p i d a s e[J].热点药物追踪,2012,36(7):328-330.[9] K u m a rN,S h i r a l iA C.W h a t i s t h eb e s t t h e r a p y f o r t o x i c i t y i nt h e s e t t i n g o fm e t h o-t r e x a t ea s s o c i a t e da c u t ek i d n e y i n j u r y:h i g hf l u x h e m o d i a l y s i so rc a r b o x y p e p t i d a s e G2[J].S e m i nD i a l,2014,27(3):226-228.[10] A h m a dS,S h e nF H,B l e y e r WA.M e t h o t r e x a t e-i n d u c e dr e n a lf a i l u r ea n di n e f f e c t i v e n e s so f p e r i t o n e a ld i a l y s i s.A r c hI n t e r nM e d,1978,138(7):1146-1147.[11] W i d e m a n nB C,B a l i sF M,K e m p f-B i e l a c kB,e t a l.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t e-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y i n p a t i e n t s w i t ho s t e o s a r c o m a[J].C a n c e r,2004,100(10):2222-2232. 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大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病（ALL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤性疾病，近30年来，ALL的治疗发展迅速，长期无事生存率（EFS）明显提高，而巩固及维持疗的主要药物甲氨蝶呤（MTX）更是受到更多的观注。
作为预防髓外白血病及白血病复发的重要药物，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）已经被肿瘤治疗广泛接受，本文对HDMTX的药理、副作用、亚叶酸钙解救及进展作简略综述。
标签：大剂量甲氨蝶呤；急性淋巴细胞性白血病；儿童；髓外白血病1儿童急性淋巴细胞性白血病治疗现状白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，1.0 g/m2称为HDMTX，不同剂量MTX进入细胞膜的方式有差异，形成的MTXPG聚集量和链长度也不同。
2.2.1不同浓度下细胞膜对MTX转运方式不同有试验证实[3]MTX胞外浓度20 μmol/L时，药物可直接由血扩散方式进入细胞内，并抑制游离MTX由胞内向胞外流动，克服由于RFC功能下降引起的耐药，另外，这一浓度可抑制DHFR 的代偿增高，因此HDMTX会明显增高细胞内MTX浓度。
Evans等报道[4-5]在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度>16 μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。
2.2.2 HDMTX增加MTXPG的形成尽管有体外试验表明[6]使用低浓度MTX长时间暴露的方式可以达到相应有效的胞内浓度，但在Synold等所作[4]体内试验中，证实HDMTX治疗中MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比小剂量MTX多，说明长链MTXPG是由于高血浆浓度所致，而不是长时间暴露所致，这一点对T系ALL和高危B系ALL进行HDMTX治疗的有指导意义。
Gajjar等报告[7]诱导治疗8 d内外周血肿瘤细胞是否消失与EFS明显相关。
基于此认识，Masson等[8]在初诊ALL患儿入院后，先不进行常规的缓解诱导治疗，而是随机给予96 h HDMTX或小剂量MTX的单个药物治疗，结果发现HDMTX组患者外周血肿瘤细胞数在24 h内减少，并且4 d内完全清除；此外还发现DNA合成的抑制程度与长链MTXPG数量有关，从而证实了胞外MTX浓度和抗白血病效应呈正相关。
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究目的观察大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）及亚叶酸钙（CF）不同应用方式在淋巴瘤患者中的疗效和毒副作用。
方法回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用HD-MTX化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。
结果两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义（P=0.037），短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX）and calcium folinate （CF）in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40）and 65.1% （28/43）respectively，and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣdigestive tract reaction rate，the decreasing rate of white blood cells，the decreasing rate of hemoglobin，the decreasing rate of platelet，agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.[Key words] Methotrexate；Calcium folinate；Malignant tumor；Chemotherapy甲氨蝶呤（MTX）属于抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用，可以透过血脑屏障进入中枢，因此，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1]。
《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法
绒毛膜上皮癌
甲氨蝶呤也可用于治疗绒毛膜上皮癌，通过抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，控制 病情的发展。
甲氨蝶呤的禁忌症
对甲氨蝶呤过敏
对甲氨蝶呤过敏的患者禁用该 药。
肝功能不全
严重肝功能不全的患者禁用甲 氨蝶呤，以免加重肝损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进 行处理和分析，比较不同 治疗组之间的差异，评估 治疗效果和安全性。
结果解读
根据数据分析结果，解读 不同治疗方案的疗效和安 全性，为临床实践提供依 据和建议。
06 结论与展望
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法的优势与局限性
要点一
优势
要点二
局限性
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法在肿瘤治疗中具有显 著疗效，能够有效杀死肿瘤细胞并抑制其生长。该疗法使 用药物剂量较大，因此作用迅速、疗效显著。此外，该疗 法还具有副作用相对较少、患者耐受性好等优点。
禁忌症
对于肝肾功能不全、感染未控制、妊娠和哺乳期妇女以及对 甲氨蝶呤和亚叶酸钙过敏的患者应禁用或慎用该疗法。
解救疗法的给药方式
甲氨蝶呤
大剂量甲氨蝶呤通常采用静脉注射方 式给药，根据患者的体重和病情计算 给药剂量。
亚叶酸钙
亚叶酸钙采用静脉滴注方式给药，用 于解救甲氨蝶呤的毒性，促进甲氨蝶 呤的排泄。
为了减轻甲氨蝶呤的毒副作用，亚叶酸钙解救疗法被开发出来。亚叶酸钙能够竞 争性地抑制甲氨蝶呤与DNA的结合，从而减少其对正常细胞的毒性作用。
目的和意义
目的
研究大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙 解救疗法的疗效和安全性，为临 床治疗恶性肿瘤提供更安全、有 效的治疗方案。
大剂量甲氨蝶呤血药浓度的检测方法研究进展
大剂量甲氨蝶呤血药浓度的检测方法研究进展摘要：甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种抗代谢的细胞毒药物，大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。
但是大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，且人体内代谢个体差异显著。
若发生排泄延迟则有可能出现严重的不良反应。
本文对大剂量甲氨蝶呤的血药浓度检测方法进行综述，为临床医师和药师提供参考，使患者得到更加安全、合理的药物治疗。
关键词：甲氨蝶呤；血药浓度；检测方法；研究进展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一种抗代谢的细胞毒药物，临床广泛应用于实体瘤、急性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎的治疗。
MTX主要通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，从而使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸生物合成过程中的一碳基团的转移受阻，抑制DNA和RNA的生物合成，最终抑制肿瘤细胞的生长与繁殖[1]。
大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)定义为MTX的给药剂量>1 g/m2，较大剂量的用药可以增加MTX的血药浓度，使MTX向细胞内的转运增加，不仅可以增强疗效，还可以克服耐药性[2]。
HD-MTX辅以亚叶酸钙的解救疗法是临床上多种癌症的治疗方案，包括急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌等。
然而，HD-MTX给药时的毒性较大，常见的不良反应有骨髓抑制、口腔及消化道黏膜损伤、肝肾功能损伤等，严重者可危及患者生命，且其在人体内代谢的个体差异显著。
因此，在血药浓度监测指导下，及时、足量地给予亚叶酸钙解救治疗，并给予水化、碱化尿液处理，这样才能保证HD-MTX的安全使用[3]。
目前HD-MTX化疗后血药浓度检测方法主要有免疫学方法、高效液相色谱法(HPLC)和液相色谱-质谱联用法(LC-MS)等，免疫学方法多用荧光偏振免疫法(fluorescence polarization immunoassay，FPIA)和酶增强免疫法(enzyme-multipliedimmunoassay technique，EMIT)。
一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤片后骨髓抑制的药学监护
一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤片后骨髓抑制的药学监护发布时间：2021-07-15T15:08:02.073Z 来源：《健康世界》2021年10期作者：彭竞芳陈耿卫[导读] 对一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤后发生严重药品不良患者的救治进行回顾性分析，讨论甲氨蝶呤中毒的治疗实践。
彭竞芳陈耿卫云南文山，文山市人民医院药剂科 663099【摘要】目的对一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤后发生严重药品不良患者的救治进行回顾性分析，讨论甲氨蝶呤中毒的治疗实践。
方法通过参与1例类风湿关节炎患者使用慢作用抗风湿药甲氨蝶呤片后出现不良反应后的救治，对不良反应的原因分析，并对抗感染、解毒剂使用等治疗提出建议。
结果经过救治后该患者的骨髓抑制及感染症状、口腔溃疡治愈。
结论多学科之间加强协作，跟据指南并个体化治疗，优化临床决策，帮助患者早日康复。
【关键词】甲氨蝶呤；药品不良反应；药学监护传统合成抗风湿药物是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物[1]。
有研究显示，与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率达 4%～12%[2]。
因此，加强使用对使用传统合成抗风湿药物患者的药学监护是保证用药安全重点，本文对1例类风湿关节炎化疗后出现骨髓抑制、口腔溃疡等不良反应患者的用药进行分析，以期为临床医生提供可靠、合理的药学建议，并报告如下。
1 病历资料患者女性，73岁，身高150cm,体质量41公斤，体重指数：18.22kg/m2，因“反复四肢关节肿痛3年余，皮疹伴口腔溃烂3天。
”于2020年06月28日入院。
入院诊断：1.类风湿关节炎；2.骨髓抑制；3、粒细胞缺乏；4、骨髓抑制性贫血；5、中度贫血；6、过敏性腹泻；7、骨质疏松；8、肾上腺皮质功能减退；9、过敏性皮炎；10、口腔黏膜炎；11、感染性发热；1入院后急诊血分析：白细胞计数（WBC）1.8*10^9/L;?中性粒细胞绝对值（NEUT#）0.60*10^9/L。
主要诊治过程：患者骨髓抑制、腹泻、皮疹考虑甲氨蝶呤片不良反应可能性较大，怀疑用药及并用药见表1，处理：立即暂停使用甲氨蝶呤片等抗风湿药物并完善相关检查。
大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病中甲酰四氢叶酸钙解救的研究进展
DOI:10i0366/ji issn・1773-5323・0021i06010•综述.大剂量甲氨蝶吟治疗急性淋巴细胞白血病中甲酰四氢叶酸钙解救的研究进展陈兆鑫急性淋巴细胞白血病(ochio lympPoOlastle lenkemm,ALL)是儿童时期常见的血液系统恶性肿瘤，大约占儿童急性白血病的82%7]。
随着诊断分型技术的提高以及治疗方案的改进，目前ALL患儿长期无事件生存率(owOWmo sumivai,EFS)高达97%[I]o系统化疗是各项治疗手段的基础，大剂量甲氨蝶吟(PmhOoso methotrexate；HD-MTX)作为巩固治疗中最重要的化疗药物，应用于防治髓外白血病，极大提高了疾病缓解率7]。
然而HD-MTX同时可能引发严重的骨髓抑制以及多脏器功能衰竭等毒副作用，合理的甲酰四氢叶酸钙t calcium Alinaio；CF)解救是保证患者生命安全最主要的措施7]o本文就ALL治疗中大剂量甲氨蝶吟联合甲酰四氢叶酸钙解救(high O ose methotrexato-calcium folinate-rescue,HD-MTXOFR)的国内外研究进展进行综述。
1HD-MTX的药理机制及毒副作用甲氨蝶吟(methotrexate；MTX)是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物。
MTX与叶酸的化学结构相似,其与二氢叶酸还原酶t diOyPpAlaio rebuctaso；DHFR)的亲和力是二氢叶酸(dmyPmfolato,DHF)的1000倍⑷，可阻止体内DHF转变为四氢叶酸(tetuhydmfolate；THF),使一碳单位形成减少，进而抑制肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成。
MTX作为抗肿瘤药物在临床应用中多推荐使用大剂量治疗，即单次用量比常规剂量(W59mo/m2)大20倍以上7]o高浓度的MTX有利于克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，同时可以透过血脑屏障和血睾屏障,对髓外白血病的防治具有积极意义。
亚叶酸钙注射液说明书
核准日期：2007年4月27日修改日期：2016年4月29日亚叶酸钙注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用[药品名称]通用名：亚叶酸钙注射液商品名：立可林英文名：Calcium Folinate Injection汉语拼音：Yayesuangai Zhusheye[成份]化学名称：5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐化学结构式：分子式：C20H 21CaN 7O 7·5H 2O分子量：601.61全部辅料：氯化钠，注射用水[性状]本品为无色至微黄色或微黄绿色的澄明液体。
[适应症]用于高剂量甲氨蝶呤治疗的后续治疗以减少毒性（亚叶酸钙解救）。
也用于治疗因疏忽造成的甲氨蝶呤过量及甲氨蝶呤排泄受损的患者。
与氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。
也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时，对维生素B12 缺乏性贫血并不适用。
[规格]按C20H23N7O7计（1）10ml：0.1g （2）30ml：0.3g[用法用量]本品可通过肌注或静注给药。
亚叶酸钙不能通过鞘内给药。
稀释对于静脉滴注，本品可用5％葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释。
用5％葡萄糖注射液及用0.9%氯化钠注射液稀释的亚叶酸钙静脉输注液在2ºC-8ºC 保存时可保持24 小时稳定。
亚叶酸钙注射液不含杀菌防腐剂，仅供单次使用，用后即弃。
为了避免微生物污染的危险，输注液在配制后应尽快使用。
给药在使用前，如果溶液与容器许可，应目测检验注射给药的混合溶液是否有微粒或污染。
若溶液出现絮状物或沉淀，不要使用。
由于亚叶酸钙注射液含有钙，所以每分钟静脉内注入不得超过160mg（16ml）。
实验室检测患者接受甲氨蝶呤疗法后再接受亚叶酸钙注射液治疗时（其中包括不慎过量用药或患者甲氨蝶呤排泄能力受损），血浆肌酐和甲氨蝶呤浓度应该至少每日测一次。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法课件
该疗法主要针对恶性肿瘤细胞， 尽可能减少对正常细胞的损害。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法的优缺点
• 副作用可控：与许多传统化疗药物相比，其副作用相对较 小，且易于处理。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法的优缺点
毒性
过敏反应
大剂量甲氨蝶呤可能导致严重的口腔 溃疡、恶心、呕吐和腹泻等副作用。
部分患者可能出现对甲氨蝶呤或亚叶 酸钙的过敏反应。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸 钙解救疗法课件
• 引言 • 大剂量甲氨蝶呤治疗 • 亚叶酸钙解救疗法 • 临床应用和案例分析 • 总结与展望
01
引言
目的和背景
介绍大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙 解救疗法的目的和背景，阐述其 在肿瘤治疗中的重要性和应用。
分析当前肿瘤治疗的需求和挑战， 强调大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙
解救疗法的必要性和紧迫性。
简要介绍本课件的主要内容和结 构，为学习者提供一个整体的学
习框架。
课程简介
介绍本课件的学习目标和学习 方法，帮助学习者明确学习方 向和要求。
简要概述大剂量甲氨蝶呤与亚 叶酸钙解救疗法的原理和实施 过程，使学习者对其有一个初 步的了解。
强调本课件的实用性和可操作 性，为学习者提供实际应用的 指导。
02
大剂量甲氨蝶呤治疗
甲氨蝶呤的药理作用
01
02
03
抑制肿瘤细胞增殖
甲氨蝶呤通过抑制肿瘤细 胞DNA的合成，阻止肿瘤 细胞的增殖和分裂。
干扰肿瘤细胞代谢
甲氨蝶呤能够干扰肿瘤细 胞代谢，导致肿瘤细胞死 亡。
免疫调节作用
甲氨蝶呤能够调节机体的 免疫功能，增强机体对肿 瘤细胞的免疫应答。
甲氨蝶呤的剂量和使用方法
分析
临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践
临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践黄琳于芝颖李玉珍北京大学人民医院药剂科，北京，100044摘要目的：临床药师通过参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗中毒解救治疗的药学实践，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。
方法：临床药师根据患儿的病情变化，提供咨询意见，与临床医师协商，制定针对性的治疗方案并随时调整。
结果：经过反复的亚叶酸钙和血液净化治疗，有效降低患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，挽救患儿生命。
结论：临床药师参与临床治疗实践，有利于及时发现和有效处理患儿的不良反应，并提高药物治疗水平。
关键词甲氨蝶呤；中毒；解救；临床药师Pharmaceutical practice conduct by clinical pharmacist involved in treatment ofhigh-dose methotrexate intoxicationHuang Lin,Li YuzhenDepartment of Pharmacy,People’s Hospital,Peking University,Beijing,100044 Abstract Objective:To optimize the therapeutic regimen with clinical pharmacist participation for the treatment of high-dose methotrexate intoxication in childhood acute leukemia.Methods: Clinical pharmacists provided advice,and consulted with clinicians to develop targeted treatment programs.Results:After multiple doses of leucovorin and blood purification therapy,the plasma MTX concentrations was finally successfully controlled in children with serious adverse reactions. Conclusion:The clinical pharmacists are involved in clinical treatment practice,and are conducive to the timely detection,treatment of patients with adverse reactions,and improve the level of drug treatment.Key words methotrexate;intoxication;rescue;clinical pharmacist甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤、异位妊娠、绒癌以及多种自身免疫性疾病的抗代谢类抗肿瘤药，尤其是大剂量甲氨蝶呤的应用对降低儿童急性淋巴细胞性白血病髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用。
西药执业药师药学专业知识(二)分类模拟题33含答案
西药执业药师药学专业知识(二)分类模拟题33最佳选择题1. 烷化剂最为常见的不良反应是A.骨髓功能抑制B.肝损伤C.肾损伤D.心脏损伤E.皮疹答案：A[解答] 本题考查烷化剂的典型不良反应。
烷化剂几乎具有细胞毒类药所有典型的不良反应，骨髓功能抑制为最为常见的不良反应，为剂量限制性毒性。
故选A。
2. 可出现出血性膀胱炎的烷化剂是A.环磷酰胺B.氮芥C.卡莫司汀D.顺铂E.奥沙利铂答案：A[解答] 本题考查烷化剂的特异性不良反应。
环磷酰胺的水解物丙烯醛刺激膀胱，缺乏有效预防措施时，可出现出血性膀胱炎，尤其在大剂量给药和既往接受盆腔放疗的患者易发生。
故选A。
3. 抗肿瘤药导致口腔黏膜反应的应对措施不包括A.进行有效口腔护理B.常规静脉滴注抗菌药物预防感染C.真菌感染时应用制霉菌素液漱口D.局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂E.应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏答案：B[解答] 本题考查烷化剂的用药监护。
应对口腔溃疡的措施有：①进行有效口腔护理。
②真菌感染应用制霉菌素液漱口。
③局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，并应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。
故选B。
4. 抗肿瘤药静脉注射时药液外渗的应对措施不包括A.应即停止注射B.一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭C.真菌感染时应用制霉菌素液漱口D.有疼痛或肿胀区域行多点注射进行局部皮下封闭E.局部进行热敷答案：E[解答] 本题考查烷化剂的用药监护。
当化疗药渗漏时，应即停止注射。
根据化疗药的特性采取相应的防治措施。
一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭，局部进行冷敷(禁忌热敷)，以减轻皮肤坏死的机会。
局部使用解毒剂是化疗药外渗处理的重要环节，根据药物渗出量和范围做局部皮下封闭，即有疼痛或肿胀区域行多点注射。
故选E。
5. 可预防环磷酰胺所致出血性膀胱炎的药物是A.维生素KB.维生素B6C.糖皮质激素D.美司钠E.呋塞米答案：D[解答] 本题考查烷化剂的用药监护。
亚叶酸钙注射液使用说明书
亚叶酸钙注射液使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用亚叶酸钙注射液使用说明书【药品名称】通用名称：亚叶酸钙注射液商品名称：同奥英文名称：Calcium Folinate Injection【成份】本品主要成分是亚叶酸钙【性状】本品为淡黄色至黄色的澄明液体。
【适应症】1用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。
2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。
4.与5－氟尿嘧啶合用，用于治疗晚期结肠、直肠癌。
【规格】10ml：0.1g。
【用法用量】1.高剂量氨甲蝶呤治疗后亚叶酸钙“解救”疗法：根据氨甲蝶呤的血药浓度决定亚叶酸钙的剂量。
一般静脉注射氨甲蝶呤24小时后，给予亚叶酸钙10mg/m2，q6h，共10次。
如有消化道毒性反应出现时，不要鞘内注射本品。
亚叶酸钙使用指导剂量：临床情况实验室检查亚叶酸钙剂量和疗程氨甲蝶呤常规消除给药后24小时，血浆氨甲蝶呤水平大约10μmol，48小时后大约1μmol，72小时后低于0.2μmol60小时内，肌注或静脉注射15mg，q6h（在使用氨甲蝶呤24小时后开始，共给药10次）。
氨甲蝶呤晚期延迟消除药药后72小时时血浆氨甲蝶呤水平大于0.2μmol，并在用药96小时仍大于0.05μmol。
继续肌注或静脉注射15mg，q6h，直到氨甲蝶呤水平低于0.05μmol。
氨甲蝶呤早期延迟消除和／或急性肾损伤血浆氨甲蝶呤水平在给药后24小时大于等于50μmol，或48小时大于等于5μmol，或使用氨甲蝶呤后，血肌酐在24小时增加100％以上。
每3小时静脉注射150mg，直到氨甲蝶呤水平低于1μmol，然后每3小时IV15mg，直到氨甲蝶呤水平低于0.05μmol。
2.氨甲蝶呤消除不畅或不慎超剂量使用时：当不慎超剂量使用氨用蝶呤时，应尽可能及时的使用亚叶酸钙进行急救；排泄延迟时，也应在氨蝶呤使用24小时内应用亚叶酸钙。
西药执业药师药学专业知识(二)模拟题229
西药执业药师药学专业知识(二)模拟题229药剂学部分一、最佳选择题1. 微型胶囊的特点不包括A.可提高药物的稳定性B.可掩盖药物的不良臭味C.可使液态药物固态化D.能使药物迅速到达作用部位E.减少药物的配伍变化答案：D[解答] 本题考查微型胶囊的特点。
微型胶囊的特点包括：(1)可提高药物的稳定性；(2)可掩盖药物的不良臭味；(3)可使液态药物固态化；(4)减少药物的配伍变化。
故选项D错误。
2. 包合物是由主分子和客分子构成的A.溶剂化物B.分子胶囊C.共聚物D.低共熔物E.化合物答案：B[解答] 本题考查包合物的概念。
包合物是由主分子和客分子构成的分子胶囊。
故本题选B。
3. 口服缓控释制剂的特点不包括A.可减少给药次数B.可提高病人的服药顺应性C.可避免或减少血药浓度的峰谷现象D.有利于降低肝首过效应E.有利于降低药物的毒副作用答案：D[解答] 本题考查口服缓、控释制剂的特点。
口服缓控释制剂的特点包括：(1)可减少给药次数；(2)可提高病人的服药顺应性；(3)可避免或减少血药浓度的峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，但不能降低肝首过效应。
故选项D错误。
4. 以零级速率释放药物的经皮吸收制剂的类型是A.多储库型B.微储库型C.黏胶分散型D.微孔骨架型E.聚合物骨架型答案：A[解答] 本题考查经皮吸收制剂的类型。
以零级速度释放的TDDS有：膜控释型、复合膜型、多储库型。
故本题选A。
5. 主动转运的特点错误的是A.逆浓度B.不消耗能量C.有饱和性D.与结构类似物可发生竞争E.有部位特异性答案：B[解答] 本题考查主动转运的特点。
主动转运的特点包括：(1)逆浓度梯度转运；(2)需要消耗机体能量；(3)主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；(4)可与结构类似的物质发生竞争现象；(5)受代谢抑制剂的影响；(6)主动转运有结构特异性；(7)主动转运还有部位特性。
选项B错误。
6. 关于药物通过生物膜转运的错误表述是A.大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜B.一些生命必需物质(如K+、Na+等)通过被动转运方式透过生物膜C.主动转运可被代谢抑制剂所抑制D.促进扩散的转运速度大大超过被动扩散E.主动转运药物的吸收速度可以用米氏方程式描述答案：B[解答] 本题考查药物通过生物膜转运的相关知识。
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。
目前，HDMTX在临床治疗中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。
《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。
指南的使用人群为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人群为接受HDMTX 治疗的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。
指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。
其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。
2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。
指南项目组严格遵从临床实践指南的最新定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物治疗证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。
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• 一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。
– Fourth level » Fifth level
2013-12-15
12
HD-MTX-CF-R的适应证
• 骨肉瘤： – 术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期 无法切除者 • 恶性淋巴瘤 • 淋巴细胞白血病 • KPS评分≥70分
• MTX接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重程度更大 • MTX中毒血药浓度 – 48h：>1.0umol/L – 72h：>0.1umol/L • 已受抑制的细胞要在MTX<0.02umol/L时才恢复DNA合成能力
2013-12-15
10
临床疗效与毒性
• 疗效 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。
– Fourth level » Fifth level
2013-12-15
17
HD-MRX-CF-R
• 概念
– 常规剂量MTX 20mg/kg或1.0g/次 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物 浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到 0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加 还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水 和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般 常规用药为高的疗效。
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HD-MRX-CF-R
• 概念
– 常规剂量MTX 20mg/kg或1.0g/次 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物 浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到 0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加 还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水 和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般 常规用药为高的疗效。
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HD-MRX-CF-R
• 概念
– 常规剂量MTX 20mg/kg或1.0g/次 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物 浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到 0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加 还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水 和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般 常规用药为高的疗效。
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大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R • • • • • • 概念 原理 解救措施 临床疗效与毒性 适应证 禁忌证
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HD-MTX-CF-R
• 概念 – 常规剂量MTX • 30-40mg/m2 - 大剂量(HD)MTX • 常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）
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• 毒性
– – – – – – 肝损害（ALT升高）（58.2%） 恶心呕吐（73.6%） 皮疹（41.9%） 口腔黏膜溃疡（33.3%） 发热（29.5%） 乏力（22.5%）
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其他毒性作用的处理
– 口腔黏膜炎
• 原因：减轻了口腔黏膜的再生能力 • 方法 – NS100ml+CF3mg – 200ml/d，无次数限制 – 含漱前，清水清洁口腔 – CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈 均能与药液接触 – 含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下 – 含漱后数分钟内暂不进食、饮水
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MTX-CF作用机制
甲酰四氢叶酸 （救援剂） 四氢叶酸
二 氢 叶 酸 还 原 酶
甲氨蝶呤
5，10-甲基 四氢叶酸
二氢叶酸
叶酸
脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸合成酶
脱氧胸苷酸
DNA
HD-MRX-CF-R作用机制
• 血药浓度与疗效
– – – – 穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾） 常规剂量MTX 扩散到血运较差的实体瘤中 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX 进入细胞内的数量增加 – 有效浓度：0.1mmo1/L以上
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MTX
MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的 叶酸衍生物
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MTX-CF作用原理
在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二 氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧 尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反 应。 MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度亲和 力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影响了 DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成蛋白质 也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后，转变为 亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的 合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位， 使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质， 起到解救作用。
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HD-MTX-CF-R
• 概念
– HD-MTX
治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨 髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的 继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以 叶酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间” 的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半衰 期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比 妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性反应。 因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施X-CF-R
• CF解救
– MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越 大，滴注时间要缩短，为4～6小时。 CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次，一 般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在给予 致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而 不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量 不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。
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HD-MTX-CF-R禁忌证
• 禁用
– 肾功能损害
• 视情况禁用或慎用
– – – – 心功能不全 浮肿 胸腹水 肝损害
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HD-MTX-CF-R
• 概念
– 常规剂量MTX 20mg/kg或1.0g/次 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物 浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到 0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加 还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水 和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般 常规用药为高的疗效。
• 促使体内MTX尽快排出
这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下： – 水化
• 鼓励饮水 • 输液 • 尿量维持3000ml/24h以上。
– 尿液碱化
• 口服及静脉输入碳酸氢纳； • 尿pH保持在6.5以上
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血清甲氨蝶呤浓度
• 血清MTX浓度规律 – 24h：10umol/L – 48h：0.1~1.0umol/L – 72h：<0.1umol/L（安全范围）