抗结核病药及抗麻风病药药理学

Tb
原体
抑制分枝菌酸 合成
+++
抑制DDRA ++
抑制细菌 RNA和胞 壁合成
±
++++
+++
+++
肝；快 /慢代谢型
肝
肾
轻，多与高剂量 长期应用有关
轻 诱导肝药酶
发生率低 球后视神经炎
其他一线抗结核药
吡嗪酰胺(PZA,Z)
Pyrazinamide
抗菌谱
人型结核杆菌
抗菌机制 干扰细菌脱氢酶
链霉素(SM,S) Streptomycin
HC NCCNCH H H2 H2 H
C 2H5
C H2OH
? 选择性抑制结核杆菌。
? 口服吸收好，分布广泛，多数经肾排泄
? 常与其他一线药联用。
? 不良反应较少，严重的为视神经毒性， 其发生与剂量、疗程相关。
异烟肼常用药物比较 (IHN,H)利福平(RFP,R)
乙胺丁醇 (EMB,E)
Tb
广谱: G ±,Tb,衣
结核杆菌的特点
?分枝杆菌属，抗酸 染色阳性
?细菌胞壁含壁酸较 其他细菌多
?对一般抗生素或抗 菌药不敏感
结核感染与危害
? 2000 年第四次全国结核病流病学调查：中国人 口44.5% 的感染，其中活动性肺结核： 367/10 万、痰涂片阳性率： 122/10 万，每年因结核致 死总数达 15万。
? 2009年11 月第五次结核病调查展开： 了解全国结核病的流行状况和危害程度，评价 《全国结核病防治规划（ 2001 年~2010 年）》 的执行情况。
体内过程
? 口服生物利用度高，血浆蛋白结合率高，穿 透力较强。
? 主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂。
临床应用与不良反应
1. 结核病 与其他一线药合用 2. 麻风及其他敏感菌感染 常见不良反应有： 1. 胃肠道反应 2. 肝毒性 3. 诱导肝药酶
乙胺丁醇（ ethambutol）
C H2OH
C 2H5
Therapy of Tuberculosis
Time
Method
~1930s 1930s~50s 1945 1950s 1970s 1980s
Rest and Nutrition Artificial pneumothorax
Streptomycin Isoniazid Rifampin
Isoniazid+ Rifampin
第四十章
抗结核病药及抗麻风病药
Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs
内容提要
抗结核病药 ? 第一线抗结核病药 ? 第二线抗结核病药 ? 新一代抗结核病药 ? 抗结核药的应用原则
抗麻风病药 ? 氨苯砜 ? 其他药物
Tuberculosis
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905
至今尚未完全阐明，目前的几种观点：
1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（ DNA）的合成 发挥抗菌作用；
2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前 体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合 成受阻而导致细菌死亡；
3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结 合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。
作用特点
?对结核杆菌有高度选择性，疗效好 ?可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成 ?对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对
静止期的结核杆菌仅有抑菌作用 ?单用易产生耐药性，与其他一线药联用
可克服这一缺点
体内过程
?口服吸收快而完全，生物利用度高 ?在体内分布广泛，渗透力强，可穿
透进入干酪病灶中。 ?大部分 在肝脏乙酰化代谢失活， 少
o潴r 琠his扵in牥ve畣s潬tig楳ati屳ons and discoveries in relation
Tuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis （TB）
TB grow slowly, thus the disease often is chronic and needs treatment for up to half ~ 2 years, especially if TB get resistance.
部分以原型经肾代谢。 ?代谢速度个体差异大
代谢类型与人群差异
Rate of elimination t 1/2
white people Chinese
rapid 0.5~1.5h 40%~50% 49.3%
slow 2~3h
50%~60% 25.6%
慢代谢型易发生不良反应
血药浓度的个体差异
临床应用
?对各种类型的结核病患者均为首选药物。对 早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用； ?规范化疗应按规定联合使用其他抗结核病药， 以防止治疗失败或延缓耐药性的产生； ?对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量， 延长疗程，必要时注射给药。
不良反应
1. 周围神经炎（慢代谢性人群多发） 2. 中枢神经系统
饮酒、癫痫及精神病人慎用。同服Vit B 6 有预防作用 3. 严重肝损害多见于高龄患者 4. 过敏反应：皮疹、药热或白细胞减少等 5. 用药期间偶有产生脉管炎及关节炎综合征
药物相互作用
? 异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类 抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢， 血药浓度升高，合用时应调整剂量。
? 服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝 的毒性作用。
? 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。 与肼屈嗪合用则毒性增加。
利福平
Rifampin (RFP)
HO O
CH 3
G+、G-、结核菌
CH3
HC C O 3 MeO
OH
CH 3
OH OH
CH H3 C 3
O
O
OH
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CH3
O
CH3 O
NH CNN H
N CH3
【抗菌特点】
?广谱抗生素 对G+、G-、分枝杆菌、衣 原体及病毒都有抗菌作用
?抑制敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶 ? MIC: 0.005~0.5mg/L
MBC: 4~16 folds of MIC
cure rate
25% 40%
90%
第一节 抗结核病药
第一线抗结核病药
异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺
第一节 抗结核病药
异烟肼
N
Isoniazid (INH, Rimifon) 抗菌作用
CONH NH2
对生长旺盛的活动期 结核杆菌有强大的 杀灭 作用，是治疗活动性结核 的首选药物。
INH作用机制