最佳流动性微晶纤维素.旭化成.UF-702

30 分钟
混合粉体-A
10% 评价
平均 API 含量 = 9.96% API 含量 RSD = 1.12%
0.3kg
对乙酰氨基酚 滑石粉
喷雾干燥乳糖
1% 0.5%
喷雾干燥乳糖
8.5% MCC
70% 2.1kg 20% 0.6kg
混合(2) 翻滚式混合机 (30L) 60 分钟
混合粉体-B
对乙酰氨基酚 2kg 滑石粉
(2)结果
片重差异 对 压片速度
片剂硬度
N RSD[%]
片
重
片
剂
硬
度
（
）
压片速度（转）
压片压力(KN)
UF-702 处方在高压片转速(50 转)时显示低片重差异， 而PH-102和MCC-B在50转时则显示高得多的片重差异。 如果PH-102和MCC-B要达到和UF-702 (50转)处方相同的片重差异，那么其压片转速必须 低于35转。
解决途径: 优秀流动性UF-702 提高处方的流动性，从而加快压片速度。
益处: 提高生产力 (= 降低成本)
8
试验 (1) 用不同型号MCC比较片剂差异
APAP MCC SD Lactose CCS SiO2
40% 30 28 2 0.4*
・・・对乙酰氨基酚，碾磨的结晶粒子 (平均粒径: 20µm, 休止角: 55º)
UF-702 粉体的横截面图
UF-702 粒子具有多孔结构， 为其带来粒子的塑性变形性， 因而它具有高成型性。
Log Differntial Instrusion (mL/g)
Log Differntial Instrusion (mL/g)
用压汞法测孔径分布
7
6 UF 型号
粉体间的距离
5
4
粉体中的毛孔
CCS
1
硬脂酸镁 (TAIHEI CHEMICAL )
Mg-St
0.3
混合
30 分钟. 在 V型搅拌器中
混合
Mg-St
0.3 或 1.0 重量%
相对于混合颗粒
5 分钟. 在 V 型搅拌器中
15 或30 分钟 V 型搅拌器中
压片
单冲压片： Tab Flex (Okada Seiko)
180mg, ø8mm-12R 压片压力： 4 kN 压片速度: 20mm/s
混合
压片
14
对于润滑剂的低敏感性
(2) 结果
1) Mg-St 添加量和片剂硬度之间的关系 (在常规混合中)
2) 混合方法的影响 (Mg-St 添加量0.3%)
片剂硬度 [N] 片剂硬度 [N]
100 80 60 40 20 0 0.0
PH-102 UF-711 UF-702
0.5
1.0
Mg-St添加量 [%]
流动性: 仅测量MCC的休止角.
在通常MCC各型号间，成型性和流动性之间的平衡关系是
“流动性越好，成型性越差”。
3
Ceolus™ UF-702 的粒子形态学
UF-702
UF-711
PH-102
KG-802
UF-702 包含较圆形的粉体粒子，其贡献出高流动性。
4
Ceolus™ UF-702 的高成型性
对乙酰氨基酚(APAP): Covidien, 粉碎机研磨
对乙酰氨基酚 1kg 滑石粉
喷雾干燥乳糖
10% 5%
混合粉体-A
85%
混合(1) V型搅拌机 (5L)
(平均粒径: 20µm, 休止角: 55º) Talc滑石粉: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. SD-Lactose乳糖: SUPER-TAB 11SD, DMV Fonterra MCC: CeolusTM UF-702 或 PH-102, 旭化成化学公司 硬脂酸镁: Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.
混合时间[分钟]
采样点
12
3
45
6
78 9 粉体床
翻滚式混合搅拌机的截面图 样品用矛式采样器在翻滚式混合搅拌机中的9个点所采集。
两种型号都显示良好的 药物含量均匀度 (RSD≦2%)。
18
原料药(API) 含量均匀度
(2)结果 2) 评价片剂
1.05
1.00
PH-102 UF-702
APAP 含量 [%]
高速压片
17
原料药(API) 含量均匀度
(2)结果 1) 评价 混合粉体-B
APAP 含量 [%]
1.10 1.05 1.00
PH-102
含量 RSD [%]
0.95 UF-702
0.90
0
10
20 40 60 80 混合时间 [分钟]
8 PH-102 6
4 UF-702 2
0 0 20 40 60 80
即使原料含量很低，UF-702在直接压片时 仍然贡献出优秀的药物含量均匀度。
这是因为多孔结构的UF-702粒子表面能 掌控住原料药。
19
片重差异 [%]
高
原辅料分离的原因 – 粉体间的交互作用 -
分离作用受到原料与辅料之间的交互作用的影响。
交互式混合 (有序混合)
原辅料分离现象很少发生。 由于原料与辅料之间的高度交互 作用，原料粉体被辅料粉体强力 地支撑。
0.95
0 5 10 15 20
压片时间[分钟]
1.0
0.8
0.6
PH-102
0.4
0.2
UF-702
0.0 0
5 10 15 20
压片时间[分钟]
含量均匀度 [%]
2.0
1.8
1.6 1.4
PH-102
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
UF-702
0.2
0.0
0 5 10 15 20
压片时间[分钟]
UF-702 显示更好的药物含量均匀度。 (原料含量 和 原料含量均匀度)
混合
3 分钟，塑料袋内
Mg-St
1.5 重量% 相对于混合粉体
混合 压片
评价
30 秒，塑料袋内
旋转压片： Cleanpress 12HUK (菊水) 自然充填， 12 冲， 54转 180mg， ø8mm-12R 压片压力： 4,8 kN
片重差异，片剂硬度
9
片剂性质
片剂硬度
片重差异
片剂硬度[N] 片重差异[%]
100 80 60 40 20 0 PH-102
2布混合 30分钟+5分钟 1步混合15分钟 1步混合 30分钟
UF-711
UF-702
UF-702 对于Mg-St的添加量和混合时间较少敏感.
UF-702 对于润滑剂具有低敏感性。
Fra Baidu bibliotek
15
三）原料药(API)含量均匀度
问题: 对于低原料药(API)含载量，在直接压片时由于原料药与辅
・・・微晶纤维素Ceolus™ PH-102, 302, 200, UF-702 （旭化成），MCC- B(其他公司） ・・・喷雾干燥乳糖 Super-Tab （DMV Fontera) ・・・交联羧甲基纤维素钠，Kiccolate™ ND-2HS（Nichirin化学) ･･･二氧化硅 Aerosil 200 (Nihon Aerosil) *外加比例
UF-702 表现出与 PH-102 (常用MCC)相似的性质。
6
UF-702 应用案例
一）40%对乙酰氨基酚的直接压片 二）对于润滑剂的低敏感性 三）原料药（API）含量均匀度 四）防止原辅料之间的分离
7
一）对乙酰氨基酚的直接压片
(对乙酰氨基酚作为具有低成型性和低流动性的模型药物 )
问题: 低成型性的原料药(API) 在直接压片时需要添加更多量的 MCC来达到足够高的片剂硬度 。但是，通常更多MCC 添加量可能会降低处方的流动性，造成生产力降低。
即使UF-702的转速高于PH-102，UF-702仍然显示比PH-102略高一点的片剂硬度。
UF-702 使更高的压片速度成为可能，从而贡献出生产成本的降低。 12
二）对于润滑剂的低敏感性
问题: 尤其在直接压片，辅料对润滑剂非常敏感，过分的润滑
可能会导致片剂硬度的降低。
解决途径: 多孔结构的 UF-702 能降低对于润滑剂的敏感性，
因而能预防过度润滑所导致的片剂硬度的下降。
益处:
一步混合原料药(API)、辅料和润滑剂成为可能。 (减少混合的步骤能带来生产成本的节约。)
大生产规模，通常混合粉体由于自身巨大重量而不得不进行
长时间的混合搅拌才能均匀，因而可能会产生硬脂酸镁的过
度润滑。而UF-702应用于大生产规模之后，几乎没有这样的
料的分层，不合格的 API 含量均匀度可能会出现。 为了保持合格的药物含量均匀度，常常选择使用湿法制粒 压片。
解决途径: 极佳流动性和多孔结构的UF-702 在直接压片时能提高
原料药(API)含量均匀度。
益处: 节约成本 (湿法制粒压片 → 直接压片)
16
原料药(API) 含量均匀度
(1) 流程
混合
3 分钟，塑料袋内
Mg-St
1.25 重量% 相对于混合粉体
混合 压片
30 秒，塑料袋内
旋转压片： LIBRA2 (i菊水) 自然充填, 6冲 (36 冲基), 30-50转 700mg, ø12mm-16R 压片压力： 10-18 kN
评价
片重差异，片剂硬度
11
40%对乙酰氨基酚的直接压片 (对乙酰氨基酚作为具有低成型性和低流动性的模型药物 )
100 80 60 40 20 0 2
PH-102 PH-302
PH-200 B UF-702
UF-702 B PH-102 PH-302 PH-200
4
6
8
10
压片压力 [KN]
1.6 1.42
1.2 1.14
1.05 1.11
0.8
0.69
0.4
0.0 PH-102 PH-302 PH-200 B
问题发生。
13
对于润滑剂的低敏感性
(1) 流程 1) 2步混合 (常规做法)
2) 1步混合
MCC
20
Ceolus™ PH-102, UF-702, UF-711
MCC
20
SD Lactose 79
乳糖Super-Tab （DMV Fonterra)
SD Lactose
79
CCS
1
交联羧甲基纤维素钠, Kiccolate™ ND-2HS （Nichirin Chemical )
UF-702
因为对乙酰氨基酚成型性差，所以为了达到足够的片剂硬度，每个处方都用了
30% MCC的添加量，但是只有UF-702 处方提供的片剂的片重差异能达到实际 可应用的水平 (低于 1.0%)。
10
试验 (2) 生产成本比较
(1)流程
APAP MCC SD Lactose CCS SiO2
40% 30 25 5 0.6*
3
2
1
0
0.001
0.01
0.1
1
10
100
孔径 （um）
7
6 KG-802
5
4
3
2
1
0
0.001
0.01
0.1
1
孔径（μm）
5
10
100
湿度的吸附和解吸附
水分含量 [%]
16
14
12
10
解吸附
8
6
吸附
4
UF-711
2
UF-702
PH-102
0
0
20
40
60
80
100
湿度 [%]
全自动动态水蒸汽吸附分析仪 DVS-1（Surface Measurement Systems Ltd UK） 测试温度: 25.0℃
2
微晶纤维素各级别的成型性和流动性之间的关系
成型性指数 : 处方
扑热息痛 70% 和 MCC 30% 压片 静压(ø11.3mm, 7kN) 平的片面, 500mg 成型性指数
(HMCC / H101) × 100 比较 H101, HMCC: 片剂硬度（片剂由扑热息痛和 PH-101 或者其他MCC组成）
KG-1000 0.12
50
57
350
PH-101 0.29
50
45
230
PH-102 0.30
90
42
250
PH-200 0.35 170
36
230
PH-301 0.41
50
41
180
PH-302 0.42
90
38
180
UF-702 与其他MCC相比，显示出最小的休止角（最好的流动性）， 松密度与PH-101相同。
“最佳流动性微晶纤维素”
Ceolus™ UF-702
最新研发
由旭化成化学公司开发
Ceolus™ UF-702的粉体性质
型号
UF-702
松密度 平均粒径 休止角
[g/cm3 ]
[um] [°]
0.29
90
34
吸油能力 [%] 260
UF-711 0.22
50
42
260
KG-802 0.21
50
49
260
喷雾干燥乳糖
微晶纤维素
100% 评价
1% 0.5%
平均 API 含量 API含量RSD
78.5%
20% 硬脂酸镁 0.5%
10g
混合 (2) 翻滚式混合机 (30L) 5 分钟
混合粉体-C
旋转压片： LIBRA2 (菊水压片机) 自流式供料装置, 12 冲 (36 冲台), 60转,
180 mg, ø8mm-12R, 压片压力： 6 kN
… 对乙酰氨基酚，结晶型 （Covidien)
… 微晶纤维素 Ceolus™ PH-102, UF-702 （Asahi）, MCC-B(其他公司） … 乳糖Super-Tab （DMV Fonterra) … 交联羧甲基纤维素钠, Kiccolate™ ND-2HS（Nichirin化学) … 二氧化硅Aerosil 200 (Nihon Aerosil) *外加比例