第十四篇原发性醛固酮增多症

第十四章原发性醛固酮增多症概述原发性醛固酮增多症（primary aldoste-ronism）是导致顽固性高血压最常见的继发性高血压病因之一。

该疾病是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多醛固酮，导致钠水潴留，血容量增多，肾素-血管紧张素的活性受抑制，典型临床表现为顽固性高血压、低血钾为主要特征的综合症。

大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特发性醛固酮增多症以及其他原因等。

流行病学原醛是临床常见的继发性高血压的主要病因之一。

早于20世纪40年代人们已经证明肾上腺有一种具有潴钠作用的物质，1953年分离出醛固酮，1955年合成了这一激素。

同年，Conn对一位34岁女性高血压、低血钾患者。

否定了“失钾性肾炎”的诊断，而提出是有肾上腺皮质腺瘤分泌醛固酮增多所致，并得到了手术证实。

Conn首先发现并报道这一种内分泌高血压类型，并命名为原发性醛固酮增多症，故又称Conn综合症。

Conn早年曾推测约20%高血压由原发性醛固酮增多症所致，但以后在美国其发病率占同期高血压患者的0.05%~2%，上海瑞金医院于1957~1989年共收治原醛症314例，占同期住院患者的2%。

但随着肾上腺生理、生化及高精检出技术的进步，精确的实验室检查和先进的影像学诊断以及人们对该病认识的提高，使肾上腺疾病的诊断与治疗，更加容易和有效，偶发瘤患者检出率明显提高，肾上腺疾病所致的继发性高血压患病率有上升趋势，有外国学者已经提出，原醛已经成为继发性高血压中除肾脏病以外最常见的原因，其发生率可达15%~20%。

按此比例推算在中国有高血压患者近1.3亿，其中应该约有1%的原醛患者，则应有130万，这部分患者大部分是可以治愈的高血压，因此早期诊断，早期治疗极其重要。

该症发病年龄高峰为30~50岁，女性较男性多见。

病因及病理根据病因病理变化和生化特征，原醛可分为以下5型：1、肾上腺醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的Conn综合征。

是原醛的主要病因，临床最多见的类型，占65%~80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧，双侧或多发性腺瘤仅占10%；个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。

肿瘤多为圆形或卵圆形，与周围组织有明显的边界，腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大2~3倍。

光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞，以及大小不同的杂合细胞。

杂合细胞表现了球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫增生。

电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征。

醛固酮瘤的成因不同，患者血浆醛固酮水平浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行关系，而对血浆肾素变化无明显反应。

此型患者其生化异常及临床表现较其他类型典型。

2、特发性醛固酮增多症（idiopathic hyper-aldosteronism，IHA），即特发性肾上腺皮质增生，发病率占成人原醛症的10~30%，占儿童原醛症之首。

近年来发病率有增加的趋势。

其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。

增生的皮质可见微结节和大结节。

增生的肾上腺体积较大，厚度、重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金色结节样隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别。

光镜下可见充满脂质的细胞，类似正常的束状带细胞。

结节大都呈散在分布，也可呈簇状。

特醛症的病因尚不清楚。

特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成基因并无突变，但该基因的表达增加且酶活性增加。

特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA 患者明显，其中血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律不平行。

3、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）又称为地塞米松可抑制性醛固酮增多症（dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH）。

自1966年Suther-land DjA 报道第一例以来，至1990年国外文献报道了50余例，国内也有个别报道和家系报道，是一种特殊类型的原醛症，约占1%。

多于青少年起病，可为家族性或散发性，家族性患者多以常染色体显性遗传方式遗传。

肾上腺呈大、小结节样增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行。

本症的特点是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量的地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正常。

其发病的分子生物学机制研究发现，编码醛固酮合成的基因编码和编码11β羟化酶的基因发生非对等交换，并产生了一个新的嵌合基因；嵌合基因的5' 端为11β羟化酶受ACTH调节的序列，其3 ' 端为醛固酮合成酶的编码序列。

嵌合基因转录翻译产物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5' 端含有受ACTH调节的序列，可导致醛固酮的合成和分泌受ACTH的调节并主要在束状带表达。

当使用外源性皮质激素时，因反馈抑制了垂体ACTH的分泌，嵌合基因的表达水平下降，醛固酮的分泌也降低，故给患者外源性的地塞米松，可较满意的控制病情。

4、原发性肾上腺皮质增生（primary adrenal hyperplasia，PAH）约占原醛症的1%。

Kater在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病理，其病理形态上与IHA相似，可为单侧或双侧肾上腺球状带增生，但其生化改变与APA相似。

本症对螺内酯治疗有良好的反应，肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。

5、醛固酮生成腺癌（aldosterone-producing carcinoma，APC）它是肾上腺皮质腺癌（adrenal cortical carcinoma）的一种类型，约占原醛症的1%~2%，可见于任何年龄段，但以30~50岁多发。

在文献报道中也有将异位醛固酮分泌瘤和癌（ectopic aldosterone producing adenoma）归入原醛症中的一个类型，极为罕见，可发生于肾脏、肾上腺残余组织或卵巢。

病理生理不论任何病因或类型所致的原醛，其病理生理变化均由超生理需要量的大量醛固酮所致，主要表现为高血钠、低血钾、肾素-血管紧张素系统被抑制、以及碱中毒。

临床上醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素，主要生理作用是促进肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收以及对钾离子的排泄。

原醛患者可分泌大量醛固酮，发挥上述效应：（1）使钠离子重吸收增加，尿钠排出减少，钠代谢呈现正平衡。

体内钠潴留导致细胞外液增多、血容量增多；（2）细胞外液中钠离子的浓度增高后，钠离子向细胞内转移，血管壁细胞内的钠离子浓度增高，可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强；（3）动脉血管壁平滑肌细胞内的钠离子浓度增加，导致细胞内钠水潴留、血管壁肿胀、管腔狭窄、外周阻力增加。

由于上述因素的综合作用，最终导致血压顽固性升高，按原发性高血压治疗，应用非醛固酮拮抗剂类降压药物不能将患者的血压控制于目标水平。

当血钠浓度增高和细胞外液扩张达到一定程度时，心房内压力感受器受到刺激，心房肌分泌心钠素（ANP）。

ANP是一种排钠、利尿、降血压的循环激素，它的分泌受血中钠浓度和血容量的影响，血钠浓度升高或者血容量增减均能刺激心房内压力感受器，使心房肌细胞释放ANP。

ANP分泌增多继而抑制肾近曲小管对钠的重吸收，使达到远曲小管的钠离子浓度增加，超过醛固酮作用下远曲小管对钠的重吸收能力，尿钠排泄增加，从而代偿了大量醛固酮的钠潴留作用，使钠的代谢达到近乎平衡的状态，不再继续钠水潴留，因而避免或减少细胞外液进一步扩张所致的恶性高血压、水肿、心力衰竭等的发生。

此种在大量醛固酮作用下，肾小管摆脱醛固酮的影响，不再继续出现显着钠潴留，成为对盐皮质激素的“脱逸”现象。

ANP还可以抑制肾小球旁细胞肾素的分泌及肾上腺皮质醛固酮的分泌，并能对抗血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。

醛固酮的排钾作用与其钠重吸收的作用密切相关。

醛固酮促进肾远曲小管排钾作用，受到远曲小管钠离子浓度的影响，远曲小管内钠离子含量越高，尿中钾离子排除越多。

反之肾远曲小管内钠离子的含量减少，钾离子分泌减少，尿中的钾离子排出亦减少。

所以当钠摄入减少或近曲小管钠重吸收增加，达到远曲小管的钠减少时，醛固酮的排钾作用即明显减弱。

尿钾排出是一个被动过程，当远曲小管腔内的钠离子被重吸收后，肾小管腔内液的电离子呈负性状态，此时，小管细胞内的阳离子钾离子和氢离子即随着电化学梯度被分泌至小管腔内液中而随尿排出。

原醛患者由于大量醛固酮促进远曲小管的钠重吸收增加，故钾排泄亦增加，尿中大量失钾，导致机体严重缺钾，出现一系列因缺钾而引起的神经、肌肉、心脏、肾脏及胰腺的功能障碍。

而且，钾的排泄不受“脱逸”的影响而减少，这是由于钠“脱逸”是在ANP的作用下，近曲小管的钠重吸收减少，而并非远曲小管中钠重吸收减少所致，故远曲小管中钠重吸收以及钠-钾交换不变，钾仍然不断丢失。

因此原醛患者高血钠不明显，但低血钾却非常普遍。

细胞内大量钾离子丢失后，此时细胞外液的钠离子和氢离子进入细胞内，钠离子和氢离子由细胞内排除的效能降低，故细胞内钠离子和氢离子增加，细胞外液氢离子减少，引起细胞内液pH下降呈酸性，细胞外液的pH上升，呈碱性。

在临床常见由其他原因（如厌食、呕吐、腹泻）引起体内缺钾时，肾小管上皮细胞的钾离子含量减少，于是远曲小管内的钠-钾交换减少，钠-氢交换增加，尿呈酸性，而在原醛患者中，尽管肾小管上皮细胞内缺钾，但由于醛固酮的保钠排钾作用，远曲小管中钠-钾交换仍被促进，钠-氢交换则被抑制，肾小管细胞分泌氢离子减少，故尿不成酸性，而呈中性，甚至弱碱性。

因此细胞内液酸中毒，细胞外液碱中毒及碱性尿就成为原醛症的特征之一。

碱中毒是细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排除，故血镁降低。

同时原醛症患者高血容量，使入球小动脉的球旁细胞的压力感受器兴奋性增高，抑制肾小球旁器细胞分泌肾素，从而减少血管紧张素的生成。

故呈现典型的低肾素原醛症的临床表现。

临床表现不论何种原因的原醛症，其临床表现均是由于醛固酮分泌过量所致。

原醛症的发展可分为以下几个阶段：（1）早期，仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在高血压人群中记性筛查，可能发现早期原醛症病例；（2）高血压、轻度钾缺乏期，血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如使用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；（3）高血压、严重钾缺乏期。

出现肌麻痹。

1、高血压是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等，患者多在门诊内科就诊，较易被误诊为原发性高血压。