口服降糖药物机制及作用

• 较长的作用时间
增加低血糖的危险
加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用
胰岛素类似物克服上述缺点
26
糖苷酶抑制剂
葡萄糖淀粉酶
-
多糖
-
寡糖或双糖
-
拜唐苹®
单糖
双 糖 酶
- -
伏 格 列 波 糖
27
阿卡波糖

仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血 几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小 轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量
以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制
进餐 GLP-1 类似物
肠道 GLP-1 释放

与其他药物的相互作用较少
28
阿卡波糖：作用特点

有效控制餐后血糖 改善空腹血糖 降低HbA1C 良好的安全性 单用一般无低血糖 胃肠道不适 随治疗的持续而耐受 单用，或联合其他药物 不增加体重
29
阿卡波糖：适应症

配合饮食控制，用于：

IGT人群（唯一的IGT用药） 2型糖尿病
12
RECORD研究： 罗格列酮显著增加心力衰竭风险
13 Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.
磺脲类药物的作用机制
胰腺 刺激胰岛素分泌
血糖控制 降低肝糖生成 肝脏
ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994
阿卡波糖 有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c
13 项临床研究的Meta分析
空腹血糖 餐后血糖 HbA1c
24mg/dl （1.33mmol/L）
0.9% 54mg/dl （3mmol/L）
H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)
36
中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂
糖尿病药物治疗
1
DM药物分类
降血糖药： 胰岛素促泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 抗高血糖药物： 双胍类：二甲双胍 噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：拜唐苹®
新的降糖药介绍
2
进餐后糖代谢过程及 药物作用部位
3
双胍类--作用机制
胰 腺
不刺激胰岛素分泌
控制血糖
减少肝糖输出 肝脏
增加肌肉葡萄糖摄取
蛋白合成 PPAR RXR
基因转录
mRNA
9
Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.
作用特点

提高胰岛素敏感性 起效比较慢（8周以后） 对空腹和餐后血糖都有作用 单独应用，不易引起低血糖 目前临床上应用的TZD药物
肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分
泌总量的60％左右
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平
增加葡萄糖摄取 肌肉
14
目前临床上应用的磺脲类药物

第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)

氯磺丙脲

第二代：格列本脲（优降糖）

格列吡嗪（美吡哒 ）--瑞易宁 格列齐特（达美康）--缓释达美康 格列喹酮（糖适平) 极少从肾脏排出

新一代：格列美脲（亚莫利）
15
磺脲类药物的临床应用


配合胰岛素治疗，用于：

1型糖尿病
《药物临床信息参考》2004 四川科学技术出版社
30
阿卡波糖：注意事项
在与其他降糖药联合应用时，若出现低血 糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖纠正低血 糖反应 拜唐苹®可使蔗糖分解为果糖和葡 萄糖的速度更加缓慢

31
我国饮食结构与其他国家比较
与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高
7
双胍类：禁忌（或慎用）



1型DM 糖尿病急性并发症—酮症酸中毒高渗昏迷 肾功能损害者（80岁以上老年病人） 慢性胃肠疾病、消瘦 缺氧性疾病者 双胍类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用
8
噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制
视黄酸 PPAR激活剂
增加对胰岛素的反应 – 增加葡萄糖摄取 – 降低脂肪酸释放
非肥胖的2型糖尿病病人一线用药 可与不同作用机制的其他药物或与基础胰 岛素联合用
16
磺脲类药物禁忌（慎用）



糖尿病急性并发症 磺脲类药物过敏者 磺胺过敏者小心 严重肝肾功能不全 1型糖尿病患者 造血系统受抑制、白细胞缺乏者
17
磺脲类药物的副反应

低血糖 体重增加
18
非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理
Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.
39
肠促胰岛素效应
－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
200
静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)
2.0
*
C肽 (nmol/L)
1.5
*
*
*
肠促胰素效应
* *
100
1.0
*
0.5 0 01 02 60 120 时间 (min) 180 0.0 01 02 60 120 时间 (min) 180
1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581–587. 2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.
水钠潴留
水肿和体重增加 加重心衰风险
肌 肉
提高胰岛素敏感性
American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994
Mean ± SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
肠促胰岛素的生理功能
肠促胰岛素:
进食后由小肠内分泌细胞分泌
帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应
60 占每日供能百分比 50
54.3
精制糖 淀粉
35.5
25.6 15.8 7.1 17.9 24.3 22.5
40
30
20
10 0
中国
日本
英国
美国
32
zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30
阿卡波糖 中国人降糖方案的基础用药



适合华人饮食结构, 以及华人餐后血糖升 高为主的特点 目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药 由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它 任何降糖药联合使用 无继发失效，可全程应用 克服低血糖，提高达标率

作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 恢复餐后早相胰岛素分泌
作用快，持续时间短
更好的降餐后血糖
临床上应用: 瑞格列奈
那格列奈
19
非磺脲类胰岛素促泌剂副作用

低血糖
体重增加
20
胰岛素促泌剂与缺血预适应

胰岛B细胞ATP 敏感钾通道-SUR1
胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭

心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功 能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩 张血管 不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上 SUR作用的选择性不同因而影响不同
1998年北京协和医院进口临床验证
11.0% 10.0% HbA1c 9.0% 8.0% 7.0% 6.0% 5.0% 8.60% 7.60%
10.00%
治疗前
治疗4周后
治疗8周后
37
阿卡波糖降低 IGT人群脑血管事件发生危险
心肌梗死 任一心血管事件 脑血管事件/卒中
Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.

罗格列酮（慎用） 吡格列酮
10
禁忌及副反应



禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的 病人 可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显 的患者 不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、 不用于1型糖尿病
11
TZD的不良反应——水钠潴留
机制不明
可能原因1 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 水肿患者慎用 心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3
21
胰岛素
按来源分

按作用时间分


动物胰岛素
猪胰岛素
短效 速效
中效 预混
牛胰岛素

人胰岛素 胰岛素类似物

长效
基础胰岛素类似物
22
2型糖尿病胰岛素治疗适应证

口服药不能使血糖达标者 明显消瘦难以分型者 急性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 肝肾功能衰竭 初始强化治疗
激素信号 • GLP-1 • GIP 胰高血糖 素
神经信号
细胞 细胞
（GLP-1）
肠
营养物质信号
●
胰腺
胰岛素
（GLP-1,GIP）
葡萄糖
GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876–913.版权所有© 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26： 2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：75–85.版权所有© 1979 13 Springer-VerlaBiblioteka Baidu.
4
二甲双胍：作用特点

提高肝脏胰岛素敏感性
抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖

改善周围组织胰岛素抵抗
增加葡萄糖的无氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选 是与胰岛素联合应用的极佳选择 单独应用，很少引起低血糖
5
增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用

91% p=0.0226 49% p=0.0326
44% p=0.51
38 38
阿卡波糖降低 糖尿病患者脑血管事件发生风险
任一心血管事件 相对风险 心肌梗死风险 卒中/脑血管事件
35 35% %
25% 64 % P=0.5629
相对风险降低（％）
P=0.0061
P=0.0120
7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析

双胍类：不良反应


消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、 口干、口苦、腹胀、腹泻等 体重减轻
6
二甲双胍的不良反应： 乳酸酸中毒少见
葡萄糖
糖酵解
丙酮酸
有 氧
无氧酵解
二甲双胍
酗酒
乳酸
细胞质 线粒体
肾功能不全
H2O＋CO2
低血压和缺氧 严重感染和手术 心衰及严重心肺疾病
CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 医学综述2005年第11卷第3期 249-251.
33
阿卡波糖降低餐后血糖， 延缓动脉粥样硬化进展

改善内皮功能 降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参 与炎症反应） 降低IGT人群的血清hs-CRP水平 降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物－纤溶 酶原和血栓素的水平 降低IGT人群的PAI-1水平
CRP: C反应蛋白, NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血浆酶原催化剂抑制剂 1 34


阿卡波糖延缓IGT人群 颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展
1.04
IMT平均厚度 (mm) 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 试验开始 试验结束
35
安慰剂组 n=66
每年颈动脉 IMT 增加厚度
↓约50%
拜唐苹®组 n=66 p=0.027 vs 安慰剂组
随访3.9年
Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:1073–78
23
胰岛素使用原则


饮食治疗及运动疗法为基础
加强病人教育 监测血糖，防止低血糖

同时控制空腹及餐后血糖 达标个体化
24
胰岛素的副作用


低血糖 体重增加 水肿（4-6周） 眼屈光不正—暂时性 皮下脂肪萎缩 过敏
25
短效胰岛素的局限性
餐后血糖控制不佳
• 吸收缓慢 注射时间依从性差