第6讲 肺干粉吸入系统
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干粉吸入剂的使用流程
干粉吸入剂的使用流程1. 前言干粉吸入剂是一种常见的治疗呼吸道疾病的药物形式，具有快速、高效的特点。
正确使用干粉吸入剂可以有效地治疗呼吸道疾病，提高疗效。
下面将介绍干粉吸入剂的正确使用流程。
2. 准备工作在使用干粉吸入剂之前，需要做一些准备工作。
1.清洁双手：使用干粉吸入剂之前，首先要保证双手的清洁，以免将细菌带入呼吸道。
2.准备好干粉吸入剂：根据医生的指导和药物说明，准备好正确的干粉吸入剂。
3.核对药物信息：在使用干粉吸入剂之前，核对药物的名称、批号和过期日期，确保药品无误。
3. 使用步骤正确使用干粉吸入剂需要按照一定的步骤进行。
1.呼吸准备：先深吸一口空气，然后将嘴唇紧贴干粉吸入剂的喷口。
2.吸入药物：当嘴唇贴紧喷口后，迅速而深吸口气，同时用力压下干粉吸入剂的喷头，让药物进入呼吸道。
3.锁住呼吸：吸入药物后，保持呼吸暂停数秒钟，让药物更好地沉积在呼吸道内。
4.呼气准备：呼气前，请先将干粉吸入剂从口腔中取出，避免药物的浪费。
5.缓慢呼气：缓慢而完全地呼气，将呼出的空气从鼻子或嘴巴中排出。
6.冲洗口腔：使用干粉吸入剂后，可能会有部分药物残留在口腔中，为避免引起口干等不适，使用干粉吸入剂后可用清水冲洗口腔。
4. 注意事项在使用干粉吸入剂时，需要注意以下事项。
1.严格按照医生的指导使用药物。
2.使用干粉吸入剂前，确保嘴唇和喷口之间没有其它物质。
3.在使用干粉吸入剂时，不要用力吸气，以免药物被吸入到食道或胃中。
4.使用干粉吸入剂后，可以用清水漱口，以减少药物残留在口腔中的可能性。
5.不要与干粉吸入剂一同使用其他吸入设备，以免药物浪费或副作用增加。
6.定期清洁吸入器具，以保持其清洁和卫生。
5. 总结正确使用干粉吸入剂对于治疗呼吸道疾病非常重要。
在使用前，需要做好准备工作，并按照正确的步骤进行。
在使用过程中，应注意药物的安全和个人卫生，避免交叉感染。
正确的使用干粉吸入剂可以提高疗效，改善症状，提高生活质量。
肺部给药(干粉吸入剂)ppt课件
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干粉吸入剂
优点:
❖ 给药无胃肠道酶解作用;
❖ 无肝首关效应;
❖ 肺泡吸收面积大、由单层上皮细胞构成,药物 吸收迅速,可直接进入体循环,起效快;
❖ 药物制成干粉,解决了难溶性问题,且能保持药 物的稳定性。
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干粉吸入剂
缺点：
❖ 单剂量吸入装置，在发病时若不能及时装药,将耽误 治疗
利用喷雾干燥可以从药物溶液、混悬液或 乳液中一步制得大粒径的药物粒子,而不需载 体吸附
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9
理想的干粉
吸入前具有良好的流动性
吸入后能迅速解聚释放出药物粒子起到 治疗作用
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10
单剂量吸入装置
❖ 1: Spinhaler
金属刀片将与转片相联 的胶囊刺破,在吸入过程 中胶囊随转片旋转,粉末 从胶囊壁上的孔中释放 出来,当气体流速达35 L ·min- 1时,胶囊壁会发 生强烈颤动而使其中药 物释放完全
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7
载体
适宜的大小 较好的流动性 适当的内聚力和表面粗糙度 载体的类型决定药物微粉在呼吸道各部位的 沉积量
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8
解决方法2：
药粉再加工
用流化床使药物微粉在一定湿度环境中聚 集成松散的小球,具有很好的流动性,在吸入气 流作用下,通过呼吸道时,随着气流的加速,松 散的药物小球解聚为粒子
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❖ 2: Rotahaler
通过装置的转动使胶囊 分为两部分,药物粉末从 中释放进入给药室,在吸 入气流的作用下进入患 者呼吸道
完整编辑ppt12ຫໍສະໝຸດ 完整编辑ppt13
肺吸入粉雾剂
三、气雾剂的肺部吸收
影响吸收的因素： ❖ 呼吸的气流 ❖ 微粒的大小 ❖ 药物的性质
沉积率与呼吸量成正比，而与 呼吸频率呈反比。通常缓慢而 长时间的吸气可获得较大的肺 泡沉积率。
较粗——吸收少且慢； 太细——肺沉积率低 ； 较好——一般在0.5-5µm
分子量——小分子药物吸收快； 脂溶性——LogP较大的药物吸收迅速； 吸湿性——吸湿性大妨碍药物吸收 溶解性——在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收
较好
第二节 气雾剂（aerosol） 一、定义：是含药溶液、乳状液或混悬液与
适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀门系统 的耐压容器中制成的制剂。 喷出状态：雾状气溶胶，<50µm 给药途径: ❖ 呼吸道 ❖ 皮肤 ❖ 腔道（空间消毒与杀虫）
（一）气雾剂的特点
优点
不足
1.具速效和定位作用；
2.可保持清洁无菌状态，增 加稳定性；
抛射剂分类
（1）氟氯烷烃
❖ 氟氯烷烃类（CFCs）亦称氟里昂(freon)， 是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温 下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质 稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味， 基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂 溶性药物的溶剂。
❖ 常用的抛射剂 F11 F12 F114
（2）碳氢化合物类
微粒粒度：—般在微米的数量级
吸入: 1-5µm，<10µm。
局部: 40-50µm
药物的溶解度：
为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小 的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。
例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶 解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上 腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂
肺部给药(干粉吸入剂)
05
干粉吸入剂的市场前景
干粉吸入剂的市场规模和增长趋势
干粉吸入剂市场规模
随着全球呼吸道疾病患者的不断增加， 干粉吸入剂市场规模不断扩大。据统 计，目前全球干粉吸入剂市场规模已 经超过XX亿美元，并以每年X%的速 度持续增长。
干粉吸入剂增长趋势
由于干粉吸入剂在呼吸道疾病治疗中 的重要地位，以及新药研发的不断推 进，未来干粉吸入剂市场仍将保持快 速增长态势。
干粉吸入剂的市场前景
随着人们对呼吸道疾病认识的加深和医疗技术的不断进步，干粉吸入剂的市场前景非常广 阔。未来需要更多的研究和创新来推动干粉吸入剂的发展，为患者提供更好的治疗方式和 服务。
THANKS
感谢观看
干粉吸入剂的安全性和有效性评价
进一步开展临床试验和安全性评价，确保干粉吸入剂的安全性和有效 性。
对未来的展望和期待
干粉吸入剂的发展方向
未来干粉吸入剂的发展方向是更加智能化、个性化，能够根据患者的病情和需求进行智能 调整和优化。
干粉吸入剂与其他治疗方式的结合
未来干粉吸入剂可以与其他治疗方式如免疫治疗、基因治疗等相结合，形成更加综合的治 疗方案。
干粉的制备
将药物混合物进行干燥、粉碎、筛分等工艺处理，制备成干粉。
分装与包装
将制备好的干粉分装入吸入器或干粉吸入剂容器中，并进行密封包 装。
干粉吸入剂的质量控制
01
02
03
04
粒度分布
对干粉的粒度分布进行控制， 确保粒度大小适宜，有利于药 物的均匀分散和肺部吸收。
流动性
干粉的流动性对于吸入器的使 用效果至关重要，需确保干粉
干粉吸入剂的主要生产商和销售渠道
主要生产商
全球干粉吸入剂市场主要被几家大型制药企业所占据，如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克等。这些企业拥有强大的 研发实力和生产能力，占据了相当大的市场份额。
干粉吸入剂使用.ppt
• 按下述步骤用药：
• 通过特制的吸入装置将药品吸入肺内。使用吸 入器前，将盖子拧松揭开。将吸入器竖直，将 把手向一个方向旋转直到不能再动，然后将其 往回转，直到听到咔嚓的响声(这个动作是装入 药液)。当药品装好后不要摇晃药瓶。
• 呼气。将吸口放在上下唇之间，快速用口做深呼吸。 当您吸气时，药品就被带入肺内。屏住呼吸10秒钟， 以确保药品到达肺的深部。缓慢呼气。不要将气吐 入吸入器内。然后盖好盖子。
沙丁胺醇吸入剂 特布他林吸入剂
福莫特罗吸入剂
慢效 (30分钟起效)
沙美特罗吸入剂
短效β2受体激动剂-SABA
适应症：是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选
吸
药物,也可用于运动性哮喘
入 给 药
用法：每次吸入100～200μg 沙丁胺醇
250～500μg 特布他林 必要时每20 min 重复1 次
剂型：气雾剂、干粉剂和溶液剂
2006年发表的“沙美特罗治疗哮喘多中心研究” 对13176例哮喘患者单一吸入沙美特罗治疗哮喘， 与13179例患者吸入安慰剂进行了对照。
沙美特罗组与哮喘相关的病死率显著高于安慰剂组 提示：单独应用长效β2受体激动剂治疗与部分哮 喘人群病情加重，病死率升高相关。
常用吸入器的使用方法
• （1）沙美特罗气雾剂（舒利迭）
舒利迭和信必可都保的对照研究发现，这两种联合制 剂对轻中度哮喘患儿达到临床控制和改善肺功能上都 有较好的作用。
β2受体激动剂的耐药性
β2受体的低调节
长期应用β2受体激动剂尤其短效β2受体激动剂可 使气道的β2受体对β2受体激动剂的反应性降低，称为 β2受体的低调节(lownregulation)，也称β2受体快速免 疫或β2受体激动剂低敏感现象。
临床吸入疗法-PPT课件
2. 有低氧血症患者 , 尽可能使用氧气驱动雾化
吸入或者雾化过程中同时吸氧，二氧化碳潴 留的病人吸入时间不宜超过１５min
3. 观察气雾是否随病人呼吸进出 T 管。如果气
雾持续向外喷出 , 提示病人没有吸入气雾 , 最 常见原因是病人口含接口器而经过鼻子呼吸
4. 雾化吸入结束后必须按要求漱口、洗脸 5. 使用后的雾化杯必须严格消毒 , 避免交叉感染
氧气流量和调节
氧气流量以４～８Ｌ/min为宜
氧气流量过低雾量太小,使雾液吸入少
氧气流量过高，易导致氧气导管与雾化器连
接口爆脱，或氧气导管与流量表专用接头爆 脱
如氧气流量达到1０L/min或15L/min时会造
成湿化瓶子或流量表破裂
保持雾化器通畅
雾化器使用一段时间后，药物颗粒及浸泡消
漱口
舒利迭的吸入法
准纳器使用注意事项
拨动滑动杆打开药物以后 , 保持准纳器基本
水平 , 否则部分药物可能由于重力的作用丢 失
打开药物后不能摇动吸入器 不可对着吸嘴呼气。
( 三 ) 雾化吸入
雾化吸入是指通过射流或震荡的方法将药物
液体或混悬液变成雾状的吸入方法
超声雾化吸入 射流雾化吸入(空气驱动和氧气驱动)
完全排出到空气中 ，导致药物的浪费
2 结构和原理 :
由储药杯、射流小孔、挡板、 T 型管和吸嘴 ( 或面罩 ) 组成 压缩氧气或空气作为动力
压缩气体通过射流小孔进入雾化杯内 , 高速的气流将液体吸
引到喷射小孔 , 高速喷射的气体将药物溶液冲击成气雾微粒 , 随气流经过 T 型管输出
由于挡板和弯曲的管道的碰撞作用使较大的雾粒截留在雾化
吸入疗法的解剖生理学基础
吸入或者雾化过程中同时吸氧，二氧化碳潴 留的病人吸入时间不宜超过１５min
3. 观察气雾是否随病人呼吸进出 T 管。如果气
雾持续向外喷出 , 提示病人没有吸入气雾 , 最 常见原因是病人口含接口器而经过鼻子呼吸
4. 雾化吸入结束后必须按要求漱口、洗脸 5. 使用后的雾化杯必须严格消毒 , 避免交叉感染
氧气流量和调节
氧气流量以４～８Ｌ/min为宜
氧气流量过低雾量太小,使雾液吸入少
氧气流量过高，易导致氧气导管与雾化器连
接口爆脱，或氧气导管与流量表专用接头爆 脱
如氧气流量达到1０L/min或15L/min时会造
成湿化瓶子或流量表破裂
保持雾化器通畅
雾化器使用一段时间后，药物颗粒及浸泡消
漱口
舒利迭的吸入法
准纳器使用注意事项
拨动滑动杆打开药物以后 , 保持准纳器基本
水平 , 否则部分药物可能由于重力的作用丢 失
打开药物后不能摇动吸入器 不可对着吸嘴呼气。
( 三 ) 雾化吸入
雾化吸入是指通过射流或震荡的方法将药物
液体或混悬液变成雾状的吸入方法
超声雾化吸入 射流雾化吸入(空气驱动和氧气驱动)
完全排出到空气中 ，导致药物的浪费
2 结构和原理 :
由储药杯、射流小孔、挡板、 T 型管和吸嘴 ( 或面罩 ) 组成 压缩氧气或空气作为动力
压缩气体通过射流小孔进入雾化杯内 , 高速的气流将液体吸
引到喷射小孔 , 高速喷射的气体将药物溶液冲击成气雾微粒 , 随气流经过 T 型管输出
由于挡板和弯曲的管道的碰撞作用使较大的雾粒截留在雾化
吸入疗法的解剖生理学基础
干粉吸入剂使用
06 干粉吸入剂的未来发展与 研究方向
新药研发与技术进步
创新药物研发
随着药物研发技术的不断ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ步，未来 将有更多具有新作用机制和更高疗效 的干粉吸入剂问世，以满足不断变化 的临床需求。
新型干粉吸入剂剂型
研究开发新型的干粉吸入剂剂型，如 口腔喷雾剂、吸入微球等，以提高药 物的生物利用度和患者的依从性。
禁用情况
在使用干粉吸入剂期间，应避免接触明火，并禁 止在密封环境中使用。
药物相互作用
避免同时使用其他吸入剂或口服药物，以免产生 药物相互作用。
常见问题与解决方法
吸药不畅
01
确保吸嘴部分没有堵塞，可以轻轻拍打吸入器，或更换新的吸
入器。
咳嗽或喉咙不适
02
如在使用过程中出现咳嗽或喉咙不适，应立即停止使用并咨询
临床应用与普及推广
扩大适应症范围
进一步探索干粉吸入剂在更多疾病领域的应用，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等， 以提高其在临床治疗中的使用率。
患者教育
加强患者教育，提高患者对干粉吸入剂的认知度和使用技巧，以充分发挥其治疗 效果。
研究热点与前沿问题
干粉吸入剂的药代动力学研究
深入探讨干粉吸入剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其临床应用提供科学依据。
与口服药物的比较
干粉吸入剂通过肺部直接给药，避免了口服药物在胃肠道的 降解和肝脏的首过效应，提高了药物的生物利用度。
干粉吸入剂使用方便，可以随时随地使用，而口服药物需要 定时服用，相对不便。
与注射药物的比较
干粉吸入剂的使用避免了注射给药可能带来的疼痛和感染 风险。
干粉吸入剂的给药剂量更为精确，可以避免注射给药可能 出现的过量或不足的情况。
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% Fine Particle Dose
40 30 20 10 Spinhaler Aeroliser Diskhaler Easyhaler Turbuhaler 30 60 Air flow rate (l/min) 90
Ref. Steckel and Muller, Int J. Pharmaceut, 154, 19-29, 1997
△FEV1(L)
0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6
Time(H)
inhaled oral sublingual placebo
Change from baseline in FEV1 in 7 patients given placebo,200ug MDI inhaled sulbutamol , oral 2mg or sublingual 2mg sulbutamol
Pulmicort Turbuhaler 每瓶含100次剂量
Buventol Easyhaler 每瓶含200次剂量
Serevent Accuhaler 每瓶含60次剂量
Flixotide Accuhaler 每瓶含60次剂量
动力型装置的雾化的效果与病人呼吸作用无关，虽然药物在 体内的沉降方式及达肺剂量仍与流速有关。但引起的变异程 度较小。气雾剂的口咽滤过率ηoral： ηoral = 1－[1.1×10－4（Vt－0.2 dae2 Q0.6）1.4＋1] －1
(reduced by spacer or mouth rinsing)
Systemic Circulation
Liver
Systemic side effects
GI tract First-pass inactivation
2、肺吸入剂的优点
肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡 与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大， 血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血 管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和 膜透过性高等优点。
DPI’s Single dose Nebulisers Active Passive CFC Multidose
MDI’s Non-CFC
吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差 可产生较高的湍流流速，使粉末分散及形成粉雾，其效果 与装置的结构有关，通常较窄的管道较容易产生湍流。 单剂量装置/多剂量装置
2000，非抛射剂气雾剂的发展和肺部以外疾病的治疗
6、有关气雾剂的法规
1、压力型定量吸入产品指南：CPMP/QWP/2845/00, 16-Nov-2000
2、干粉吸入剂指南： CPMP/QWP/158/96, 24-Jun-1996 3、MDI 和 DPI 产品指南：化学，生产和质量控制，01-Oct-1998 4、GMP，USP 和 EP
肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率 和细粒子分数 递药效率DE为这两个参数的函数： DE=E×FPR
4、粉雾剂装置的特征 装置递药性能评价： 药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴 喷出的量； 粒子或雾滴的粒径分布； 粉雾发生过程的重现性； 装置或雾化过程对药物质量的影响。
5、干粉吸入装置的类型
Percent improvement in FEV1 following inhalation of sulbuterol as aerosol with MMAD 3.3 um & 7.7 um
%↑FEV1
60 50 40 30 20 10 0 250mg 500mg 1000mg 2000mg 3.3 um 7.7 um
Inhaled 10 1 9 1/9
100 2 98 1/49
4、吸入给药的缺点和限制 (1) 感染的可能性：给药器的污染，空气微粒污染 (2) 气道的剌激性：冷感，高密度颗粒，药物及辅料 (3) 有效剂量的变异性：不同品牌之间的差异，不同技 术、不同给药器，个体内差异，个体间差异 (4) 局部用药时的全身副作用：药物产生或过量液体的
一、肺部吸入给药的基础
1、肺组织的生理结构与功能
呼吸器官由气管、支气管、 末端支气管、呼吸性支气管、肺 泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺 泡组成，人体的肺部约有3-5亿 个肺泡，肺泡直径约250um,总面 积达到75-140m2 。在肺泡毛细血 管之间可分为5层：液层（主要 为表面活性剂），肺泡上皮，间 质组织，毛细血管内皮组织和毛 细 血 管 基 底 膜 ， 总 厚 度 为 0.21.0um，比一般的粘膜和上皮细 胞膜的厚度少了一个数量级。
其中Vt是潮吸体积，dae是吸入粒子的气流动力学直径，Q是 吸入气体流速。随着dae 或Q减小，穿过口咽以及在肺部沉 降的可能性增大。dae足够小时，Q变得不重要，ηoral趋于0。
三、赋形剂的选择
1、对粒径的要求
（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于 填充、分装和分散，便于从给药器中吸入呼 吸道，需要制备较大的粒子； （2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口 咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备 气流动力学直径在1-6µ m之间的细粒子。
1μm的则被呼出，没有明显沉降。
FPF(Fine Particle Fraction) 细粒子分数指能够透过呼吸道并沉降在肺部的 粒子的数量 GSD(Geometric Standard Derviation) 几何粒子大小标准差
Low air flow dependency secures treatment for children, elderly and severe asthma patients
The Fate of Inhaled Corticosteroids
10 - 40 % Deposited in lung Complete absorption from the lung
Lung Mouth and pharynx Orally bioavailable fraction Absorption from gut 60 - 90 % Swallowed
局部炎症，肺脓肿，肺不张
(5) 适合少数小剂量药物，需要特殊生产设备及给药器
5、吸入给药的历史发展
1849，雾化吸入给药：香料雾化 19世纪末，应用肾上腺提取物治疗哮喘等 1899-1910，肾上腺素问世 1907，用于扩张支气管 1910，出现气雾剂 1955，发明定量吸入器(MDI) (by George Maison) 1956，FDA批准产品上市
1974/5/2-5 首届气雾剂临床治疗研讨会(Sugarloaf)
讨论： 1、确定非引湿性、稳定的气雾剂的沉积部位 2、水蒸汽在COPD治疗中的作用 3、气管分泌物的理化性质 4、支气管扩张剂的应用 5、可的松类激素的应用
1980s-1990s, 气雾剂迅速发展，多种给药器问世以减少药
物在口咽部的 损失；干粉吸入剂出现
雾粒或雾滴在呼吸道中的沉降是粒径和密度二 者的函数。 决定沉积量的相关参数是气流动力学直径daer 和粒子密度ρ，前者与球径d有关。 daer=dρ1/2
MMAD(Mean Mass Aerodynamic Diameter)
气流动力学直径是指具有相同沉降速度的单位 密度球体的粒径，动力学径大于5-6μm的雾粒 在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于
1、吸入剂临床治疗有效性取决于：
Inhalation Drug Delivery
Choosing a Pulmonary Delivery System
(1) 粉雾在呼吸道传输的距离
(2) 粉雾在呼吸道沉积的数量
2、影ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肺吸入给药的因素
给药器：雾化效率及雾化状态 粉雾剂处方和工艺：粒径、密度、电性等
7、干粉吸入剂（Dry Powder Inhalers, DPI）的优点 无大气污染，无抛射剂的不适感 辅料量少，载药量高
无自主呼吸与给药器释药协调问题
吸入效率高 改善药物稳定性 制备相对简便
二、给药器与制剂组分的相容性
Flow Rate Independent Dose Spray Force Indicators Control Continuous Novel Electrical/ Formulations Mechanical Interface Unit Dose Spacers Breath Pocket Actuation Nebulizers Nasal MDIs Multi-dose Increased DPIs Press and Efficiency Breath MDIs Single-dose Novel DPIs Nebulizers Formulations Aqueous Nasal Pump Spray Controlled Release
气雾粒子大小与沉积位置的关系
气雾粒子沉积位置 太大无法进入 口.鼻.咽部 咽部.气管.支气管 細支气管.肺泡管.肺泡 可能隨呼出气体飘至大气不沉积 粒子大小 50 μm 10-50 3-10 0.5-3 < 0.05 μm
粉雾粒子沉积机理
>5um ：压紧效应，与表面碰撞时沉积
1-5um: 重力作用沉降 <3um: 扩散，布朗运动
IV units available to exert effect reaching target tissue reaching other tissues therapeutic ratio
( effective drug / drug acting at other tissue )
Oral 50 1 49 1/49
患者呼吸状态：气流速度、峰速时间、吸气体积
气管疾病状态
3、影响给药器吸入效率的参数 吸入系统的递药效率取决于两个关键的性能 参数：一是粉雾的发生效率，二是可沉降在 呼吸道的微细粒子或雾粒数量。粉雾系统的 发生效率E是指有多少药物实际转化为粉雾， 与之相反的也就是有多少药物被滞留在装置 中。即 E=粉雾量/药物总量
40 30 20 10 Spinhaler Aeroliser Diskhaler Easyhaler Turbuhaler 30 60 Air flow rate (l/min) 90
Ref. Steckel and Muller, Int J. Pharmaceut, 154, 19-29, 1997
△FEV1(L)
0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6
Time(H)
inhaled oral sublingual placebo
Change from baseline in FEV1 in 7 patients given placebo,200ug MDI inhaled sulbutamol , oral 2mg or sublingual 2mg sulbutamol
Pulmicort Turbuhaler 每瓶含100次剂量
Buventol Easyhaler 每瓶含200次剂量
Serevent Accuhaler 每瓶含60次剂量
Flixotide Accuhaler 每瓶含60次剂量
动力型装置的雾化的效果与病人呼吸作用无关，虽然药物在 体内的沉降方式及达肺剂量仍与流速有关。但引起的变异程 度较小。气雾剂的口咽滤过率ηoral： ηoral = 1－[1.1×10－4（Vt－0.2 dae2 Q0.6）1.4＋1] －1
(reduced by spacer or mouth rinsing)
Systemic Circulation
Liver
Systemic side effects
GI tract First-pass inactivation
2、肺吸入剂的优点
肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡 与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大， 血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血 管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和 膜透过性高等优点。
DPI’s Single dose Nebulisers Active Passive CFC Multidose
MDI’s Non-CFC
吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差 可产生较高的湍流流速，使粉末分散及形成粉雾，其效果 与装置的结构有关，通常较窄的管道较容易产生湍流。 单剂量装置/多剂量装置
2000，非抛射剂气雾剂的发展和肺部以外疾病的治疗
6、有关气雾剂的法规
1、压力型定量吸入产品指南：CPMP/QWP/2845/00, 16-Nov-2000
2、干粉吸入剂指南： CPMP/QWP/158/96, 24-Jun-1996 3、MDI 和 DPI 产品指南：化学，生产和质量控制，01-Oct-1998 4、GMP，USP 和 EP
肺内沉降的粒子的剂量依赖于粉雾发生效率 和细粒子分数 递药效率DE为这两个参数的函数： DE=E×FPR
4、粉雾剂装置的特征 装置递药性能评价： 药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴 喷出的量； 粒子或雾滴的粒径分布； 粉雾发生过程的重现性； 装置或雾化过程对药物质量的影响。
5、干粉吸入装置的类型
Percent improvement in FEV1 following inhalation of sulbuterol as aerosol with MMAD 3.3 um & 7.7 um
%↑FEV1
60 50 40 30 20 10 0 250mg 500mg 1000mg 2000mg 3.3 um 7.7 um
Inhaled 10 1 9 1/9
100 2 98 1/49
4、吸入给药的缺点和限制 (1) 感染的可能性：给药器的污染，空气微粒污染 (2) 气道的剌激性：冷感，高密度颗粒，药物及辅料 (3) 有效剂量的变异性：不同品牌之间的差异，不同技 术、不同给药器，个体内差异，个体间差异 (4) 局部用药时的全身副作用：药物产生或过量液体的
一、肺部吸入给药的基础
1、肺组织的生理结构与功能
呼吸器官由气管、支气管、 末端支气管、呼吸性支气管、肺 泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺 泡组成，人体的肺部约有3-5亿 个肺泡，肺泡直径约250um,总面 积达到75-140m2 。在肺泡毛细血 管之间可分为5层：液层（主要 为表面活性剂），肺泡上皮，间 质组织，毛细血管内皮组织和毛 细 血 管 基 底 膜 ， 总 厚 度 为 0.21.0um，比一般的粘膜和上皮细 胞膜的厚度少了一个数量级。
其中Vt是潮吸体积，dae是吸入粒子的气流动力学直径，Q是 吸入气体流速。随着dae 或Q减小，穿过口咽以及在肺部沉 降的可能性增大。dae足够小时，Q变得不重要，ηoral趋于0。
三、赋形剂的选择
1、对粒径的要求
（1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于 填充、分装和分散，便于从给药器中吸入呼 吸道，需要制备较大的粒子； （2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口 咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备 气流动力学直径在1-6µ m之间的细粒子。
1μm的则被呼出，没有明显沉降。
FPF(Fine Particle Fraction) 细粒子分数指能够透过呼吸道并沉降在肺部的 粒子的数量 GSD(Geometric Standard Derviation) 几何粒子大小标准差
Low air flow dependency secures treatment for children, elderly and severe asthma patients
The Fate of Inhaled Corticosteroids
10 - 40 % Deposited in lung Complete absorption from the lung
Lung Mouth and pharynx Orally bioavailable fraction Absorption from gut 60 - 90 % Swallowed
局部炎症，肺脓肿，肺不张
(5) 适合少数小剂量药物，需要特殊生产设备及给药器
5、吸入给药的历史发展
1849，雾化吸入给药：香料雾化 19世纪末，应用肾上腺提取物治疗哮喘等 1899-1910，肾上腺素问世 1907，用于扩张支气管 1910，出现气雾剂 1955，发明定量吸入器(MDI) (by George Maison) 1956，FDA批准产品上市
1974/5/2-5 首届气雾剂临床治疗研讨会(Sugarloaf)
讨论： 1、确定非引湿性、稳定的气雾剂的沉积部位 2、水蒸汽在COPD治疗中的作用 3、气管分泌物的理化性质 4、支气管扩张剂的应用 5、可的松类激素的应用
1980s-1990s, 气雾剂迅速发展，多种给药器问世以减少药
物在口咽部的 损失；干粉吸入剂出现
雾粒或雾滴在呼吸道中的沉降是粒径和密度二 者的函数。 决定沉积量的相关参数是气流动力学直径daer 和粒子密度ρ，前者与球径d有关。 daer=dρ1/2
MMAD(Mean Mass Aerodynamic Diameter)
气流动力学直径是指具有相同沉降速度的单位 密度球体的粒径，动力学径大于5-6μm的雾粒 在正常的潮式呼吸中沉降于口咽部，而小于
1、吸入剂临床治疗有效性取决于：
Inhalation Drug Delivery
Choosing a Pulmonary Delivery System
(1) 粉雾在呼吸道传输的距离
(2) 粉雾在呼吸道沉积的数量
2、影ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肺吸入给药的因素
给药器：雾化效率及雾化状态 粉雾剂处方和工艺：粒径、密度、电性等
7、干粉吸入剂（Dry Powder Inhalers, DPI）的优点 无大气污染，无抛射剂的不适感 辅料量少，载药量高
无自主呼吸与给药器释药协调问题
吸入效率高 改善药物稳定性 制备相对简便
二、给药器与制剂组分的相容性
Flow Rate Independent Dose Spray Force Indicators Control Continuous Novel Electrical/ Formulations Mechanical Interface Unit Dose Spacers Breath Pocket Actuation Nebulizers Nasal MDIs Multi-dose Increased DPIs Press and Efficiency Breath MDIs Single-dose Novel DPIs Nebulizers Formulations Aqueous Nasal Pump Spray Controlled Release
气雾粒子大小与沉积位置的关系
气雾粒子沉积位置 太大无法进入 口.鼻.咽部 咽部.气管.支气管 細支气管.肺泡管.肺泡 可能隨呼出气体飘至大气不沉积 粒子大小 50 μm 10-50 3-10 0.5-3 < 0.05 μm
粉雾粒子沉积机理
>5um ：压紧效应，与表面碰撞时沉积
1-5um: 重力作用沉降 <3um: 扩散，布朗运动
IV units available to exert effect reaching target tissue reaching other tissues therapeutic ratio
( effective drug / drug acting at other tissue )
Oral 50 1 49 1/49
患者呼吸状态：气流速度、峰速时间、吸气体积
气管疾病状态
3、影响给药器吸入效率的参数 吸入系统的递药效率取决于两个关键的性能 参数：一是粉雾的发生效率，二是可沉降在 呼吸道的微细粒子或雾粒数量。粉雾系统的 发生效率E是指有多少药物实际转化为粉雾， 与之相反的也就是有多少药物被滞留在装置 中。即 E=粉雾量/药物总量