基质金属蛋白酶与脓毒症性急性肺损伤的研究进展

修 复 和重 建 的关 键 。 者在 体 内 的平衡 决 定 了气 管 壁 的细 胞 两 外 基质 是 破坏 还 是生 成【】 １。ＭＭＰ ３ ｓ不仅 同气 道 的重建 和 破 坏 相关 ， 同时 与肺 组织 血管 的生成 以及 平 滑 肌 的增 生都 密 切相
关 。进 一 步 来 讲 ， ＭＭＰ 还 影 响 和 控 制 炎 症 细 胞 通 过 细 胞 外 ｓ
３２ ＭＭ Ｐ ２与 免 疫 调 节 ． 一
ＭＭＰ ２在 炎症 和 免 疫反 应 中起 着 重要 的作用 。作为 一 一
个 依 赖 Ｉ — ３反 馈 环 的 一 部 分 ， Ｌ ｌ ＭＭＰ ２通 过 清 除聚 集 的炎 一 症 细胞 来 终止 炎 症反 应 ， 可 以通 过加 速炎 症 细 胞进 入 呼吸 还 道 的炎症 细胞 管 腔 ， 以此来 抑制 炎 症反 应嘲。
（ ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ９ ， 够 降解 明胶 酶 Ⅳ ； 三 类 是 间质 溶解 一、 一 ）能 第
素（ ＭＭＰ ３ ＭＭＰ １ 、 －、 一 ０ ＭＭＰ ｌ ） 能够 起到 切 割粘 连的作 用［ —１， ５ １ 。 ＭＭＰ 是 一 族 具 有 钙 、 依 赖 性 的 内源 性 蛋 白水 解 酶 ． 组 ｓ 锌 在 织发 育 、 态 变 化及 再 生 、 织再 吸收 和 重 构 中起 着 中心 作 形 组 用 。免 疫 炎症 反应 中 ， ＭＭＰ ９参 与 机体 细 胞 浸润 、 一 细胞 因 子激活、 细胞 迁 移 、 织 损 伤 和重 构 。ＭＭＰ 特 别 是 ＭＭＰ ２ 组 ｓ 一
巨 噬细 胞产 生 ＭＭＰ ９ 一 。近期 的研究 表 明 ， 除炎 症 细胞 外 ， 组
Ｃ ＮＡ ＭＥ Ｃ Ｒ Ｌ 巾 国 医药 弓报 ＨＩ ＤＩＡＬＨＥ Ａ Ｄ
７
・
研 究 进展 ・
３１Ｍｇ Ｉ －２的 细 胞 来 源 ． ＶＰ
２ １ 年 ９月第 ８ ０１ 卷第 ２ 期 ５
促 进 ＭＭＰ ９的 高表 达 。 一 ＭＭＰ ９在组 织 重塑 、 － 细胞 迁移 、 血管 生 成 、 口愈 合 、 伤 炎症 等各 种 病 理 生理 过 程 中也 发 挥着 重 要 的作 用 旧。实 验 表 明 。 ＭＭＰ ９可 以作 为 炎 症 的 早期 检 测 指 ． 一 标． 可预示 炎 症 的发 生［。 １ 惆
［ 要】 质 金 属 蛋 白 摘 基
（ ｔ ｘｍｅａｌ ｒｔ ｎ ｓｓＭＭＰ ） 族 是 一族 具 有 钙 、 ｍａｒ ｔｌ ｐｏｅ ａｅ ， ｉ ｏ ｉ ｓ家 锌依 赖 性 的 内源 性 蛋 白水 解 酶 ， ＭＭＰ ｓ
在 急性 肺损 伤／ 性 呼吸 窘 迫综 合 征 （ Ｌ／ Ｄ ） 急 Ａ Ｉ ＡＲ Ｓ 的发 生和 进 展 中起 到 重要 作 用 。本 文 对 ＭＭＰ ９ ＭＭＰ ２等 金 属基 一、 一
２１ ９ 第８第２ ０年 月 卷 ５ １ 期
・研 究 进 展 ・
基 质 金 属 蛋 白酶 与脓 毒 症 性 急 性 肺 损 伤 的研 究进 展
陈 昊 ． 兆 奋 林
１上海 市 第七 人 民 医院 急诊 科 ， 海 ． 上
２ ０ ３ ２上 海 长征 医 院 ， 海 ０ １７；． 上
２ ００ ０ ０３
作 用阎 。
１１ＭＭ Ｐ 抑 制 剂 ． ｓ
又称 明胶 酶 Ｂ， 金 属 蛋 白酶 家 族 中分 子 质 量 最 大 的 酶 （ 是 以 ９ ２Ｋ酶 原 形式 存 在 ） ，也 是 ＭＭＰ ｓ家族 中最 重 要 的一 种 ， 它 在 胞外 基 质 的破 坏 和改建 过 程 中起 着重 要 的作 用 ， 同时 参 与 细胞 外基 质 中的最 主要组 成成 分 Ⅳ 、 胶原 和 明胶 、 维 连接 Ｖ 纤
质 蛋 白家 族成 员与 脓 毒症性 肺 损 伤 的关 系进 行综 述 。
【 词】 关键 ＭＭＰ ； ｓＭＭＰ ９ＭＭＰ ２ 急 性肺 损 伤 －； 一； 【 图分 类号】 ７ ５２ 中 Ｒ３． 【 献标 识码】Ａ 文
【 章编 号】 １ ７ － ２ ０２ １ ）９ａ 一 ０ — ３ 文 ６ ３ ７ １ （０ Ｏ （ ）０ ７ ０ １
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原 活化 ． 能和 酶 的催 化部 位 结合 ， 酶 失活 。ＭＭＰ ／ Ｉ ｓ 还 使 ｓＴ ＭＰ 的平 衡 状 态在 维 持 正 常组 织 结 构 和 生 理 功 能上 有 着 重 要 作 用１ ＭＭＰ 及 其抑 制基 质 金属 蛋 白酶组 织抑 制 因子 １ ＴＭＰ ９ ］ 。 ｓ （Ｉ 一 １ 的 比值 比较 ， 目前用 来 预测 败 血症 的严重 程度 和结 果最 ） 是 有 希望 投入 临 床 的生 物标 志 物 。
伤中， 水平 升 高 ， 泡 内的 免疫 复合 物诱 导 了肺 损 伤 。 有临 肺 并 床研 究 表 明【 肺 组 织 中 ＭＭＰ ２ ＭＭＰ ８ ＭＭＰ ９水 平 升 高 埘， 一 、 一、 一
与 急 性 炎 症 反 应 相 关 。ＭＭＰ 和 ＴＭＰ 之 间 的 平 衡 是 肺 组 织 ｓ Ｉ ｓ
性 肺 损 伤 的 发 生 。 动 物 实 验 研 究 表 明 【， 有 １ ＭＭＰ 在 急 性 肺 损 １ ］ ｓ
特点 ， 终 均 可 以引起 严重 的气 体 交换 障 碍１ 最 ３ ］ 所周 知 ， 。众 促
炎症 细 胞 及其 分 泌 和 释放 的细 胞 因子 是 脓 毒 症 的重 要 病 理 生理 机制 ， 脓 毒症 的病 理 生理 过程 中起着 决 定 性作 用 。本 在 综 述 通 过探 讨 各 种金 属 基 质 蛋 白在脓 毒 症 引 起 的 急性 肺 损
ＭＭＰ ｓ是 以酶 原 形式 分 泌 的 ， 经 水 解 和 修饰 后 才 具有 需 生物 活性 。其 活 性可被 内源性 金 属蛋 白酶抑 制 剂 （ Ｉ ｓ特 Ｔ ＭＰ ） 异性 抑 制和 调 节 。Ｔ ＭＰ Ｉ ｓ能 与酶 原 的某 些 位点 结 合 。 止酶 阻
［ 作者简介】 陈吴 （９ ９１ 一 ， ， １ ７ ．１ ）男 上海人 ， 医学硕士 ， 主治 医师 ， 事急诊 从
化 细胞 等作 用问 。ＭＭＰ 根 据 结构 以及 降解 基质 的不 同 ． 以 ｓ 可
分 为三 类 ， 一类 是 间 质胶 原 酶 （ 第 ＭＭＰ １ＭＭＰ ８ ＭＭＰ １ 、 一、 一、 一 ３ ＭＭＰ １ ， ， 一 ８ ） 能够 裂解 胶原 蛋 白 Ｉ、 和 １ ； 二类 是 明胶 酶 Ⅱ、 １ 第 Ｉ
伤 中的 研究 进 展 ．旨在 为 脓 毒症 肺 损 伤 的研 究 提 供新 的方
向。 １基 质 金 属 蛋 白 酶
基 质 金 属 蛋 白 酶 （ ｔｘ ｍｅ ｌ ｐｏ ｉａｅ ， ｍａｒ ｔ ｌ ｒｔ ｎ ｓｓ ＭＭＰ ） 族 ｉ ａｏ ｅ ｓ家
包 含 了超 过 ２ ０类 的细胞分 泌 因子 和细胞 表 面酶 ， 它们 可 以降 解 细胞 外 基 质 蛋 白 、 血 因 子 、 蛋 白、 凝 脂 生长 因子 ， 具 有 趋 并
各 种参 与 炎症 反 应 的 细胞 均 能表 达 ＭＭＰ ９ 一 。如 中性 粒
细 胞 、 大细 胞 、 肥 巨噬 细胞 、 内皮 细胞 、 纤 维细 胞 等 。 成 实验 研 究表明， 在炎 症 发生 后 ， ＭＭＰ ９有 两 个 阶段 可表 可 以检出高水平的 Ｍ ｌ 闭。 ＭＰ２ －
１２Ｍ Ｍ Ｐ ． ｓ与 肺 损 伤
４ ％ｔ ５ ２ ￣ 。肺 脏是 脓 毒症 病 程 中最 易 受损 害 的 首位 靶 器官 ， 在
脓 毒症 的早 期 即可 反 映出 明显 的病 理 生理 变化 。 在脓 毒 症发 生 后 ． 往 由于 多种 介 质介 导血 管 舒 张 、 往 微循 环 渗透 性 升 高 和 血清 蛋 白的 毛细 血管 渗透 性 增加 ，肺 泡 渗 出液 大 量产 生 。 脓 毒症 的发 生 多 由炎症 细胞 因子级 联反 应 启 动 ， 促炎 症 和 在 抗 炎症 反 应 中相 持 或 交替 制 衡 。肺 损 伤 以 中性 粒 细 胞 的聚 集、 问质 性 水肿 、 皮 的完 整 性 破 坏 和 蛋 白质 漏 入 肺 泡 腔 为 上
３３ ＭＭ Ｐ ２与 肺 损 伤 ． 一
阶段 在 炎 症 发生 的 ３ ｎ内 ， ０ｍｉ 预存 或 是 新 产生 的 ＭＭＰ ９ 一
的 释放 主要 是 由肥 大细 胞及 常 驻 的巨 噬细 胞来 完成 的。 二 第
阶段 在 炎症 发生 后 的 ２ １ ， — ２ｈ 主要 由常驻 的 巨噬 细胞及 浸 润 的 中性 粒 细胞 来 释放 ＭＭＰ ９。之 后 主要 由单核 细胞 源 性 的 一
１２１脓 毒症 肺 损伤 的发 生 脓 毒症 发 生 后 ， 损伤 的发生 可 ．． 肺 以被 分 为两 个 阶段 。 一 阶段 ： 毒症 发生 后 炎症 因子 （ 第 脓 包括 细胞 因子 、 体 、 血 因子 、 生 四烯 酸 代 谢 物 等 ） 激 活 释 补 凝 花 被
放 ， 些 炎 症 因 子在 促 进 全 身 炎症 反 应 的 同 时 ， 使 中性 粒 这 也
危重 症 方 面 的工 作 。
通 讯 作 者
蛋 白、 层粘 连 蛋 白、 维蛋 白溶 酶原 的 降解 和破坏 等 。 纤 ＭＭＰ ９ 一
对 于上 皮下 的基底 膜 亲和 力高 。 常情 况下 ， 正 ＭＭＰ ９不 在肺 一
组 织 内 表 达 ， 炎 性 细 胞 被 激 活 时 ， 性 因 子 大 量 释 放 ， 而 当 炎 从
急 性 呼 吸 窘 迫综 合 征 （ Ｒ Ｓ 作 为 急 性 肺 损 伤 （ Ｌ ） Ａ Ｄ ） Ａ Ｉ最 严 重 的状 态 ， 一 种高 死 亡 率 的严 重 临 床 综 合 征 （ 亡 率 达 是 死 ３ ％～ ０ ｔ ２ ５ ％） 。脓 毒症 是 Ａ Ｓ最 常见 的诱 因 ， ” ＲＤ 发生 率 为 ３ ％ ５
细胞 在肺 部 大量 浸 润 。 目前 的研究 对 于控 制该 阶段 的炎症 反 应 未 有理 想 的进 展 。 二 阶段 ： 第 即效 应 阶段 ， 一 步释 放 的毒 进 性 氧 自 由 基 以 及 蛋 白 水 解 酶 ． 活 化 中 性 白 细 胞 弹 性 蛋 白 酶 （ ｅ ｔ ｐ ｉｅａｔ ｅ Ｎ 和 ＭＭＰ 。 Ｅ和 ＭＭＰ 都被认 为可 以 ｎ ｕｒ ｈｌ ｌｓ ｓ ， Ｅ） ｏ ａ ｓＮ ｓ 介 导肺 损伤 。针对 第 二 阶段 的 ＭＭＰ 进 行 干预 ， ｓ 可有 效 降低 由脓毒 症 引起 的肺 损 伤 的发病 率 及死 亡 率㈣。 １２２Ｍ Ｓ与急性 肺 损伤 ＭＭＰ ．． ＭＰ ｓ活性 的升 高 能够 大 量 降解 肺 泡 上皮 细 胞 外 基质 ， 导 致 肺 泡渗 出液 大 量产 生 ． 并 引起 急
２１Ｍ Ｍ Ｐ ９的 细 胞 来 源 ． 一
脓 毒性 肺损 伤 过程 中 ， 肺组 织 以及 肺 泡液 中大量 浸 润 在 的 中性 粒细胞 是 ＭＭＰ ２的 主要来 源 。 一 但不 是 唯一来 源 。 近期 发 现 肺 泡 巨噬细 胞 以及 肺泡 壁 的实 质 细胞 （ ｌ型肺 泡 上皮 如 Ｉ 细胞 、 质成 纤 维 细胞 、 间 内皮 细 胞 ） 同样 也可 以释 放 ＭＭＰ ２ －，
及 ＭＭＰ ９被 认 为 在 Ａ Ｉ Ｄ 一 Ｌ／ ＡＲ Ｓ的 发 生 和 进 展 中起 着 重 要 的
基 质 、 底膜 以及 内皮 细胞层 来 调整 气 道 的炎症 ㈣。 基 ＭＭＰ ｓ因 其在 脓 毒症 以及 急 性肺 损 伤 中 的重要 作用 ． 已成 为最 近 国 内
外 研 究 的 焦 点 之 一 ２基 质金 属 蛋 白酶 ９ 基 质 金 属 蛋 白 酶 ９ ｍａｒ ｔｌ ｐｏｅｎ ｓ一 ， （ ｔ ｘｍｅａｌ ｒｔｉａｅ ９ ＭＭＰ ９ ． ｉ ｏ 一）