铜蓝蛋白的结构功能以及演化
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毕 雪， 汲广东
（ 中国海洋大学 海洋生命 学院， 海洋生物多样性与进化研究所 ， 山东 青岛 ２ ６ ６ ０ ０ ３ ）
摘要 ： 铜蓝蛋 白是从人血清 ｄ 一 ２球 蛋白中纯化 出来 的一种含铜蛋 白质 ， 能结合 血浆 中 ９ ５ ％ 以上 的铜 ， 在铜 的 转运 、 铁的代谢与调控、 自由基的清除 以及其 他抗氧化 过程 中发挥重要作 用． 目前大多数 学者 只对哺乳动 物 铜蓝蛋 白是否 能作 为各种临床疾病的指标作 了研究 ， 但对其 分子作用 的机制研 究仍较少． 本文对铜蓝 蛋 白的
球蛋 白中纯 化 出 的一 种 外 观呈 蓝 色 的含 铜 糖 蛋 白， 命 名 为铜蓝 蛋 白 （ Ｃ ｅ ｒ ｕ ｌ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｎ ， Ｃ ｐ ）… ， 随后
成， 相对 分子 质 量 约 为 １ ３ ２ ｋ Ｄ ａ ． 二 级 结 构测 定
表明 ， ｃ ｐ肽 链 中 的 ８一片 层 和 无 规 卷 曲 约 各 占
病、 遗传 性铜 蓝蛋 白缺 乏症等有 十分密切 的联ຫໍສະໝຸດ Baidu系．
因此 ， 长期 以来一 直受 到人们 的关 注 Ｊ ．
２ 铜蓝 蛋 白的结 构
人的 ｃ ｐ基 因位 于 ８号 染 色 体 ， 基 因定 位
３ ｑ ２ ３ 一 ｑ ２ ５ ， 基 因长 度 为 ６ ５ ｋ ｂ ， 包含 １ ９个 外 显 子 ．
用， 而且有 助于 Ｃ ｐ结 构 的稳 定 ．
及其 他有 机 底 物 的氧 化 功 能 ． 脊椎 动物中 ｃ ｐ合 成 于肝脏 并参 与 生物 体 铁 的代 谢 ， 也 在 胚 胎 以及
神 经 系统发 育 中起 作 用 ； 在 医学上 ｃ ｐ是 各 种 炎
症、 感染 及肿 瘤疾病 的标 志性蛋 白 ； 与人类 Ｗｉ ｌ ｓ ｏ ｎ
５ ０ ％ ， 几乎没有 仅 一 螺旋结构． 单一的多肽链可被
蛋 白酶水解 为 ３组 异体 同形 的单元 ， 相对 分 子 量
分别为 ６ ７ Ｋ Ｄ（ ４ ８ ０个 氨 基 酸 残 基 ） 、 ５ ０Ｋ Ｄ（ ４ ０ ５
个 氨基 酸残 基 ） 及１ ９ Ｋ Ｄ（ １ ５ ９个氨 基酸 残基 ） ， 在
＠ Ｏ Ｕ Ｃ ． ｅ ｄ ｕ ． ｏ ｎ。
鲁东大学学报 （ 自然科学版 ）
第３ ｌ 卷
转运 到肠 上皮 细胞 ， 经 过血 液循 环迅速进 入肝 、 肾 中． 铜 的分 子伴 侣 Ａ Ｔ Ｏ Ｘ １ （ Ａ Ｔ Ｐ ａ ｓ ｅ ｓ ． Ａ Ｔ Ｐ ７ Ａ ａ ｎ ｄ Ｂ） 将铜原 子 传递 给肝 肾细胞 合 成 的 ｃ ｐ ＿ １ ． 结 合 铜的 Ｃ ｐ是 血 清 中铜 的 主要 载体 ， 当 铜 蓝 蛋 白到
结构 、 组织表达 ， 铜、 铁 原子代谢 、 抗氧化作用及 其相关疾 病 的最新 研究进行 综述 ， 也对其分 子演化 作 了初 步
探究 ．
关键词 ： 铜蓝蛋 白； 铜； 铁； 抗氧化 ； 疾病 ； 演化
中图分类号 ： Ｑ ３ ４ ９ 文 献标 志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ３ — ８ ０ ２ ０ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４ — ０ ３ １ ８ ． Ｃ ｒ ７
簇
人的 ｃ ｐ蛋白是一条单一的多肽链 ， 由１ ０ ４ ６ 个氨
收稿 １ ３ 期： ２ ０ １ ５ — ０ ５ — １ ９ ； 修 回 日期 ： ２ ０ １ ５ — ０ ８ — ２ ８
图 １ 铜蓝蛋 白 ｃ ｐ的晶体学结构 （ １ Ｋ Ｃ Ｗ）
基金项 目： 山东省 自然科学基金（ Ｚ Ｒ ２ ０ １ ２ Ｃ Ｍ０ １ ５ ）； ２ ０ １ １年中央高校基本科研业务费青年基 金（ ２ ０ １ １ １ ３ ０ ３ ５ ） 作 者简介 ： 毕雪 （ １ ９ ８ ９ 一） ， 女， 山东青岛人 。硕士研究生 ， 研究方向为鱼类发育 、 免疫与进化。Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｂ ｉ ｘ ｕ ｅ ７ ２ ８ ＠１ ６ ３ ． Ｃ Ｏ Ｉ ｌ １ 。 通讯作者 ： 汲广东 （ １ ９ ７ ６ 一） ， 男， 山东临沂人 。讲师 ， 硕士研究生导 师 ， 博士 ， 研究 方向为鱼类 发育、 免疫 与进化。Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｊ ａ ｍｅ ｓ ｄ ｏ ｎ ｇ
基 酸和 附着 在 上 面 的 ４个 寡 糖 一 氨 基 葡 萄 糖 组
１ 铜蓝 蛋 白的研 究 概 况
铜 蓝蛋 白（ Ｅ Ｃ １ ． １ ６ ． ３ ． ） 又称 铜 氧 化 酶 ， 是 Ｈ ｏ ｌ ｍ ｂ ｅ ｒ ｇ和 Ｌ ａ ｕ ｒ ｅ ｌ ｌ 于１ ９ ４ ８年 首 先从 人 血 清 ａ ２ 一
的一种 含铜氧 化酶 ， 具有催 化 多种底 物如铜 、 铁 以
基 精 氨酸 Ｒ、 赖 氨酸 Ｋ连接 Ｊ ． Ｃ ｐ有 ６个 紧凑 的 结构域 能够 结合 ６ 个 铜 原子 ， 位于一 、 六 域交界 面
上 的 ３个铜 原子 形 成一 个 三 核 铜簇 ， 其他 ３个 铜
原子 以单核 形 式分 别 存 在 于 二 、 四、 六域 （ 图１ ） ． 三核 铜簇 不 仅 对 于 ｃ ｐ的催 化 活 性 有 着 重 要 作
人们 陆续 在其 他哺 乳 动物 和 鱼类 中发 现 了 ｃ ｐ的
完 整 的多肽 链 中 ， ３个 单 元 分 别 由单 个 氨 基 酸 残
存在 ， 而植物中也存在结构及功能相似 的其他多 铜 氧化 酶 家 族 的成 员 ＿ ２ ｊ ， 真 菌 中有 ｃ ｐ的 同源 基
因Ｆ ｅ ｔ ３ ． 因此 ， ｃ ｐ是广 泛分 布 于 各 种 真 核 生物 中
鲁 东 大 学 学报 （ 自然 科 学 版 ） Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｌ ｕ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）
铜 蓝 蛋 白的 结 构 功 能 以及 演 化
（ 中国海洋大学 海洋生命 学院， 海洋生物多样性与进化研究所 ， 山东 青岛 ２ ６ ６ ０ ０ ３ ）
摘要 ： 铜蓝蛋 白是从人血清 ｄ 一 ２球 蛋白中纯化 出来 的一种含铜蛋 白质 ， 能结合 血浆 中 ９ ５ ％ 以上 的铜 ， 在铜 的 转运 、 铁的代谢与调控、 自由基的清除 以及其 他抗氧化 过程 中发挥重要作 用． 目前大多数 学者 只对哺乳动 物 铜蓝蛋 白是否 能作 为各种临床疾病的指标作 了研究 ， 但对其 分子作用 的机制研 究仍较少． 本文对铜蓝 蛋 白的
球蛋 白中纯 化 出 的一 种 外 观呈 蓝 色 的含 铜 糖 蛋 白， 命 名 为铜蓝 蛋 白 （ Ｃ ｅ ｒ ｕ ｌ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｎ ， Ｃ ｐ ）… ， 随后
成， 相对 分子 质 量 约 为 １ ３ ２ ｋ Ｄ ａ ． 二 级 结 构测 定
表明 ， ｃ ｐ肽 链 中 的 ８一片 层 和 无 规 卷 曲 约 各 占
病、 遗传 性铜 蓝蛋 白缺 乏症等有 十分密切 的联ຫໍສະໝຸດ Baidu系．
因此 ， 长期 以来一 直受 到人们 的关 注 Ｊ ．
２ 铜蓝 蛋 白的结 构
人的 ｃ ｐ基 因位 于 ８号 染 色 体 ， 基 因定 位
３ ｑ ２ ３ 一 ｑ ２ ５ ， 基 因长 度 为 ６ ５ ｋ ｂ ， 包含 １ ９个 外 显 子 ．
用， 而且有 助于 Ｃ ｐ结 构 的稳 定 ．
及其 他有 机 底 物 的氧 化 功 能 ． 脊椎 动物中 ｃ ｐ合 成 于肝脏 并参 与 生物 体 铁 的代 谢 ， 也 在 胚 胎 以及
神 经 系统发 育 中起 作 用 ； 在 医学上 ｃ ｐ是 各 种 炎
症、 感染 及肿 瘤疾病 的标 志性蛋 白 ； 与人类 Ｗｉ ｌ ｓ ｏ ｎ
５ ０ ％ ， 几乎没有 仅 一 螺旋结构． 单一的多肽链可被
蛋 白酶水解 为 ３组 异体 同形 的单元 ， 相对 分 子 量
分别为 ６ ７ Ｋ Ｄ（ ４ ８ ０个 氨 基 酸 残 基 ） 、 ５ ０Ｋ Ｄ（ ４ ０ ５
个 氨基 酸残 基 ） 及１ ９ Ｋ Ｄ（ １ ５ ９个氨 基酸 残基 ） ， 在
＠ Ｏ Ｕ Ｃ ． ｅ ｄ ｕ ． ｏ ｎ。
鲁东大学学报 （ 自然科学版 ）
第３ ｌ 卷
转运 到肠 上皮 细胞 ， 经 过血 液循 环迅速进 入肝 、 肾 中． 铜 的分 子伴 侣 Ａ Ｔ Ｏ Ｘ １ （ Ａ Ｔ Ｐ ａ ｓ ｅ ｓ ． Ａ Ｔ Ｐ ７ Ａ ａ ｎ ｄ Ｂ） 将铜原 子 传递 给肝 肾细胞 合 成 的 ｃ ｐ ＿ １ ． 结 合 铜的 Ｃ ｐ是 血 清 中铜 的 主要 载体 ， 当 铜 蓝 蛋 白到
结构 、 组织表达 ， 铜、 铁 原子代谢 、 抗氧化作用及 其相关疾 病 的最新 研究进行 综述 ， 也对其分 子演化 作 了初 步
探究 ．
关键词 ： 铜蓝蛋 白； 铜； 铁； 抗氧化 ； 疾病 ； 演化
中图分类号 ： Ｑ ３ ４ ９ 文 献标 志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ３ — ８ ０ ２ ０ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４ — ０ ３ １ ８ ． Ｃ ｒ ７
簇
人的 ｃ ｐ蛋白是一条单一的多肽链 ， 由１ ０ ４ ６ 个氨
收稿 １ ３ 期： ２ ０ １ ５ — ０ ５ — １ ９ ； 修 回 日期 ： ２ ０ １ ５ — ０ ８ — ２ ８
图 １ 铜蓝蛋 白 ｃ ｐ的晶体学结构 （ １ Ｋ Ｃ Ｗ）
基金项 目： 山东省 自然科学基金（ Ｚ Ｒ ２ ０ １ ２ Ｃ Ｍ０ １ ５ ）； ２ ０ １ １年中央高校基本科研业务费青年基 金（ ２ ０ １ １ １ ３ ０ ３ ５ ） 作 者简介 ： 毕雪 （ １ ９ ８ ９ 一） ， 女， 山东青岛人 。硕士研究生 ， 研究方向为鱼类发育 、 免疫与进化。Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｂ ｉ ｘ ｕ ｅ ７ ２ ８ ＠１ ６ ３ ． Ｃ Ｏ Ｉ ｌ １ 。 通讯作者 ： 汲广东 （ １ ９ ７ ６ 一） ， 男， 山东临沂人 。讲师 ， 硕士研究生导 师 ， 博士 ， 研究 方向为鱼类 发育、 免疫 与进化。Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｊ ａ ｍｅ ｓ ｄ ｏ ｎ ｇ
基 酸和 附着 在 上 面 的 ４个 寡 糖 一 氨 基 葡 萄 糖 组
１ 铜蓝 蛋 白的研 究 概 况
铜 蓝蛋 白（ Ｅ Ｃ １ ． １ ６ ． ３ ． ） 又称 铜 氧 化 酶 ， 是 Ｈ ｏ ｌ ｍ ｂ ｅ ｒ ｇ和 Ｌ ａ ｕ ｒ ｅ ｌ ｌ 于１ ９ ４ ８年 首 先从 人 血 清 ａ ２ 一
的一种 含铜氧 化酶 ， 具有催 化 多种底 物如铜 、 铁 以
基 精 氨酸 Ｒ、 赖 氨酸 Ｋ连接 Ｊ ． Ｃ ｐ有 ６个 紧凑 的 结构域 能够 结合 ６ 个 铜 原子 ， 位于一 、 六 域交界 面
上 的 ３个铜 原子 形 成一 个 三 核 铜簇 ， 其他 ３个 铜
原子 以单核 形 式分 别 存 在 于 二 、 四、 六域 （ 图１ ） ． 三核 铜簇 不 仅 对 于 ｃ ｐ的催 化 活 性 有 着 重 要 作
人们 陆续 在其 他哺 乳 动物 和 鱼类 中发 现 了 ｃ ｐ的
完 整 的多肽 链 中 ， ３个 单 元 分 别 由单 个 氨 基 酸 残
存在 ， 而植物中也存在结构及功能相似 的其他多 铜 氧化 酶 家 族 的成 员 ＿ ２ ｊ ， 真 菌 中有 ｃ ｐ的 同源 基
因Ｆ ｅ ｔ ３ ． 因此 ， ｃ ｐ是广 泛分 布 于 各 种 真 核 生物 中
鲁 东 大 学 学报 （ 自然 科 学 版 ） Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｌ ｕ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）
铜 蓝 蛋 白的 结 构 功 能 以及 演 化