低氧与白血病细胞分化的研究进展
调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路研究
调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路研究白血病是一种由于白血细胞异常增殖和减少功能造成的恶性疾病。
为了治疗白血病，需要研究调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路，以便找到新的治疗方案。
在本文中，我们将探讨这样的信号通路的一些研究进展。
一、介于增殖和凋亡之间的信号通路白血病的病理过程包括白细胞凋亡的抑制和异常细胞增殖的增强。
因此，研究在增殖和凋亡之间调节机制的信号通路非常重要。
在研究中发现，p53调节的信号通路可通过抑制增殖，促进凋亡来抑制白血病的发展。
此外，药物的作用可能也是通过抑制增殖，诱导细胞凋亡来发挥治疗作用。
因此，这些通路的研究为开发新的治疗方法提供了希望。
二、核因子-kB(NF-kB)调节的通路在增殖和凋亡之间的调节作用中，NF-kB通路受到了广泛的关注。
NF-kB担任调节炎性反应、免疫反应和细胞的存活、增殖等多种生物学过程的关键角色。
然而，NF-kB通路在肿瘤形成、进展以及治疗中的作用还没有得到明确的界定。
研究表明，NF-kB通路在白血病细胞增殖和凋亡中发挥重要作用。
NF-kB信号途径的抑制可导致白血病细胞凋亡，从而起到治疗作用。
许多药物可通过抑制NF-kB通路来发挥治疗作用。
例如，阿司匹林可以抑制NF-kB通路并促进凋亡。
三、Ras信号通路ras基因激活或其反常的表达是白血病的常见原因之一。
对Ras信号通路的研究是白血病研究中的热点之一。
Ras信号通路可改变细胞周期，促进白血病细胞的增殖。
因此，对该信号通路的抑制是治疗白血病的一种重要策略。
对Ras信号通路的抑制可能会通过抑制细胞增殖，诱导凋亡来发挥治疗作用。
四、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）信号通路BCL-2家族蛋白是保守的抗凋亡基因。
它们在白血病和其他肿瘤中发挥重要作用。
在白血病的研究中，BCL-2家族的蛋白是调节细胞增殖和凋亡的重要因素。
因此，对BCL-2信号通路的研究对于白血病的治疗非常重要。
结论白血病作为一种恶性疾病，对人类健康产生了严重的威胁。
低氧对间充质干细胞的影响
【摘要】氧对于几乎所有的生命都是必需的，它维持能量代谢及细胞的功能，但机体多种细胞是处于生理或病理性低氧状态中，而体外细胞实验一般是在20％氧浓度下进行，并不符合生理状态。
直到最近，关于低氧对于间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）的影响有了一系列的研究。
体外实验表明，适度低氧下MSC的生长和存活能力更好，氧浓度可以影响MSC向成骨、成软骨、成脂的分化倾向，低氧能提高特异性受体和配体相结合所介导的迁移。
低氧可影响胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞的生理学特性也是一证据。
干细胞对缺氧反应的分子机制主要涉及低氧诱导因子 1 (hypoxic inducible factor1，HIF1)信号通路。
本文综述了低氧对MSC的存活、增殖、分化和迁移的影响，以及涉及HIF1等的分子机制。
【关键词】低氧；间充质干细胞；细胞增殖；细胞分化；细胞迁移 Effect of Hypoxia on Mesenchymal Stem Cells ——ReviewAbstract Oxygen is issential for life，but cultivation of cells is usually performed under 20％O2 , that do not replicate normal physiological hypoxia or pathological hypoxia conditions in the body. Recently, the effect of hypoxia on mesenchymal stem cells (MSCs) has been studied, under physiological hypoxia, MSCs thrive well, and the ability differentianing to osteoblast, chondrocyte and adipocyte as well as the ability of migration are changed. Hypoxia changes the physiological characteristics of embryonic stem cell, hematopoietic stem cell and neuron stem cell as well. The mechanism of these responses might be primarily involved in the hypoxic inducible factor 1 (HIF1) signal pathway. This review emphasizes that hypoxia is an important factor on all major aspects of stem cell biology including survival, proliferation, differentiation, and migration, and the mechanism involved in HIF 1 signaling pathway behind these responses was also discussed.Key words hypoxia; mesenchymal stem cell; cell proliferation; cell differentiation; cell migration间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有强大的自我更新及多系分化潜能，体内移植后可以迁移至损伤的部位（多数为缺血缺氧的环境）修复相应的组织。
肿瘤低氧微环境影响巨噬细胞极化的研究进展
肿瘤低氧微环境影响巨噬细胞极化的研究进展
田立涛;王金申;王泽鑫;颜宇轩;赵富丽
【期刊名称】《中国现代普通外科进展》
【年(卷),期】2024(27)3
【摘要】巨噬细胞是人体重要的免疫细胞之一,具有可塑性和高度异质性,可极化成不同的表型:经典激活的M1型巨噬细胞和交替激活的M2型巨噬细胞,两者统称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。
与正常细胞不同,在肿瘤组织中,由于肿瘤细胞增殖活跃,代谢活动增强,以及脉管系统不发达导致肿瘤组织供氧不足,所以容易导致肿瘤微环境(TME)缺氧。
目前认为肿瘤低氧微环境是恶性肿瘤发展的关键驱动因素[1]。
TME中的TAMs以M2型为主,具有免疫抑制作用,有利于肿瘤的生长和转移,与不良预后有关。
肿瘤低氧微环境如何影响TAMs极化是当前的研究热点,明确其机制可能为临床治疗提供新方案。
【总页数】4页(P222-225)
【作者】田立涛;王金申;王泽鑫;颜宇轩;赵富丽
【作者单位】山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科;山东第一医科大学附属省立医院乳腺甲状腺外科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.3
【相关文献】
1.肿瘤微环境中乳酸对巨噬细胞表型极化和功能的影响
2.巨噬细胞迁移抑制因子对肿瘤微环境影响的研究进展
3.乳腺癌微环境下肿瘤相关巨噬细胞的极化研究进展
4.胆管癌脾酪氨酸激酶表达增高对肿瘤微环境巨噬细胞M2型极化的影响
5.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的影响因素及其意义
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抗氧化剂对过氧化氢处理的急性单核细胞白血病细胞增殖的影响
抗氧化剂对过氧化氢处理的急性单核细胞白血病细胞增殖的影响路晨阳;白改改;申秋菊;蒙珊;惠凌云;苏丹;张王刚;周芙玲【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2016(037)001【摘要】目的通过建立急性单核细胞白血病活性氧(ROS)细胞模型,观察抗氧化剂对其增殖的影响.方法选用人单核细胞白血病U937细胞株,用不同浓度过氧化氢(H2O2)处理,成功建立ROS细胞模型后给予不同浓度抗氧化剂超氧化物歧化酶(SOD)处理,检测细胞增殖、细胞内ROS含量、线粒体膜电位的变化.结果低浓度H2O2 (50 μmol/L)刺激U937细胞增殖;高浓度H2O2(500 μmol/L)对U937细胞产生毒性作用.以50 μmol/L H2O2处理U937细胞48 h建立实验模型.正常U937细胞内存在少量ROS,少量凋亡细胞;50 μmol/L H2O2处理后细胞内ROS 增多,线粒体膜电位升高,凋亡率下降,细胞增殖旺盛,新合成的DNA增多;加入不同浓度抗氧化剂SOD,随着SOD浓度升高,ROS含量减少,线粒体膜电位下降,凋亡率增加,细胞增殖减慢,新合成的DNA减少,表现出剂量依赖性.结论抗氧化剂对急性单核细胞白血病细胞增殖有抑制作用,且表现剂量依赖性.【总页数】7页(P39-44,53)【作者】路晨阳;白改改;申秋菊;蒙珊;惠凌云;苏丹;张王刚;周芙玲【作者单位】西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第一附属医院检验科,陕西西安710061;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院血液内科,陕西西安710004【正文语种】中文【中图分类】R733.7【相关文献】1.辛伐他汀对过氧化氢促兔血管平滑肌细胞增殖的影响 [J], 陈花;王建昌;张婧2.低氧预处理及AMPK过表达对过氧化氢抑制牙髓细胞增殖影响的研究 [J], 张萍;李诚;余波3.Linc01135对过氧化氢作用的成骨细胞增殖分化及氧化应激损伤的影响 [J], 吴文明;赵汝岗;张强4.氟伐他汀调控Sirt3对过氧化氢诱导的骨髓间充质干细胞增殖凋亡的影响 [J], 张承中;尹占海;李存宽;王成龙5.DNA氧化损伤修复基因ERCC6对过氧化氢诱导的氧化损伤的晶状体上皮细胞增殖和凋亡的影响 [J], 李之喆;俞华林;刘建军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
细胞低氧培养条件-概述说明以及解释
细胞低氧培养条件-概述说明以及解释1.引言1.1 概述细胞低氧培养是一种实验技术，通过调节细胞培养条件中的氧气浓度，模拟体内低氧环境，以研究细胞在缺氧条件下的生物学特性和生理功能。
在正常的细胞培养条件下，氧气浓度通常为20，而在体内某些组织或病理状态下，氧气浓度可能会降低。
针对这种低氧环境，细胞低氧培养技术可以提供一种便捷的方法来模拟体内环境，以更好地研究细胞应对低氧环境的生物学反应。
细胞低氧培养条件要求精确控制培养液中的氧气浓度，一般通过混合不同浓度的氮气和空气来实现。
根据研究需求，可以调整氧气浓度在1-20之间，模拟不同程度的低氧环境。
此外，为了保持低氧条件的稳定性，还需要使用密闭的培养系统，并定期检测和调整氧气浓度。
细胞低氧培养条件对于许多研究领域都具有重要意义。
在癌症研究中，低氧环境常常与肿瘤生长、进展和治疗耐药性有关。
通过模拟低氧环境，可以深入了解肿瘤细胞在缺氧条件下的生存机制和代谢适应。
此外，细胞低氧培养条件也对心血管疾病、神经退行性疾病等研究领域具有重要意义，这些疾病在发展过程中常与低氧环境有关。
综上所述，细胞低氧培养条件是一种重要且有效的实验手段，用于研究细胞在低氧环境下的适应机制和生物学特性。
这种技术不仅可以帮助我们更好地理解细胞生命活动的本质，还有助于揭示低氧环境在疾病发展中的作用机制。
因此，掌握和应用细胞低氧培养条件技术对于推动相关领域的研究具有重要的意义。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以参考以下模板：文章结构本文将按照以下结构展开论述细胞低氧培养条件的要点。
首先，引言部分将对本文的概述、文章结构以及目的进行介绍，为读者提供一个整体的框架。
接着，在正文部分将详细讨论细胞低氧培养条件的要点。
主要包括细胞低氧培养条件要点1和细胞低氧培养条件要点2。
最后，在结论部分将对本文进行总结，并对未来研究方向进行展望。
通过这样的结构安排，读者能够清晰地了解细胞低氧培养条件的相关要点，并获得对未来研究的启示。
低氧环境对骨髓间充质干细胞成骨分化的影响论文
低氧环境对骨髓间充质干细胞成骨分化的影响【摘要】1986 年friedenstein 等首次报道，骨髓标本中的小部分贴壁细胞在培养过程中能够分化成骨细胞，成软骨细胞，脂肪细胞和成肌细胞，而且这些细胞经过20 个培养周期仍能保持其多向分化潜能，我们把这类细胞称之为bmscs（骨髓间充质干细胞），bmscs具有分化多方向性的特点，但是在分化过程中，其分化方向受多种因素的影响。
本文主要综述低氧环境在骨髓间充质干细胞的成骨分化方向中的影响。
【关键词】骨髓间充质干细胞（bmscs）；低氧诱导因子21（hif21）；成骨分化【中图分类号】r329 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）11-0663-011 骨髓间充质干细胞（bmscs）bmscs是来源于骨髓基质的一种间充质细胞，具有向多种细胞分化的潜能，在一定的诱导下可向成骨细胞分化并存在于骨髓中，细胞主要包含成纤维样间质干细胞、小的非粒性细胞（循环干细胞，rs21）、小的粒性细胞（rs22）以及内皮细胞、部分造血干细胞等成分。
bmscs在骨髓中的含量很少，在骨髓的有核细胞中所占比例约为1 /10万，仅为200个/ml，其数量和生长能力与细胞年龄呈显著的负相关。
体外培养的bmscs体积小，核浆比大，多呈平行排列生长或漩涡状生长，在细胞生长的对数期，bmscs的倍增时间约为30 h[1]，其生长受到体内许多因素的调节。
2 缺血/缺氧预适应机制缺血/ 缺氧预适应是迄今发现的最强的一种内源性保护机制，其具有创伤性和不可预见性，近年来研究揭示，缺血/ 缺氧预适应与低氧诱导因子21 （ hypoxia inducible factor21 ， hif21）的活化表达相关密切，比如在现有的研究中表明增加局部hif21 的表达可明显减轻脏器损伤及改善远期预后。
hif-21不仅在低氧的生理反应中有作用，而且在正常胚胎发育过程中也起着重要作用。
因为其对低氧信号反应具有特异性和敏感性，其在骨缺损局部的缺氧条件下可以稳定表达，加上hif - 1组织存在和靶基因调控的广泛性（其靶基因包括vegf、ang - 1 /2 /4、pdeg及epo等在内的60多种）， hif- 21被认为是促血管新生相关基因中最重要的核心转录因子，也是迄今为止发现的低氧相关调控基因中的唯一特异性的缺氧状态活性转录因子[2]。
低氧张力下骨髓间充质干细胞增殖与成骨分化特点及研究进展
国际 骨 科 学 杂 志
２ １ 年 ９月 第 ３ ｏ１ ２卷
第 ５期
Ｉｔ ｔｏ ，Ｓ ｐｅ ｅ ５ ０ １ ｎ Ｏｒｈ ｐ ｅ ｔｍｂ ｒ２ ，２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎ ． Ｊ １ ２ ｏ５
・
３ ９ ・ １
关， 这可 能与依 赖 ＨＩ＿ａ机制 有关 。Ｂ ｕ ａｔｅ 等 ］ Ｆ１ ａｍｇｒ ｒ ｎ 将人 Ｂ Ｃ种植 于纤维 蛋 白胶 中， 比较 ２ 和 ３ 氧 ＭＳ 并 １ 张力下 Ｂ Ｃ增殖和成 软骨分 化情况 ， 现这 两种 氧张 ＭＳ 发 力对 Ｂ Ｃ增 殖 没有 明显 影 响， ＭＳ 干细胞 标 志物 Ｏ ｔ ｃ ４恒 定表达 ， ３ 氧张力下的 Ｂ Ｃ表 现出更强 的成软骨分 但 ＭＳ 化能力 。近年研究 也发 现 ， 低氧 张力也 利 于 Ｂ Ｃ往 心 ＭＳ 肌 细 胞 方 向 分 化 。多 项 研 究 结 果 证 实 ， 经 干 细 胞 神 （ Ｓ ） 、 胎 干 细 胞 （ Ｓ ） 、 导 型 多 能 干 细 胞 Ｎ Ｃ＿ 胚 ２ Ｅ Ｃ＿ 诱 ２ （ ｓ ） 等不 同来源 的干细胞 ， 低氧 张力下 表现 出更 ｉ ｃ＿ Ｐ ２ 在 强 的增殖与定 向分化能力 。 从 以上颇有争议 的研究 结果 看 ， 目前 似乎 仍不 能定 论低氧 张力 是 Ｂ Ｃ增殖 、 ＭＳ 成骨分化 的促进 因素 ， 抑或抑 制 因素 。但可肯定 的是 ， 环境 氧张力 是影 响 Ｂ Ｃ增 微 ＭＳ 殖和分化 的重要 因子［ 其影 响 因素 可能包 括 Ｂ Ｃ来 ２ ， ＭＳ 源、 氧张力大小 、 诱导分化方法等 。 ３ ｐ３能调控低 氧张力下 Ｂ ｌＣ增 殖和分化 ５ ｌＳ Ｖ 抑癌基 因 ｐ ３对 细胞 增殖 具 有 重要 的转 录调 节作 ５ 用， 不仅在肿 瘤 细胞 ， 在干 细胞 内也 存在 这 样 的调 节 通 路 。近年研究口 证实 ｐ ３不仅是 细胞基 因组 的监 察者 ， ５ 也是前体细胞增殖和分化的护卫者 。细胞在低氧环境下不 仅通过代谢路径 ， 而且可调节 自身的增殖与分化以适应低 氧应激 。转录调 节因子 ＨＩ－ 作 为低氧 应激下细胞 活动 Ｆ１ 的重要调控蛋 白， 其与 ｐ３的内在联系 ， ５ 也为细胞低氧应激 理论研究开辟 了新 领域。Ａ ｎ等 研究发 现 ， Ｉ－￣ 以 胡 Ｈ Ｆ Ｉ可 稳定 野生型 ｐ ３ 白， ５蛋 使得 ｐ ３蛋 白在细 胞 内聚集 ， 者 ５ 两 间关系密切 ； ｐ３敲除小 鼠， Ｂ Ｃ表 现出更强 的细 在 ５ 其 ＭＳ 胞增殖和分 化能 力 。有研 究Ｉ］ 明 ，５ ２表 ９ ｐ ３调节 成 骨细 胞 分化主要通过转录因子 Ｒ ｎ ２ ｏｔ ｉ Ｂ ｕｘ／ｓ ｒ ｅ ｘ和 ＭＰ与 Ｉ Ｆ途 Ｇ 径而实现 。Ｚ ｕ等 。 ｈ 。 研究 发现 低氧诱 导 ＭＳ Ｃ凋 亡是 由 于线 粒体失 功能 ， 而不依 赖于 ｐ３途径 ， ５ 也不依 赖于半胱 氨酸天冬氨酸特异性蛋 白酶（ａｐ ｓ）８ ｃｓａｅ一 。 ｐ３抑制 Ｂ Ｃ增殖 和分 化 ， 明其 在细 胞增 殖 和 ５ ＭＳ 表 分化 程序中担 当检 查者 角色 ， 以保 证 细胞增 殖 和分化按 照拟定 的线路进 行 。ｐ３通过何 种路径 影响 Ｂ Ｃ的成 ５ ＭＳ 骨分化 ， 目前仍属未知Ｌ ３ 。低 氧张力会促 进局部 Ｈ Ｆ表 Ｉ 达， 以通 过增 高血 管 密 度 而 代偿 氧 张 力 下 降 。Ｂ ｒ ｕ ｅｔ ｔ ｏ 等＿］ ３ 研究显示 ， 抑制肿瘤细胞 ＨＩ－ａ表达可促进 ｐ ３ Ｆ２ ５ 通 路 的活力 ， 进而达 到抑制肿瘤 细胞 的作用 。Ｓ ｎ ｏｌ Ｉ ｅｄ ｅ等 ３ ］ 研究证实 ， Ｉ ＿ａ Ｈ Ｆ １ 可通 过酪 氨酸酶途 径拮抗 ｐ ３介导 的 ５ 细胞 凋亡 。Ｚ ａ ｈｏ等口 研究 提 示 ， 胞对 低 氧 环 境 的适 细 应 ， 能 也 是 通 过 ｐ３与 ＨＩ＿ａ的相 互 作 用 实 现 的 。 可 ５ Ｆ１ Ｔ ｔｒ ｌ ａ ｉ３ ａ ａ 研究显示 ，５ Ｂ Ｃ具有更 强 的骨结节 形成 ｐ３ ＭＳ 及碱性磷酸 酶表达 能力 ， 早期成骨 标志物 Ｒ ｎ ２ 中期标 ｕｘ 、 志物 Ｏ Ｎ表达增加 ， Ｐ 而末期标志物骨钙素不变 ； 提示 ｐ３ ５ 缺失可能促进早期 Ｂ Ｃ成骨分化 。可见 ，５ 是成骨分 ＭＳ ｐ３
微生物学
发 育过程 中胞浆内钙 稳态 的变化 ，总结 了早 期心肌 细胞 钙稳 态 调控机 制的最 新研究进展 ．图 ｌ ７ 参 ７ 关键词：钙稳态 ；心Ｈ 细胞 ；分化发育 儿 ０ ２ｏ ５ ６ １ ０９ １ ０・ １ 微 生 物 学 ８ ６
细 菌 菌 蜕 是 革 兰 氏 阴性 菌 被 噬 菌 体 Ｐｉ ７ ｈ Ｘ１４的裂解基因 Ｅ裂解后形成 的完 整细菌 空壳 ．由于它具有完栏 的细菌表 面抗原结构 ， 以它能直接作为疫苗使 所
在心脏中发现氯通道 已有 十余年 ，目前 已知氯通 道是 一类成 员较 多 的离子通 道超家族．心肌氯通道 的作 片可能是多 ｊ
张瑞平（ 事医学科学 院生物 工程研究 军 所，北京 １０ ７ ） ０ ０ １，张兆 山／ ／ 生物化学与 生物 物理 进 展． ０ ６ ３７． ２ ～ 一２ ０ ，３ （） —６ ２
关键词：蛋 白质巯基亚硝 基化 ；一氧化
细 胞 分 化 的分 子机 制 进 行 了深 入研 究．该文将 就相关工作作一综述，并讨 沦有待进 一步研究 的问题 ．图 ｌ ４ 参 ７ 关键词 ： 白血病 ；低 氧诱 导 因子一 ： １
Ｃ Ａ ／ 强子 结 合蛋 白；三 氧化 二 Ｃ ＡＴ 增 砷 ；细胞分化
０ ２ ０ ５ ６ １０ ６ １ ０・２ ８ ４
使其 生理功 能的基石｛ 维持心肌细胞的 ｆ， ｌ 钙稳态 是保 持正 常心脏 功 能的先 决条
件．作为在胚胎发 育过币 中最早 现并 旱
行使功能 的器官 ， 胚胎期心脏的形态结
构发生 了明显的变化，泵血功能小断增 强， 以适 应不 断增 强 的机 体 的生理 需 求 ．从胚胎到成年，心肌 细胞 的功 能有 非常大的改变 ， 各钙离子通道的表达也 发生 明显变化．因此，发 育早期， Ｓ 细 Ｏ Ｌ 胞 的钙稳 态调 控 成 熟心 肌细胞 有 明
低氧及相关因子对成骨细胞分化影响的研究进展
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００３，１９６：２—８．
［４］
Ｇｏｒｄｉｌｌｏ Ｇ Ｍ，Ｓｅｎ ｃ Ｋ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｙｇｅｎ ｉｎ
ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ａｍ Ｓｕｒｇ，２００３，１８３：２５９．２６３．
［５］
Ａｋｅｎｏ Ｎ，Ｃｚｙｚｙｋ—Ｋｒｚｅｓｋａ Ｍ Ｆ，Ｇｒｏｓｓ Ｔ ｓ，ｅｔ ａ１．ｎｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ
为了进一步证实Ｈ１Ｆ一１ａ依赖性的血管生成与骨形成 之间的关系，该研究在成骨细胞上特异性地敲除ＨＩＦ—ｌ ｎ基 因（△ＨＩＦ－１ｄ），ＡＨＩＦ一１ｄ小鼠骨量和血供均明显减少， 这种骨量和血供减少可通过补偿性表达ＨＩＦ．２ ｏ【得到部分 弥补。为了进一步证实ＨＩＦ－２ｃｔ与ＨＩＦ－１ｄ之间作用是否 有重叠，该研究设计了第３种基凶模型，在ＡＨＩＦ—ｌｅｔ小鼠 成骨细胞一卜特异性敲除ｐＶＨＬ基因．这些ＡｐＶＨＬ／ＡＨＩＦ一 １ ｏ【小鼠显示ＨＩＦ一２ｃｔ蛋白表达明鼹增多，并伴有骨量和血 管生成的恢复¨…。以上结果表明，在骨发育和骨塑形改建 过程中，ＨＩＦ一１０ｔ具有促进成骨细胞发育和分化的作用。 ２．２骨形态发生蛋白２（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ２） 对成骨细胞分化的调控作用 ＢＭＰ２主要对未分化的间充 质十细胞和骨系细胞起到募集和分化作用，在骨形成早期， ＢＭＰ２不仅可使未分化的问充质干细胞向骨形成中心募集， 并分化为骨系细胞，而且可使成纤维细胞、成肌细胞及骨髓 的基细胞逆转分化为骨系细胞，其对成骨细胞的分化起重要 的调控作用。Ｓａｌｉｍ等将小鼠颅骨原代培养的成骨细胞、骨 髓问允质干细胞和ＭＣ３３＂３一Ｅ１细胞分别放在２０％、２％、 ０．０２％氧浓度中培养０、３、６、１２、２４ ｈ后，定量ＲＴ－ＰＣＲ技术 检测Ｒｕｎｘ２、Ｉ型胶原和骨钙素的表达变化，结果发现 ０．０２％氧浓度而不是２％氧浓度条件下，Ｒｕｎｘ２表达被抑制； 加入外源性ＢＭＰ２后，Ｒｕｎｘ２的表达上调，并且可改善严重 低氧对成骨细胞的分化抑制。但是，与正常氧条件下加入 ＢＭＰ２的成骨细胞相比，Ｒｍｒｘ２的表达水平较低。因此推测， 严重缺氧时，ＢＭＰ２可直接或间接抑制Ｒｕｎｘ２基因的转录， 从而抑制成骨细胞的分化。
高白细胞导致明显低氧血症、低血糖的相关性分析
临 床 医 药文 献 杂 志
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｆ ｉｍ ｃ￣ Ｍ ｅｄｉｃａｌ
２０１６年 第 ３卷 第 ５５期
２０１６ Ｖｏ１． ３ Ｎｏ． ５５
高 白细胞导致明显低氧血症 、低血糖的相关性分析
林 亚卿‘．庄伟煌 ，潘敬 新 ．吴 诗 （１．树兰 （杭州）医院 ， 浙江 杭州 ３ｌ００００； ２．福建 医科大学附属二院 ， 福建 泉州 ３６２０００）
．
研究发 现高 白细胞 所致 低氧 血症 是一种 假性 表现 ，不 管是
１．３检测 仪器
正 美 国威 世 德 锂 锌 平 衡 低 肝 素 血 气 针 抽 取 动 脉 血 ２ ｍＬ，
样 出现这种 低血氧 分压 现象 ，且 低氧 分压 程度 与 白细胞 总 用 德国 ＳＩＥＭＥＮＳ ＲＡＰＩＤＰＯＩＮＴ４０５血气分 析仪及相应 的血 气
降 ．分别测定治疗前后全血动脉血 气分析 、血 糖 水平，结果提 示动脉 血氧 分压 、血糖 随 着 白细 胞总数逐 渐 下降 而逐 渐恢 复 。结论 白细胞 总数 大于 ５０ｘ１０ ／Ｌ的 高白细胞 患者 ，常常表现为低血氧 分压 、低血糖 ，而患者并不会 出现低 氧血症 、低
血糖等相 关临床表现 ，这种低血氧 分压是一种假 象。 【关键词 】极 高白细胞 ；动脉血 气分析 ；末梢血氧饱和度 ；血糖 ；白细胞盗窃
只能减少动脉穿刺 频 率 ，少 复查 动脉 血气 分析 ，因此 低氧 胰外肿瘤 ：⑥糖类代 谢酶 的先 天性 缺 乏 ；⑦ 特发 性反 应性
血症常 常被归 因于肺 部病 理 改变 ．所 以没 有准确 的数 据去 低 血糖症 ；⑧ 滋养性 低血糖 症 （包括倾 倒综 合征 ）；⑨ 功 能
低氧对再生医学中间充质干细胞培养的研究进展
低氧环境可以改善干细胞的移 植效果，提高治疗效果
03
低氧在再生医学中的应 用
低氧在组织工程中的应用
低氧环境可以促进干细胞的增殖和分化 低氧环境可以增强干细胞的抗炎和免疫调节能力 低氧环境可以促进干细胞的迁移和血管生成 低氧环境可以促进干细胞的存活和功能恢复
低氧在细胞治疗中的应用
低氧环境可以促进干细胞的增殖和分化 低氧可以增强干细胞的抗炎和免疫调节作用 低氧可以改善干细胞的存活率和功能 低氧可以促进干细胞的迁移和归巢能力
01 添加章节标题
02
低氧对中间充质干细胞 的影响
低氧对干细胞增殖的影响
低氧环境可以促进干细胞增殖
低氧可以激活干细胞的自我更 新和增殖
低氧可以诱导干细胞向特定方 向分化
低氧可以增强干细胞的抗凋亡 能力
低氧对干细胞分化的影响
低氧环境可以促进干细胞的分化 低氧可以诱导干细胞向特定方向分化 低氧可以增强干细胞的再生能力 低氧可以调节干细胞的基因表达，影响其分化过程
低氧环境模拟：通过控制氧气浓度， 模拟人体组织缺氧状态
细胞培养：在低氧环境下培养间充 质干细胞，观察其生物学特性和功 能
添加标题题
疾病模型构建：利用低氧环境，构 建各种疾病模型，如缺血性心脏病、 脑卒中等
药物筛选：利用低氧疾病模型，进 行药物筛选和评价，寻找有效的治 疗方法
04
调节、组织修复等
干细胞的来源与分化调控
干细胞来源： 骨髓、脐带 血、脂肪等
干细胞分化 调控：基因 表达、信号 通路、细胞 因子等
低氧对干细 胞分化的影 响：促进或 抑制干细胞 分化
低氧对干细 胞培养的挑 战：细胞存 活率、细胞 分化效率等
低氧对干细 胞培养的前 景：提高干 细胞分化效 率、改善细 胞功能等
抑制钠氢交换蛋白1促进低氧诱导的K562细胞分化
摘 要 ： 文 主 要 探 讨 低 氧 微 环 境 对 慢 性 粒 细 胞 白血 病 细胞 系 Ｋ５２分 化 的影 响 ， 本 ６ 以及 钠 氢 交换 蛋 白 １（ Ｅ１ 在 ＮＨ ）
该过 程 中的作 用。利用低氧模 拟物 Ｃ Ｃ 于低氧 （ ％ Ｏ 、％ Ｃ ９ ％ Ｎ ） ｏ １或 ２ ５ Ｏ和 ３ ： 环境 中培 养 Ｋ ６ ５ ２细胞 ； 应用激
并 伴 随 Ｃ Ａ Ｔ 增 强子 结 合 蛋 白（ ／Ｂ ） ｍＲ Ａ 水 平 上 调 。特 异 性 ＮＨＥ Ｃ Ａ ／ ＣＥ Ｐ 的 Ｎ １抑 制 剂 Ｃ ｒ ｏｉｅ预 处 理 能 够 ａｉ ｒ ｐ ｄ
促进低 氧诱导 的 Ｋ５ ２细胞 分化 。Ｃａｉｏｉｅ处理后 Ｋ５ ２细胞的 ｐ ８和 Ｅ Ｋ５蛋 白激酶磷 酸化水平显著增 强。 ６ ｒ ｒ ｐ ｄ ６ ３ Ｒ
结 论 ： 氧 及 低 氧 模 拟 物 能 够 诱 导 Ｋ５ ２细 胞 系分 化 。抑 制 ＮＨＥ 低 ６ １活性 协 同促 进 低 氧 诱 导 的 Ｋ５ ２细 胞 分 化 ， ６ 其
机 制 可 能是 通 过 增 强 细 胞 内 ＭＡ Ｋ 蛋 白激 酶 磷 酸 化 水 平 ． 而 促 进 分 化 。 Ｐ 从 关键词 ： ＮＨＥ ； １ 细胞 内 ｐ 值 ； 氧 ； Ｈ 低 分化 ； ／Ｂ Ｃ Ｅ Ｐｏ 【 中 图 分 类 号 ： ７ ３７ Ｒ３． 文献标识码 ： Ａ Ｄ ：０３ ６／ｉ ｎ１７ — １１ ０ ２０ ． ７ ＯＩ ． ９ ．ｓ．６ １ ４ ． １ ．１ ０ １ ９ ｊｓ ３ ２ ０
Ｌ ｎ ｈ ａＰ Ｉ ｇ ｕ ，ＡＮＧ Ｔａ ｘａ ｇ Ｑｉ ｉｎ ｉｎ
（ｔｔＫｅ ａ ｏａｏｙｏ ｘ ｅｉ ｎａ ｍａｏｏｙ Ｉｓ ｔｔｏ Ｈｅ ｔｌ ＆ Ｂ ｏｄＤｉｅｓ ｓｉ ｌＣ ｉｅｅ ｃ ｄｍ Ｍｅ ｉａ Ｓａｅ ｙＬ ｂ ｒｔｒ ｐ ｒｍｅｔｌ ｆＥ Ｈｅ ｔｌｇ ，ｎｔｕｅ ｆ ｍａｏｏ ｉ ｙ ｇ ｌｏ ｓａ ｅ ｐｔ ， ｈｎｓ ａ ｅ ｙｏ Ｈｏ ａ Ａ ｆ ｄｃ ｌ
低氧和缺氧诱导因子-1α对人白血病细胞株K562细胞血管相关生成因子的影响
低氧和缺氧诱导因子-1α对人白血病细胞株K562细胞血管相关生成因子的影响XIE Youbang;HOU Yan;YANG Hongyan;LI Wenqian;LI Jianping;SHEN Kuo;MENG Fang;WANG Li;HAN Guoxiong;AI Guo;JIANG Baili;ZHAO Qiangqiang【摘要】目的观察低氧和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)对K562细胞分泌血管相关生成因子的影响.方法选用携带和干扰HIF-1α基因的慢病毒转染K562细胞,以转染携带和干扰HIF-1α基因的K562细胞分别作为过表达组、干扰组,同时以空载病毒转染K562细胞作为对照组,3组在低氧状态下培养72 h后收集细胞.通过荧光显微镜观察转染效率,采用RT-PCR法检测HIF-1α和血管相关生成因子mRNA表达水平;ELISA法检测培养上清液中血管相关生成因子蛋白水平.结果慢病毒转染K562细胞最佳感染复数(MOI)为10,转染效率约50％,经过嘌呤霉筛选后转染阳性细胞达90％以上.干扰组人血管生成素(ANG)-Ⅱ和血管内皮生长因子(VEGF) mRNA表达均低于过表达组,而转化生长因子(TGF)-β mRNA表达高于对照组和过表达组,过表达组ANG-ⅡmRNA表达高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).培养上清液中TGF-α未检测到,过表达组ANG-Ⅱ水平低于对照组(P＜0.05);过表达组VEGF和TNF-α水平高于对照组,干扰组TGF-β和VEGF水平低于对照组(P＜0.05).干扰组TGF-β、VEGF和TNF-α水平低于过表达组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论低氧和HIF-1α可影响慢性白血病K562细胞血管生成相关因子的表达和自分泌,但在mRNA表达和蛋白分泌水平上存在差异.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2019(048)003【总页数】6页(P364-369)【关键词】白血病;K562细胞;缺氧诱导因子-1α;低氧;血管相关生成因子【作者】XIE Youbang;HOU Yan;YANG Hongyan;LI Wenqian;LIJianping;SHEN Kuo;MENG Fang;WANG Li;HAN Guoxiong;AI Guo;JIANG Baili;ZHAO Qiangqiang【作者单位】;;;;;;;;;;;【正文语种】中文【中图分类】R557.+3骨髓中造血细胞不受控制地增殖是白血病的特征之一，慢性白血病细胞会导致更多造血功能正常的成熟细胞群的出现，临床进展比较慢，生存周期长[1]。
低氧微环境对间充质干细胞增殖、分化影响的研究进展
胞 分 化 也 具 有 重要 调 节 作 用 。Ｋａ ｉ ａ 等 研 究 表 明 ， 氧 浓 ｎｃ ｉ ｈ 在
度 为 ２ 时 ， 鼠 ＭＳ 大 Ｃｓ暴 露 于 成 软 骨 细 胞 生 长 因 子 、 化 生 转
１ 低 氧 微 环 境 对 ＭＳ 增 殖 的 影 响 Ｃｓ ＭＳ Ｃｓ主 要 来 源 于骨 髓 ， 骨髓 是 一 典 型 的低 氧 环 境 。 体 外
间一 直 处 于 高增 殖 状 态 ， 落 形 成 能 力 显 著 增 高 ， 干 细胞 标 集 且
ｇ ｏ ｐ ｂ ｓｇ ｎ ９ 是 Ⅱ型胶 原 合 成 过 程 中 重 要 转 录 因子 。低 氧 ｒｕ—ｏ ｅ ｅ）
之 所 以 能促 进 人 骨髓 ＭＳ ｓ 成 软 骨 分 化 ， 虑 是 低 氧 激 活 低 Ｃ 的 考
是 一 类 具 有 自我 更 新 能 力 和 能够 产 生 高 度 分 化 的 功 能 细胞 ， 如 骨 髓 间充 质 干 例
细胞 在 适 宜 的 体 内 或 体 外
环 境 下 不 仅 可 分 化 为 中 胚
表 达 比常 氧 下 高 ， 粒 逆 转 录 酶 的 活 性 增 加 。这 些研 究者 推 端
有 关 间 充 质 干 细 胞 的研 究
李 宁
受 到 国 内外 学 者 的 广 泛 关
注 。 其 中 ， 细 胞 的 增 殖 与 干
２ １ 低 氧 对 ＭＳ ｓ 软 骨 细 胞 分 化 的 影 响 体 内软 骨 处 于 一 ． Ｃ 向 种 氧 浓 度低 于 平 均 水 平 的微 环 境 ， 氧 对 维 持 软 骨 细 胞 的 新 陈 低 代 谢 具 有 重要 意 义 。 同样 ， 氧 微 环 境 对 离体 ＭＳ ｓ向软 骨 细 低 Ｃ
白血病干细胞的特性及其在疾病发展中的作用探究
白血病干细胞的特性及其在疾病发展中的作用探究白血病，是一种由白血病干细胞引起的恶性肿瘤。
白血病干细胞具有多种特性，这些特性与其在疾病发展中的作用密切相关。
本文通过对白血病干细胞的特性以及其在疾病发展中的作用进行探究，旨在深入了解白血病干细胞的相关机制，为白血病的治疗提供理论依据。
一、白血病干细胞的特性白血病干细胞具有以下几个主要特性：1. 自我更新能力：白血病干细胞可以无限度地进行自我更新，从而导致白血病的持续进展。
与其他肿瘤细胞不同，白血病干细胞能够自我复制并生成多种分化程度的细胞。
2. 多潜能分化：白血病干细胞具有分化为多种细胞类型的潜能。
它们可以分化为白细胞、红细胞以及血小板等，影响了造血系统的正常功能。
3. 抗凋亡能力：白血病干细胞具有较强的抗凋亡能力，使得它们能够逃避治疗的消灭。
这使得白血病病情复发的原因之一。
二、白血病干细胞在疾病发展中的作用1. 基因突变：白血病干细胞是白血病发展的起始点，其突变可导致白血病相关基因的异常表达。
这种异常表达使得正常造血过程受到破坏，白细胞过度增生，而红细胞和血小板的生成相对减少，从而引起白血病的发展。
2. 肿瘤维持：白血病干细胞具有较强的自我更新和抗凋亡能力，使得它们能够长期存在并持续发展。
这些干细胞能够抵抗放疗、化疗等治疗手段，从而导致白血病的复发和进展。
3. 转移能力：白血病干细胞具有转移为其他组织的潜能，从而引发白血病扩散和转移。
这种转移能力使得白血病的治疗变得更加复杂和困难。
4. 免疫逃逸能力：白血病干细胞的存在会干扰免疫系统的正常功能，抑制免疫细胞的活性。
这种免疫逃避能力使得免疫治疗手段对于白血病干细胞的根除效果不佳，从而限制了白血病的治疗效果。
三、白血病干细胞的治疗策略针对白血病干细胞的特性和作用，研究人员提出了一系列治疗策略：1. 靶向干细胞疗法：通过研发和应用靶向白血病干细胞的新型药物、疫苗等手段，干扰干细胞的自我更新和分化能力，以达到杀灭白血病干细胞的目的。
低氧诱导因子及其抑制剂研究进展
生物技术进展２０１９年㊀第９卷㊀第４期㊀３３２~３４０ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１９￣０３￣１８ꎻ接受日期:２０１９￣０４￣２４㊀作者简介:闫东科ꎬ助教ꎬ研究方向为生物化学与分子生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:９８３０６９５２５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:闫东科与吕平为共同通信作者ꎮ吕平ꎬ教授ꎬ研究方向为生物技术ꎮＥ￣ｍａｉｌ:Ｂｅｓｔｍａｎ＿０４２９＠１６３.ｃｏｍ低氧诱导因子及其抑制剂研究进展闫东科∗ꎬ㊀吕㊀平∗天津职业大学生物与环境工程学院食品生物技术系ꎬ天津３００３５０摘㊀要:低氧(ｈｙｐｏｘｉａ)是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ也是常见的实体肿瘤微环境ꎮ人和其他哺乳动物体内存在一系列应对缺氧胁迫的调节机制ꎬ而低氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓꎬＨＩＦｓ)是这些调节机制中的关键调控因子ꎬ是一类参与细胞缺氧应答反应的转录因子家族ꎮ大量研究表明ꎬＨＩＦｓ与生物体的生长㊁发育㊁血管生成㊁红细胞生成㊁细胞代谢和自噬以及肿瘤的发生㊁发展㊁转移侵袭㊁放化疗抗性和癌症患者的不良预后等密切相关ꎮ因此ꎬ进一步加强ＨＩＦｓ及其抑制剂的相关研究对于肿瘤的认识与治疗具有重要意义ꎮ从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ关键词:低氧诱导因子ꎻ稳定性调控ꎻ转录活性ꎻ靶向抑制剂ꎻ肿瘤治疗ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１９.００２７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＨｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒａｎｄｉｔｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＡＮＤｏｎｇｋｅ∗ꎬＬＹＵＰｉｎｇ∗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｏｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＴｉａｎｊｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＴｉａｎｊｉｎ３００３５０ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｙｐｏｘｉａｉｓａｃｏｍｍｏｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｖｉｖｏａｎｄａｃｏｍｍｏｎｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ.Ｔｈｅｒｅａｒｅａｓｅｒｉｅｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｈｕｍａｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｍａｍｍａｌｓｔｏｄｅａｌｗｉｔｈｈｙｐｏｘｉａｓｔｒｅｓｓ.Ａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｒｅｔｈｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｅｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｙａｒｅａｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅ.ＥｘｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＨＩＦｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｉｓｍｓꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓꎬｃｅｌｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬａｎｄｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎꎬｒａｄｉｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒａｓｗｅｌｌａｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｆｕｒｔｈｅｒｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＩＦｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓ.ＴｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＩＦｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎＨＩＦｓｔａｒｇｅｔｅｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙａｎｄｏｆｆｅｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗＨＩＦｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＨＩＦｓꎻｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎻｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎻｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀低氧是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ常发生于早期胚胎发育㊁肿瘤形成㊁急慢性血管疾病和慢性阻塞性肺病等ꎮ为了应对低氧胁迫ꎬ生物体内存在一系列调节机制ꎬ而在这些调节途径中ꎬＨＩＦｓ是最主要的一类介导低氧适应性应答反应的转录因子家族ꎮＨＩＦｓ调控的靶基因产物涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的增殖㊁代谢和凋亡等多个方面ꎬ因而在人和哺乳动物的低氧适应生理性应答反应中发挥着重要作用ꎻ而ＨＩＦｓ在机体的低氧适应病理性应答反应中的作用更值得关注ꎬ如ＨＩＦｓ可调控肿瘤细胞的代谢重编程㊁抑制肿瘤细胞凋亡㊁诱导自噬促进肿瘤细胞存活ꎬ并与新生血管生成㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)㊁转移侵袭㊁放化疗抗性㊁ｐＨ稳态㊁自分泌㊁肿瘤干细胞(ｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌꎬＣＳＣ)维持和肿瘤预后等密切相关ꎬ从而起到促进肿瘤发生发展的作用[１~４]ꎮ因此ꎬ加强ＨＩＦｓ生物学功能与特性及其. All Rights Reserved.作用调控机制的研究ꎬ是开发新型抗癌药物的关键ꎮ本文将从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ１㊀ＨＩＦｓ蛋白质结构人和其他哺乳动物体内共存在３种ＨＩＦｓ家族成员ꎬ即ＨＩＦ￣１㊁ＨＩＦ￣２和ＨＩＦ￣３ꎬ三者均为由受氧气浓度调控的ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α)和组成型表达的ＨＩＦ￣１β亚基(又称芳香烃受体核转运蛋白ꎬａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒꎬＡＲＮＴ)组成的异源二聚体ꎮ３种ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣αｓ)和ＨＩＦ￣１β亚基的Ｎ端均含有碱性螺旋－环－螺旋(ｂａｓｉｃｈｅｌｉｘ￣ｌｏｏｐ￣ｈｅｌｉｘꎬｂＨＬＨ)结构域㊁ＰＡＳ(Ｐｅｒ/ＡＲＮＴ/Ｓｉｍ)￣Ａ和ＰＡＳ￣Ｂ结构域(图１)ꎬ其中ꎬｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域介导ＨＩＦｓ的异源二聚化以及ＨＩＦｓ与靶基因增强子或启动子上的低氧应答元件(ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅ￣ｍｅｎｔꎬＨＲＥꎬ５ᶄ￣Ａ/ＧＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合[５]ꎮＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端含有氧依赖的降解结构域(ｏｘｙｇｅｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＯＤＤ)和２个转录激活结构域Ｎ￣ＴＡＤ和Ｃ￣ＴＡＤ(Ｎ/Ｃ￣ｔｅｒｍｉｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ)ꎮＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端含有ＯＤＤ结构域和Ｎ￣ＴＡＤ结构域ꎬ但缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域(图１)ꎮＯＤＤ结构域中的ＬＡＰＹＩＸＭＤ基序在ＨＩＦ￣αｓ与肿瘤抑制蛋白ＶＨＬ(ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ￣ＬｉｎｄａｕｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎꎬｐＶＨＬ)的结合中起关键作用[６]ꎻＮ￣ＴＡＤ结构域在ＨＩＦ￣αｓ的靶基因调控特异性中起主导作用ꎻＣ￣ＴＡＤ结构域具有富集辅助因子ｐ３００/ＣＢＰ形成转录激活复合物的作用[７]ꎮ此外ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端存在双向核定位信号(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌꎬＮＬＳ)ꎬ以确保二者定位于细胞核[８]ꎻＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端存在２段功能上冗余的ＮＬＳꎬ且第一段ＮＬＳ的核定位功能强于第二段[９]ꎮＨＩＦ￣３α亚基由于选择性剪接㊁转录启动子不同和翻译起始密码子位点不同等原因ꎬ存在多种剪接变异体[１０]ꎮ如人源ＨＩＦ￣３α(ｈＨＩＦ￣３α)有８种剪接变异体[１１]ꎬ其中全长的ｈＨＩＦ￣３α１含有亮氨酸拉链(ｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒꎬＬＺＩＰ)基序和存在ＬＡ￣ＰＹＩＸＭＤ基序的ＯＤＤ结构域(图１)ꎻ而ｈＨＩＦ￣３α４剪接体仅含有ｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域(图１)ꎬ且对ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α具有负调控作用[１２]ꎮＨＩＦｓ除了通过与靶基因上的ＨＲＥ直接结合激活转录ꎬ还可通过干扰其他转录因子(如Ｍｙｃ㊁ｐ５３和Ｎｏｔｃｈ等)的活性间接影响基因表达[１３]ꎮ如ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２竞争性地与Ｎｏｔｃｈ受体的胞内结构域(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮＩＣＤ)相互作用ꎬ当ＨＩＦ￣２α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路的活性ꎬ而低氧对胶质瘤干细胞(ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＧＳＣ)的增殖和自我更新等的促进作用是通过激活Ｎｏｔｃｈ信号通路实现的ꎻ与此相反ꎬ当ＨＩＦ￣１α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将活化Ｎｏｔｃｈ信号通路ꎬ增加低氧时Ｎｏｔｃｈ靶基因的表达ꎬ促进ＧＳＣ的增殖[１４]ꎮ２㊀ＨＩＦｓ的稳定性调控２.１㊀氧依赖稳定性调控机制ＨＩＦｓ作为细胞内氧动态平衡的感受器ꎬＨＩＦ￣αｓ亚基的稳定性受到氧浓度的严格监控ꎬ氧浓度图１㊀ＨＩＦ￣αｓ㊁ＨＩＦ￣１β㊁ｈＨＩＦ￣３α１和ｈＨＩＦ￣３α４的结构Ｆｉｇ.１㊀ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＨＩＦ￣αｓꎬＨＩＦ￣１βꎬｈＨＩＦ￣３α１ａｎｄｈＨＩＦ￣３α４.注:ＩＤ:抑制结构域(ｉｎｈｉｂｉｔｏｔｙｄｏｍａｉｎ)ꎮ３３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.的变化可引起ＨＩＦ￣αｓ亚基蛋白质水平的改变ꎬ这种氧依赖的稳定性调控机制以Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径较为经典ꎮ常氧时ꎬ由ｐＶＨＬ㊁延伸蛋白ＥｌｏｎｇｉｎＢ和ＥｌｏｎｇｉｎＣ等组成的Ｅ３泛素连接酶复合物催化ＨＩＦ￣１/２α亚基中的Ｌｙｓ残基发生多聚泛素化修饰ꎬ而后由２６Ｓ蛋白酶体降解ꎬ其中ｐＶＨＬ直接与ＨＩＦ￣１/２α亚基结合ꎮ在多聚泛素化修饰发生前ꎬＨＩＦ￣１/２α亚基ＯＤＤ结构域中特异的Ｐｒｏ残基[１５] (如ＨＩＦ￣１α中的Ｐ４０２和Ｐ５６４残基ꎬＨＩＦ￣２α中的Ｐ４０５和Ｐ５３１残基)被以Ｏ２㊁α￣酮戊二酸为底物ꎬ以Ｆｅ２＋㊁抗坏血酸盐为辅酶的脯氨酸羟化酶(ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＰＨＤｓ)羟基化ꎮ羟基化修饰作用促进ＨＩＦ￣１/２α亚基与ｐＶＨＬ的结合ꎮ该降解途径称为Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径(图２)ꎮＰＨＤ是该途径的关键限速酶ꎬ在哺乳动物体内存在４种ＰＨＤꎬ即ＰＨＤ１~４ꎬ其中ＰＨＤ２主要负责调节ＨＩＦ￣１α的降解ꎬＰＨＤ１和ＰＨＤ３主要负责调节ＨＩＦ￣２α的降解[１６]ꎮＤｕａｎ[６]在对脊椎动物中ＨＩＦ￣αｓ亚基的氨基酸序列同源性进行分析时发现ꎬｈＨＩＦ￣３α１中的Ｐ４０６/Ｐ４９２/Ｌ５０２残基和斑马鱼ＨＩＦ￣３α１中的Ｐ３９３/Ｐ４９３/Ｌ５０３残基均对应于ｈＨＩＦ￣１α亚基中被ＰＨＤ羟基化的氨基酸位点和与ｐＶＨＬ结合的氨基酸位点ꎮ上述氨基酸残基突变后可提高相应ＨＩＦ￣３α１蛋白的稳定性ꎮ推测全长ＨＩＦ￣３α亚基及包含有ＯＤＤ结构域的ＨＩＦ￣３α剪接体也可经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎮ图２㊀ＨＩＦ￣α亚基的Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径Ｆｉｇ.２㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｏｆＨＩＦ￣αｂｙＯ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ.㊀㊀低氧时ꎬ细胞内琥珀酸㊁延胡索酸㊁活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)等的积累以及ＣｏＣｌ２㊁二甲基乙二酰基甘氨酸(ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｌｙｌｇ￣ｌｙｃｉｎｅꎬＤＭＯＧ)㊁铁离子螯合剂等化学物质均可抑制ＰＨＤ的羟基化活性ꎬ从而阻断Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径ꎬ使ＨＩＦｓ得以稳定ꎮ其中ꎬＤＭＯＧ为α￣酮戊二酸的结构类似物ꎬ是ＰＨＤ的竞争性抑制剂[１７]ꎻ而ＰＨＤ的催化中心含有Ｆｅ２＋ꎬ所以铁离子螯合剂也可抑制其活性ꎮ２.２㊀非氧依赖稳定性调控机制近年来的研究表明ꎬＨＩＦ￣α亚基的稳定性除受上述经典氧依赖降解途径的调控外ꎬ还受到非氧依赖机制的调控ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基的非氧依赖稳定性调控机制以分子伴侣介导的自噬(ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈ￣ａｇｙꎬＣＭＡ)使ＨＩＦ￣１α亚基在溶酶体中被降解为代表ꎮＣＭＡ是一种选择性自噬ꎬ负责降解胞质中近３０％的因氧化损伤的可溶性蛋白质ꎬ这些蛋白质均含有ＫＦＥＲＱ样五肽基序[１８]ꎮ在ＣＭＡ介导的溶酶体降解ＨＩＦ￣１α亚基的途径中ꎬ分子伴侣ＨＳＰＡ８/ＨＳＣ７０通过识别ＨＩＦ￣１α中的ＫＦＥＲＱ样基序与其结合ꎬ在使ＨＩＦ￣１α亚基肽链伸展后将其转运至ＣＭＡ受体－溶酶体相关膜蛋白２Ａ(ｌｙｓｏｓｏ￣ｍａｌ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２ＡꎬＬＡＭＰ２Ａ)处ꎬ４３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＬＡＭＰ２Ａ介导ＨＩＦ￣１α亚基转位进入溶酶体腔ꎬ最终被溶酶体中的酸性蛋白酶系降解[１９](图３)ꎮＨＩＦ￣１α亚基的这种稳定性调控机制是非氧依赖的ꎬ其中组成型热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｃｏｇｎａｔｅ７０ꎬＨＳＣ７０)和ＬＡＭＰ２Ａ是该机制中的核心组分ꎮ当利用质子泵抑制剂巴伐洛霉素抑制溶酶体膜上的质子泵Ｖ￣ＡＴＰａｓｅ或利用弱碱化合物氯喹中和溶酶体中的酸性环境时ꎬ均可升高ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平ꎮ而当过表达促进溶酶体发生的转录因子ＴＦＥＢ或利用强心苷类化合物地高辛激活ＣＭＡ以及血清饥饿或葡萄糖饥饿时ꎬ均导致ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平降低[１９] (图３)ꎮ图３㊀由ＣＭＡ介导的溶酶体途径降解ＨＩＦ￣１αＦｉｇ.３㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１αｔｈｒｏｕｇｈｌｙｓｏｓｏｍａｌｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＣＭＡ.ＣＨＩＰ/ＳＴＵＢ１(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)是ＨＩＦ￣１α亚基与ＨＳＣ７０㊁ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的ꎮＳＴＵＢ１既具有分子伴侣结合活性又具有Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ其Ｎ端含有３个三十四肽重复(ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅｒｅｐｅａｔꎬＴＰＲ)结构域ꎬＣ端含有Ｕ￣ｂｏｘ结构域ꎬＴＰＲ结构域通过与胞质中的分子伴侣(ＨＳＰＡ８和ＨＳＰＡ４)相互作用使ＳＴＵＢ１起到辅助分子伴侣活性ꎬＵ￣ｂｏｘ结构域起到的是Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ这２种活性均为ＨＩＦ￣１α和ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的[２０]ꎮ另外ꎬ在长期低氧情况下ꎬ热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０ꎬＨＳＰ７０)也可通过招募ＳＴＵＢ１选择性促进ＨＩＦ￣１α亚基被多聚泛素化修饰后由蛋白酶体降解ꎬ这说明ＳＴＵＢ１在ＨＩＦ￣１α亚基的降解机制选择(ＣＭＡ介导的溶酶体降解ꎬ多聚泛素化修饰后蛋白酶体降解)中起到关键作用ꎮ值得注意的是ꎬ虽然ＨＳＰ７０和ＨＳＣ７０在氨基酸序列上具有８６％的相似性[２１]ꎬ但二者与ＨＩＦ￣１α相互作用时的分子机制不同ꎬ事实上ꎬＨＩＦ￣１α的Ｎ端与ＨＳＣ７０的Ｃ端结合ꎬ而ＨＩＦ￣１α的Ｃ端与ＨＳＰ７０的Ｎ端结合[１９]ꎮＨＩＦ￣１α亚基还受到其他非氧依赖机制的调控ꎮ如Ａｄａｍ等[２２]在乳腺癌细胞系ＭＣＦ￣７中发现一种Ｅ３泛素连接酶ＳＩＡＨ１/２(ｓｅｖｅｎ￣ｉｎ￣ａｂｓｅｎｔｉａｈｏｍｏｌｏｇ１/２)以不受Ｏ２水平影响的方式通过降低自身底物ＰＨＤ３的稳定性ꎬ维持ＨＩＦ￣１α亚基的水平ꎬ促进乳腺癌细胞的转移和侵袭ꎮ研究人员在人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１中也观察到ꎬ低氧时ＳＩ￣ＡＨ１使ＰＨＤ３稳定性下降ꎬＨＩＦ￣１α不被降解ꎬ从而促进胶质瘤细胞的转移㊁侵袭[２３]ꎮ此外ꎬ活化的蛋白激酶Ｃ１受体ＲＡＣＫ１㊁精脒/精胺Ｎ１￣乙酰转移酶ＳＳＡＴ１㊁钙调磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ)㊁低氧相关因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＨＡＦ)㊁分化型胚胎软骨发育基因ＳＨＡＲＰ１和ＨＳＰ７０/ＣＨＩＰ(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)也以非氧依赖的方式调节ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白酶体降解[１９]ꎮ３㊀ＨＩＦｓ的转录激活调控ＨＩＦｓ作为转录因子调控人和哺乳动物体内数百种靶基因的表达ꎬ涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的代谢㊁凋亡㊁迁移和自噬等众多生理过程ꎬ而这些生理过程与肿瘤的发生发展联系紧密ꎮ如自噬在肿瘤发展中具有维持癌变的作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α可通过诱导ＢＮＩＰ３表达介导肿瘤细胞的自噬过程[７]ꎻＨＩＦ￣１α还能激活多药耐药基因ＭＤＲ１(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅ１)的表达ꎬＭＤＲ１编码一种跨膜Ｐ￣糖蛋白(Ｐ￣ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＰｇｐ)ꎬ从而将化疗药物泵出肿瘤细胞ꎬ使肿瘤细胞具有化疗抗性ꎻＨＩＦ￣２α可通过减少放疗产生的ＲＯＳ促进肿瘤细胞存活ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性的调控常通过羟基化㊁磷酸化㊁去乙酰化修饰等来实现ꎬ这些修饰作用通过５３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.影响ＨＩＦ￣αｓ亚基对ｐ３００/ＣＢＰ的亲和力㊁与ＨＩＦ￣１β亚基的二聚化㊁与ｐＶＨＬ的相互作用ꎬ对ＨＩＦｓ的转录激活功能起到正向或负向的调控作用ꎮ３.１㊀羟基化ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的转录活性受到一种天冬氨酸羟化酶(又称ＨＩＦ￣１α抑制因子ꎬｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＨＩＦ￣１αꎬＦＩＨ￣１)的调控ꎬＦＩＨ￣１的催化功能与ＰＨＤｓ类似ꎬ是Ｏ２㊁α￣酮戊二酸和Ｆｅ２＋依赖的ꎮ常氧时ꎬＦＩＨ￣１可分别羟基化ｈＨＩＦ￣１α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８０３残基和ｈＨＩＦ￣２α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８５１残基[７](图４Ａ)ꎬ阻断ＨＩＦ￣１/２α与ｐ３００/ＣＢＰ的结合ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录激活功能ꎻ而ＨＩＦ￣３α亚基由于缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域ꎬＦＩＨ￣１无法通过羟基化修饰调节其转录活性ꎮ缺氧或有ＣｏＣｌ２㊁ＤＭＯＧ㊁铁离子螯合剂等存在时ꎬＦＩＨ￣１活性被抑制ꎬ未发生羟基化修饰的ＨＩＦ￣１/２α和ＨＩＦ￣１β亚基成功富集ｐ３００/ＣＢＰꎬ从而激活靶基因转录(图４Ｂ)ꎮ图４㊀ＨＩＦ￣１/２的转录激活调控Ｆｉｇ.４㊀ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１/２.３.２㊀磷酸化促分裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)途径中的有丝分裂原蛋白激酶ｐ４２/ｐ４４对ＨＩＦ￣１α亚基Ｔｈｒ７９６残基和ＨＩＦ￣２α亚基Ｔｈｒ８４４残基的磷酸化可增强Ｃ￣ＴＡＤ结构域与ＣＢＰ/ｐ３００的相互作用ꎬ使ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录活性明显上调ꎮｐ４２/ｐ４４还可通过磷酸化ＨＩＦ￣１α亚基Ｓ６４１和Ｓ６４３残基抑制ＨＩＦ￣１α与出核蛋白ＣＲＭ１的相互作用ꎬ促进ＨＩＦ￣１α在细胞核中的积累[２４]ꎬ从而提高ＨＩＦ￣１的蛋白质水平ꎮ而酪蛋白激酶１(ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ꎬＣＫ１)对ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域中的Ｓｅｒ２４７残基的磷酸化作用可抑制ＨＩＦ￣１α与ＨＩＦ￣１β亚基的结合ꎬ减少ＨＩＦ￣１α靶基因的表达[７]ꎮ３.３㊀去乙酰化目前ꎬＮＡＤ＋依赖的组蛋白去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ１(Ｓｉｒｔ１)对ＨＩＦ￣１α亚基活性的调控尚无定论[２５]ꎮ起初ꎬ研究发现Ｓｉｒｔ１特异性对ＨＩＦ￣２α亚基起到去乙酰化作用ꎬ从而增强其转录活性ꎬ而对ＨＩＦ￣１α亚基没有作用ꎮ后来ꎬ有研究表明ꎬ常氧时ꎬＳｉｒｔ１通过去除ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰基阻碍其对ｐ３００的富集ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１α亚基的转录活性[２６]ꎻ低氧时ꎬ细胞内氧化还原反应产生的ＮＡＤ＋减少ꎬＳｉｒｔ１去乙酰化酶活性降低ꎬ解除了对ＨＩＦ￣１α的抑制作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰化修饰由ｐ３００/ＣＢＰ相关因子(ｐ３００/ＣＢＰ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＰＣＡＦ)负责催化ꎬＰＣＡＦ具有拮抗Ｓｉｒｔ１去乙酰化酶活性的能力[２７]ꎮ再后来研究发现ꎬ肝癌细胞系(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)中的Ｓｉｒｔ１可促进ＨＩＦ￣１α亚基的积累并对其转录活性起到正向调控作用[２８]ꎮ此外ꎬ低氧环境对Ｓｉｒｔ１活性的影响也不明确ꎮ一种机制认为ꎬ低氧时ꎬ细胞内的ＮＡＤ＋减少ꎬ抑制了Ｓｉｒｔ１的活性ꎻ另一种机制认为ꎬ低氧使Ｓｉｒｔ１的表达以一种低氧诱导因子依赖性的方式上升ꎮ３.４㊀其他调控机制除上述３种修饰作用可调控ＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性外ꎬ还有其他机制也可调控ＨＩＦｓ的转录活６３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.性ꎮ如哺乳动物Ｓｉｒｔ家族(Ｓｉｒｔ１~７)中的另一成员Ｓｉｒｔ７通过分别与ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基间的相互作用(这种相互作用被认为是直接的物理作用)ꎬ可在蛋白质水平上对二者起到非氧依赖的负调控作用[２９]ꎮＳｉｒｔ７起到的这种使ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α降解的调控作用ꎬ具体机制尚不清楚ꎬ但这一过程不需要Ｓｉｒｔ７发挥去乙酰化酶活性ꎬ也不需要Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径中的Ｐｒｏ残基被羟基化修饰ꎬ同时也没有蛋白酶体和溶酶体的参与ꎮ抑癌基因ｐ５３对ＨＩＦ￣１α亚基活性也具有调控作用ꎬ主要取决于缺氧的程度和持续时间[３０]ꎮ常氧时ꎬｐ５３和ＨＩＦ￣１α的蛋白质水平较低ꎻ轻度缺氧时ꎬｐ５３处于失活状态ꎬ而ＨＩＦ￣１α开始积累并保持在一定水平ꎬ同时激活抑癌基因ｐ２１的表达ꎬ从而引发短暂的细胞周期停滞和细胞低氧适应ꎻ中度缺氧时ꎬＨＩＦ￣１α亚基的表达水平进一步升高ꎬ使ｐ２１持续表达引发细胞衰老ꎻ严重缺氧时ꎬｐ５３开始逐渐积累并和ＨＩＦ￣１α竞争性地与ｐ３００结合ꎬ从而减弱ＨＩＦ￣１的转录活性ꎬ同时ｐ５３减轻抗凋亡基因(如ｍｉＲ￣１７￣９２)对促凋亡基因(如ＢＩＭ)的抑制作用ꎬ引发细胞凋亡ꎻ极端缺氧时ꎬｐ５３导致ＨＩＦ￣１α经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎬ同时促进细胞凋亡ꎮ此外ꎬＣＳＣ中的ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基活性还受到磷脂酰肌醇３￣激酶信号途径(ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径)的调节ꎮ该途径通过对ＨＩＦ￣１α亚基的正向调控激活ＣＳＣ存活相关基因(如糖酵解酶类基因)ꎬ同时抑制抑癌基因ｐ５３的活性ꎬ从而促进ＣＳＣ的存活ꎻ该途径还可通过激活ＨＩＦ￣２α亚基提高其下游ＣＳＣ干性相关基因Ｏｃｔ￣４㊁Ｓｏｘ￣２等的表达水平ꎬ促进ＣＳＣ的干性维持[３１]ꎮ４㊀ＨＩＦｓ抑制剂目前ꎬ已将ＨＩＦｓ抑制剂作为靶向抗癌药物的重要研究内容ꎬ大多数ＨＩＦｓ抑制剂的靶向目标为ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２αꎬ尚未开发出针对ＨＩＦ￣３α的特异性抑制剂[６]ꎮ４.１㊀影响ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ或ＨＩＦ￣α蛋白合成的抑制剂人工合成的反义寡脱氧核苷酸ＥＺＮ￣２９６８含有１６个与ｈＨＩＦ￣１αｍＲＮＡ１００％互补的核苷酸残基ꎬ其可以剂量依赖性方式下调ｈＨＩＦ￣１α亚基的表达ꎬ且在浓度为５ｎｍｏｌ/Ｌ时具有完全抑制活性ꎮＥＺＮ￣２９６８与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ具有３个碱基对错配ꎬ故对ＨＩＦ￣２α亚基的抑制作用较弱ꎮ针对ＥＺＮ￣２９６８的Ⅰ期临床试验肿瘤活检结果表明ꎬＥＺＮ￣２９６８降低了ＨＩＦ￣１α亚基和靶基因的ｍＲＮＡ水平[３２]ꎮｍｉｃｒｏＲＮＡｓ(ｍｉＲＮＡｓ)可通过与ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ的相互作用来调控ＨＩＦ￣α的合成ꎮ如ｍｉＲ￣１４５[３３]和ｍｉＲ￣５５８[３４]通过碱基互补配对原则分别与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ的３ᶄ端非编码区和５ᶄ端非编码区结合来抑制其转录翻译过程ꎮＨｕｔｔ等[３５]在ＨＣＣ细胞中发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＨＤＡＣｉｓ)伏立诺他能通过抑制ＨＤＡＣ９以一种ｅＩＦ３Ｇ(真核翻译起始因子ꎬｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ)依赖的翻译机制降低ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白质水平ꎮ伏立诺他和另一种ＨＤＡＣｉｓ罗米地辛已被美国ＦＤＡ批准用于治疗皮肤Ｔ细胞淋巴癌ꎮ喜树碱的半合成类似物拓扑替康(ｔｏｐｏｔｅｃａｎꎬＴＰＴ)是拓扑异构酶Ⅰ(ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩꎬＴｏｐＩ)的抑制剂ꎬ可在翻译水平上抑制ＨＩＦ￣１α亚基的产生ꎬ喜树碱类药物可用于小细胞肺癌和卵巢癌等的临床治疗[３６]ꎮ雌激素代谢物２￣甲氧基雌二醇(２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌꎬ２ＭＥ２)可通过抑制ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的翻译合成过程以及二者的核易位过程来阻碍肿瘤生长和血管生成[３７]ꎮ此外ꎬＳｈｕｋｌａ等[３８]发现ＨＩＦ￣１α通过上调胞苷三磷酸合成(ｃｙｔｉｄｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＣＴＰＳ１)和转酮醇酶(ｔｒａｎｓｋｅｔｏｌａｓｅꎬＴＫＴ)的表达介导胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性ꎬ而当利用地高辛抑制ＨＩＦ￣１α亚基的翻译过程后ꎬ胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性增强ꎮ４.２㊀影响ＨＩＦ￣α亚基稳定性或二聚化的抑制剂格尔德霉素(ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬＧＤＭ)及其合成衍生物１７￣烯丙基氨基格尔德霉素(１７￣ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ￣１７￣ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬ１７￣ＡＡＧ)可通过抑制热休克蛋白９０(ｈｅａｔ￣ｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ９０ꎬＨＳＰ９０)的活性使ＨＩＦ￣α亚基因无法正确折叠和定位ꎬ从而以不依赖ｐＶＨＬ的方式降解ꎮ另一种小分子ＨＳＰ９０抑制剂ＥＣ１５４相较于１７￣ＡＡＧ具有更强的７３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.抑制ＨＳＰ９０活性的能力[３９]ꎮＨＩＦ￣αｓ和ＨＩＦ￣１β亚基中的ＰＡＳ结构域参与了ＨＩＦｓ异源二聚体的组装ꎮ因此ꎬ靶向ＰＡＳ结构域的小分子可影响ＨＩＦ￣αｓ与ＨＩＦ￣１β的二聚化ꎮ消毒灭菌剂吖啶黄素(ａｃｒｉｆｌａｖｉｎｅ)通过结合至ＨＩＦ￣αｓ亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域和ＨＩＦ￣１β亚基ＰＡＳ￣Ａ结构域相结合的界面处ꎬ破坏ＨＩＦｓ异源二聚体的稳定性[４０]ꎮ环肽抑制剂(环￣ＣＬＬＦＶＹ)选择性作用于ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ从而破坏ＨＩＦ￣１的二聚化过程ꎬ而对ＨＩＦ￣２的二聚化过程没有影响[４１]ꎻ化合物ＰＴ２３８５选择性作用于ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ而对ＨＩＦ￣１没有影响[４２]ꎻ双环化合物ＯＸ３可结合至ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域的疏水口袋内ꎬ影响ＨＩＦ￣２的构象稳定和ＨＲＥ序列结合活性ꎬ但对ＨＩＦ￣１几乎没有影响[５]ꎮ４.３㊀影响ＨＩＦｓ与ＤＮＡ结合的抑制剂ＨＩＦｓ主要是通过与靶基因中的ＨＲＥ序列结合发挥转录激活作用ꎮ利用染色质免疫共沉淀技术(ＣｈＩＰａｓｓａｙ)对人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１进行体外研究证实ꎬ棘霉素(ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ)可特异性抑制ＨＩＦ￣１与ＶＥＧＦ启动子区的ＨＲＥ序列(５ᶄ￣ＴＡＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合ꎬ从而抑制缺氧诱导的ＶＥＧＦ的表达[４３]ꎬ但棘霉素的临床试验效果欠佳ꎮ此外ꎬ靶向ＨＲＥ序列的ＨＩＦ￣１抑制剂还有聚酰胺类化合物㊁多柔比星和柔红霉素[４４]ꎮ４.４㊀影响ＨＩＦｓ转录复合物形成的抑制剂来自真菌黑毛菌属毛壳菌的毛壳菌素(ｃｈｅｔ￣ｏｍｉｎ)可通过作用于ｐ３００ＣＨ１结构域中的锌结合位点使Ｚｎ２＋外排ꎬ改变ＣＨ１结构域的构象ꎬ从而破坏ｐ３００与ＨＩＦ￣１α的相互作用[４５]ꎮＲｅｅｃｅ等[４６]证实毛壳菌素以剂量依赖性方式使分泌型ＶＥＧＦ㊁乳酸脱氢酶Ａ(ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＡꎬＬＤＨＡ)和烯醇酶１(ｅｎｏｌａｓｅ１ꎬＥＮＯ１)的表达下降ꎬ最终导致鼠前列腺癌异种移植细胞的生长受到明显抑制ꎮ硼替佐米的抗肿瘤活性是通过增强天冬氨酸羟化酶ＦＩＨ与ＨＩＦ￣１α的结合ꎬ破坏ＨＩＦ￣１α对ｐ３００的富集作用[４７]ꎮ此外ꎬ抗血小板凝集剂ＹＣ￣１和噻唑烷酮化合物也都是通过破坏ＨＩＦ￣αｓ与ｐ３００间的相互作用ꎬ来抑制ＨＩＦｓ对靶基因的转录激活活性ꎬ而根据ＹＣ￣１的结构设计合成出的化合物ＣＪ￣３ｋ也可高效抑制ＨＩＦ￣１α的活性[４８]ꎮ５㊀展望目前ꎬ大多数靶向特异性生长因子及其受体或通路的药物在应用于癌症治疗的临床试验后ꎬ最终会使癌症产生相应抗性ꎬ而实体肿瘤内部的异质性和克隆进化也可能使肿瘤获得相应抗性ꎮ相比较而言ꎬ因为ＨＩＦｓ参与了肿瘤细胞分化㊁肿瘤细胞代谢重编程㊁肿瘤血管生成并促进了肿瘤转移和治疗抗性ꎬ所以靶向肿瘤组织的缺氧表型被认为是治疗癌症的更为有效的方法ꎮ如前所述ꎬＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α在蛋白质结构㊁稳定性调控和转录激活调控上均有相似之处ꎬ但三者在不同类型肿瘤的发生㊁发展中表现出功能关系上的复杂性ꎮ如Ｊｉａｎｇ等[４９]发现ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α在宫颈癌细胞系ＣａＳｋｉ的存活㊁凋亡和细胞周期中具有类似的作用ꎬ在单一抑制ＨＩＦ￣１α或ＨＩＦ￣２α的表达时ꎬ均可将ＣａＳｋｉ的细胞周期阻断在Ｇ１期ꎮ再如ꎬ对膀胱癌Ｔ２４细胞系的体外研究表明ꎬ长时间低氧情况下ꎬＨＡＦ表达水平升高并起到Ｅ３泛素连接酶的作用ꎬ同时激活ＮＦ￣κＢ途径ꎬ使ＨＩＦ￣１α以非氧依赖的方式经多聚泛素化蛋白酶体途径降解ꎻ而此时ＨＩＦ￣２α的表达补偿性增加ꎬ从而使Ｔ２４细胞加速恶化并有利于Ｔ２４干细胞标志物的维持[５０]ꎮ这表明ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α之间存在代偿性机制ꎮ另外ꎬ过表达ＨＩＦ￣１α亚基可减慢ｐＶＨＬ缺陷型肾细胞癌(ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＲＣＣ)异种移植细胞的生长ꎬ而过表达ＨＩＦ￣２α亚基可促进ＲＣＣ移植细胞的生长ꎮ这表明在一些肿瘤中ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α起相反作用[５１]ꎮ因此ꎬ根据不同肿瘤研发出针对不同ＨＩＦｓ家族成员的特异性靶向抑制剂药物应是今后的一个主攻方向ꎮ同时ꎬ为了提高临床治疗效果ꎬＨＩＦｓ抑制剂应与放疗㊁化疗和免疫治疗等联合应用于临床试验ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＰｉｎｈｅｉｒｏＣꎬＭｉｒａｎｄａ￣ＧｏｎｃａｌｖｅｓＶꎬＬｏｎｇａｔｔｏ￣ＦｉｌｈｏＡꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｍｅｌａｎｏｍａｓ:ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＭＣＴ１ａｎｄＭＣＴ４[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１６ꎬ１５(１１):１４６２－１４７０.[２]㊀ＳｅｒｏｃｋｉＭꎬＢａｒｔｏｓｚｅｗｓｋａＳꎬＪａｎａｓｚａｋ￣ＪａｓｉｅｃｋａＡꎬｅｔａｌ..ｍｉＲ￣８３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＨＩＦｓｗｉｔｃｈｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ:Ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬ２０１８ꎬ２１(２):１８３－２０２. [３]㊀ＫｌａｕｓＡꎬＦａｔｈｉＯꎬＴａｔｊａｎａＴＷꎬｅｔａｌ..Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＨＩＦ￣１αｉｎｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].Ｐａｔｈｏｌ.Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｓ.ꎬ２０１８ꎬ２４(２):２８９－２９６.[４]㊀ＺｈｕＧＨꎬＨｕａｎｇＣꎬＦｅｎｇＺＺꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｎａｉｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｄｉｇｅｓｔ.Ｄｉｓ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１３ꎬ５８(１２):３５０３－３５１５.[５]㊀ＷｉｌｋｉｎｓＳＥꎬＡｂｂｏｕｄＭＩꎬＨａｎｃｏｃｋＲＬꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＨＩＦｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄ￣Ｃｈｅｍꎬ２０１６ꎬ１１(８):７７３－７８６.[６]㊀ＤｕａｎＣ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ３ｂｉｏｌｏｇｙ:Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｍｅｓ[Ｊ].Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ＣｅｌｌＰｈ.ꎬ２０１６ꎬ３１０(４):Ｃ２６０－Ｃ２６９.[７]㊀Ｓａｉｎｔ￣ＭａｒｔｉｎＡꎬＣａｓｔａñｅｄａ￣ＰａｔｌáｎＭꎬＲｏｂｌｅｓ￣ＦｌｏｒｅｓＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].Ｊ.ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ.ꎬ２０１７ꎬ２:１５４.[８]㊀ＫａｌｌｉｏＰＪ.Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉｃｃｅｌｌｓ:Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｕ￣ｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＣＢＰ/ｐ３００ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｂｙｔｈｅｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ[Ｊ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ２０１４ꎬ１７(２２):６５７３－６５８６.[９]㊀ＹａｏＱꎬＺｈａｎｇＰꎬＬｕＬꎬｅｔａｌ..ＮｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨｉｆ￣３ａｌｐｈａｒｅｑｕｉｒｅｓｔｗｏｒｅｄｕｎｄａｎｔＮＬＳｍｏｔｉｆｓｉｎｉｔｓｕｎｉｑｕｅＣ￣ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｒｅｇｉｏｎ[Ｊ].ＦＥＢＳＬｅｔｔ.ꎬ２０１８ꎬ５９２(１６):２７６９－２７７５. [１０]㊀ＸｉａｎｇＸꎬＫｙｌｉｅＪꎬＧｕｎｓｅｌｉＯꎬｅｔａｌ..ＨＩＦ￣３α１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(１０):１１５６７－１１５７９.[１１]㊀ＰｅｎｇＺꎬＹａｎＢꎬＬｉｎｇＬꎬｅｔａｌ..Ａｎｏｘｙｇｅｎ￣ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅＨｉｆ￣３αｉｓｏｆｏｒｍｉｎｈｉｂｉｔｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｂ￣ｃａｔｅｎｉｎｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ｅＬｉｆｅꎬ２０１６ꎬ１４(５):ｅ０８９９６. [１２]㊀ＹａｎｇＳＬꎬＷｕＣꎬＸｉｏｎｇＺＦꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣３:Ｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ１２(２):２４１１－２４１６. [１３]㊀ＷｉｇｅｒｕｐＣꎬＰåｈｌｍａｎＳꎬＢｅｘｅｌｌＤ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｙ￣ｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ.ꎬ２０１６ꎬ１６４(１):１５２－１６９.[１４]㊀ＨｕＹＹꎬＦｕＬＡꎬＬｉＳＺꎬｅｔａｌ..Ｈｉｆ￣１αａｎｄＨｉｆ￣２αｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ￣ａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎｏｆＮｏｔｃｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３４９(１):６７－７６.[１５]㊀ＺｈａｏＪꎬＤｕＦꎬＳｈｅｎＧꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ.ꎬ２０１５ꎬ６:ｅ１６００.[１６]㊀ＷｉｅｌｏｃｋｘＢꎬＧｒｉｎｅｎｋｏＴꎬＭｉｒｔｓｃｈｉｎｋＰꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａｐａｔｈｗａｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(２):１５５－１６５.[１７]㊀ＳｅｍｅｎｚａＧＬ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｔｉｓｓｕｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１６ꎬ６４(２):３６１－３６３.[１８]㊀ＸｉｌｏｕｒｉＭꎬＳｔｅｆａｎｉｓＬ.Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｇｉｎｇ:Ｓｔａｒｖｅｔｏｐｒｏｓｐｅｒ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓ.Ｒｅｖ.ꎬ２０１６ꎬ３２:１３－２１. [１９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏ￣ｐｈａｇｙｔａｒｇｅｔｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｆｏｒｌｙｓｏｓｏｍａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(１５):１０７０３－１０７１４.[２０]㊀ＦｅｒｒｅｉｒａＪＶꎬＦｏｆｏＨꎬＢｅｊａｒａｎｏＥꎬｅｔａｌ..ＳＴＵＢ１/ＣＨＩＰｉｓｒｅ￣ｑｕｉｒｅｄｆｏｒＨＩＦ１Ａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１３ꎬ９(９):１３４９－１３６６.[２１]㊀ＳｏｓｓＳＥꎬＲｏｓｅＫＬꎬＨｉｌｌＳꎬｅｔａｌ..ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＨｓｃ７０ａｎｄＨｓｐ７０ｂｙｔｈｅＥ３ｌｉｇａｓｅＣＨＩＰ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２８２４０.[２２]㊀ＡｄａｍＭＧꎬＭａｔｔＳꎬＣｈｒｉｓｔｉａｎＳꎬｅｔａｌ..ＳＩＡＨｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｏｘｙｇｅｎｓｔａｔｕｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１５ꎬ１４(２３):３７３４－３７４７.[２３]㊀ＳｈｉＨꎬＺｈｅｎｇＢꎬＷｕＹꎬｅｔａｌ..ＵｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＳｉａｈ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＨＩＦ￣１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ３３(３):１１８５－１１９０.[２４]㊀ＫｉｅｔｚｍａｎｎＴꎬＭｅｎｎｅｒｉｃｈＤꎬＤｉｍｏｖａＥＹ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ:Ｉｍｐａｃｔｏｎｓｔａｂｉｌｉｔｙꎬｌｏｃａｌ￣ｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.ＣｅｌｌＤｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ４:１１.[２５]㊀ＪｏｏＨＹꎬＹｕｎＭꎬＪｅｏｎｇＪꎬｅｔａｌ..ＳＩＲＴ１ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｓａｎｄｓｔａ￣ｂｉｌｉｚｅｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｖｉａｄｉｒｅｃｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈ.Ｒｅｓ.Ｃｏ.ꎬ２０１５ꎬ４６２(４):２９４－３００.[２６]㊀ＬｅｅＳＤꎬＫｉｍＷꎬＪｅｏｎｇＪＷꎬｅｔａｌ..ＡＫ￣１ꎬａＳＩＲＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓｉｔｓｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７３(１):１３８－１４５.[２７]㊀ＳｕｂｂａｒａｍａｉａｈＫꎬＩｙｅｎｇａｒＮＭꎬＭｏｒｒｏｗＭꎬｅｔａｌ..ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｉｒｔｕｉｎ１(ＳＩＲＴ１)ꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｅｌｅｖａｔｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆａｒｏｍａｔａｓｅꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｏｂｅｓｉｔｙ￣ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１９ꎬ２９４(１):３６１－３７１.[２８]㊀ＣａｌｇａｎｉＡꎬＤｅｌｌｅＭｏｎａｃｈｅＳꎬＣｅｓａｒｅＰꎬｅｔａｌ..Ｌｅｐｔｉｎｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｓｔｏｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｏｘｙｇｅｎｌｉｍｉｔｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７６(１):１－９.[２９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｓｉｒｔｕｉｎ￣７ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅａｃｔｉｖ￣ｉｔｙｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(２９):２０７６８－２０７７５.[３０]㊀ＺｈｏｕＣＨꎬＺｈａｎｇＸＰꎬＬｉｕＦꎬｅｔａｌ..ＭｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＨＩＦ￣１ａｎｄｐ５３ｐａｔｈｗａｙｓｉｎｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ５(１):１３８３４－１３８４３.[３１]㊀ＳｃｈｏｎｉｎｇＪＰꎬＭｏｎｔｅｉｒｏＭꎬＧｕＷ.Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ:Ｔｈｅｓｈａｒｅｄｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｓｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓＨＩＦ１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ２ａｌｐｈａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ４４(２):１５３－１６１.[３２]㊀ＪｅｏｎｇＷꎬＲａｐｉｓａｒｄａＡꎬＰａｒｋＳＲꎬｅｔａｌ..ＰｉｌｏｔｔｒｉａｌｏｆＥＺＮ￣２９６８ꎬａｎａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ꎬｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃ￣ｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈ.Ｐｈａｒｍ.ꎬ２０１４ꎬ７３(２):３４３－３４８.[３３]㊀ＺｈａｎｇＨꎬＰｕＪꎬＱｉＴꎬｅｔａｌ..ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１４５ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａ[Ｊ].９３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１４ꎬ３３(３):３８７－３９７.[３４]㊀ＱｕＨꎬＺｈｅｎｇＬꎬＳｏｎｇＨꎬｅｔａｌ..ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣５５８ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａｔｈｒｏｕｇｈｂｉｎｄｉｎｇｔｏ５ᶄ￣ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(２６):４０６５７－４０６７３.[３５]㊀ＨｕｔｔＤＭꎬＲｏｔｈＤＭꎬＶｉｇｎａｕｄＨꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙ￣ｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｖｏｒｉｎｏｓｔａｔꎬｒｅｐｒｅｓｓｅｓｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０６２２４.[３６]㊀ＣｏｌｔｅｌｌａＮꎬＶａｌｓｅｃｃｈｉＲꎬＰｏｎｅｎｔｅＭꎬｅｔａｌ..Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｌｅｕｋｅ￣ｍｉａｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｂｙｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｎｄＨＩＦｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＥＺＮ￣２２０８(ＰＥＧ￣ＳＮ３８)ｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆＰＭＬ￣ＲＡＲαａｎｄＰＬＺＦ￣ＲＡＲα￣ｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１６ꎬ２１(１６):３６８５－３６９４.[３７]㊀ＭａＬꎬＬｉＧꎬＺｈｕＨꎬｅｔａｌ..２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｎｄ￣２[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３５５(１):９６－１０５.[３８]㊀ＳｈｕｋｌａＳＫꎬＰｕｒｏｈｉｔＶꎬＭｅｈｌａＫꎬｅｔａｌ..ＭＵＣ１ａｎｄＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｒｏｓｓｔａｌｋｉｎｄｕｃｅｓａｎａｂｏｌｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｉｍｐａｒｔｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ３２(１):７１－８７.[３９]㊀ＹｕＴꎬＴａｎｇＢꎬＳｕｎＸ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙ￣ｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｎｄ２ｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ.Ｊ.ꎬ２０１７ꎬ５８(３):４８９－４９６.[４０]㊀ＷｕＤꎬＰｏｔｌｕｒｉＮꎬＬｕＪꎬｅｔａｌ..Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２４(７５６５):３０３－３０８.[４１]㊀ＭｉｒａｎｄａＥꎬＮｏｒｄｇｒｅｎＩＫꎬＭａｌｅＡＬꎬｅｔａｌ..ＡｃｙｃｌｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＨＩＦ￣１ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｓｈｙｐｏｘｉａｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.ꎬ２０１３ꎬ１３５(２８):１０４１８－１０４２５.[４２]㊀ＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎＴＨꎬＬｉＱꎬＭａＨＷꎬｅｔａｌ..Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｃｈｅｍ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１３ꎬ９(４):２７１－２７６.[４３]㊀ＳｒｉＬＭꎬＳｕｄｈａｎａＳＭ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｂａｓｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆａｓｉｍｕｌａｔｅｄＨＩＦ￣１ｐｒｏｔｅｉｎｍｏｄｅｌｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１３(１１):３８８－３９３.[４４]㊀ＰｏｒｔｕｇａｌＪ.ＣｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＤＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１５５:３３６－４５. [４５]㊀ＪａｙａｔｕｎｇａＭＫꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＳꎬＭｃｋｅｅＴＣꎬｅｔａｌ..ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨＩＦ１ａｌｐｈａ￣ｐ３００ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｙｑｕｉｎｏｎｅ￣ａｎｄｉｎｄａｎｄｉｏｎｅｄ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌＺｎ(ＩＩ)[Ｊ].Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１５ꎬ９４:５０９－５１６.[４６]㊀ＲｅｅｃｅＫＭꎬＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＥＤꎬＣｏｏｋＫＭꎬｅｔａｌ..Ｅｐｉｄｉｔｈｉｏ￣ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ(ＥＴＰｓ)ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｎｄｉｎｖｉｖｏａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｔｈｅＨＩＦ￣１α/ｐ３００ｃｏｍｐｌｅｘｉｎａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１３(１):９１－１０３.[４７]㊀ＺｉｍｎａＡꎬＫｕｒｐｉｓｚＭ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ:Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｒｅｓ.Ｉｎｔ.ꎬ２０１５:５４９４１２. [４８]㊀ＭａｓｏｕｄＧＮꎬＷａｎｇＪꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ..ＤｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌＨＩＦ１αｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１５ꎬ３５(７):３８４９－３８５９.[４９]㊀ＪｉａｎｇＬꎬＳｈｉＳꎬＳｈｉＱꎬｅｔａｌ..ＳｉｍｉｌａｒｉｔｙｉｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ￣２ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｌｅｔｔ.ꎬ２０１７ꎬ１４(５):５６４３－５６５１.[５０]㊀ＧｕａｎＺꎬＤｉｎｇＣꎬＤｕＹꎬｅｔａｌ..ＨＡＦｄｒｉｖｅｓｔｈｅｓｗｉｔｃｈｏｆＨＩＦ￣１αｔｏＨＩＦ￣２αｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｍａ￣ｌｉｇｎａｎｔｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＴ２４ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｏｎｃｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ４４(２):３９３－４０２.[５１]㊀Ｍａｒｔíｎｅｚ￣ＳáｅｚＯꎬＢｏｒａｕＰＧꎬＡｌｏｎｓｏ￣ＧｏｒｄｏａＴꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＨＩＦ￣２αｉｎｃｌｅａｒｃｅｌｌｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ:Ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].Ｃｒｉｔ.Ｒｅｖ.Ｏｎｃｏｌ.Ｈｅｍａｔ.ꎬ２０１７ꎬ１１１:１１７－１２３.０４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。
白血病发病与骨髓微环境的关系
白血病发病与骨髓微环境的关系陆荣【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(17)18【摘要】白血病是一种早期造血细胞分化受阻的恶性克隆性疾病.微量残留白血病干细胞被认为是白血病复发的根源.近年来,越来越多的证据显示白血病细胞与骨髓微环境相互作用,通过激活白血病细胞内PI3K/AKT等信号通路促进其生存,并增强对常规化疗药物的耐药,但两者作用机制尚不完全清楚.现就目前揭示的整合素、CD44、CXCR4/CXCL12、低氧诱导因子1α/血管内皮生长因子等作用机制予以综述.%Leukemia is a malignant disease, which arises from the deregulated clone expansion of immature progenitor cells blocked at a particular stage of differentiation.Trace residual leukemia stem cell( LSC )is considered as the source of leukemia relapse.Recently, increasing evidences show interacting with bone marrow microenvironment and activating cellular signaling pathways, PI3 K/AKT for example, appear important in sustaining leukemia survival and chemotherapy resistance, however,the mechanism is not fully understood.Here is to review the so far discovered molecular mechanisms mediating by integrin, CD44, CXCR4/CXCL12 ,and HIF 1α/VEGF.【总页数】4页(P2762-2765)【作者】陆荣【作者单位】福建医科大学协和临床医学院,福州,350001【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.空气污染与儿童急性白血病发病风险关系的研究进展 [J], 韩开益;季晓帆;胡诗尧;冯静(凯);茅淑倩;高宇2.室内杀虫剂暴露与儿童急性白血病发病的关系 [J], 陈迪迪;张妍;施蓉;田英;季晓帆;韩开益;胡诗尧;茅淑倩;冯婧顗3.家居装修及DNA-PKcs表达与儿童白血病发病的关系 [J], 张茂东;武光林;刘晓杰;孟令新4.人类错配修复基因及其与急性白血病发病机制的关系 [J], 林晓燕5.亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与儿童急性淋巴细胞白血病发病的关系 [J], 余慧;金润铭;白燕;林雯;熊安秀;张志泉;肖燕;黄晓玲;刘义南因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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文章编号:1006-3110(2009)05-1675-03低氧与白血病细胞分化的研究进展项忠元,唐爱国 摘要: 三氧化二砷是传统治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)药物,研究发现该药物在体外诱导细胞分化的能力不如体内明显。
以此为基础,研究表明模拟低氧化合物和中度低氧环境能诱导急性髓系白血病细胞分化,HIF-1α在这一过程中起了重要作用。
HIF-1α介导的白血病细胞分化并不依赖其自身的转录因子活性,而是通过与分化相关的转录因子C/EBPα相互作用,促使白血病细胞走向分化。
本文将就相关研究进展做一综述,并讨论有待进一步研究的问题。
关键词: 低氧;白血病;细胞分化;低氧诱导因子-1(HIF-1);CCAA T/增强子结合蛋白(C/EBPα)中图分类号:R733.7 文献标识码:A 造血是一个精细的调控过程,经历了从造血干细胞-多能组细胞-成熟血细胞的过程。
出生后,骨髓中不成熟的造血祖细胞逐渐发育为外周血终末分化成熟细胞。
造血祖细胞上造血基因相互作用调节这一复杂的造血过程[1]。
大多数成熟的外周血细胞如中性粒细胞的生命周期短,因而能严格维持其在外周血中的正常数量。
白血病是一类由基因突变导致的造血系统恶性肿瘤,可使增殖失调,分化受阻,以及造血祖细胞生存延长。
以AML为例,在正常造血中起重要作用的转录因子如CCAA T/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、AML1、PU1等,其结构和功能的异常使正常分化机制阻断,从而导致AML的发生[2]。
随着应用全反式维甲酸(A TRA)的促分化效应治疗APL 取得成功后,三氧化二砷(A TO)也被用来治疗耐A TRA和传统化疗药的APL患者[3,4]。
体外研究发现低浓度的A TO(0.1～0.5μM)在延长治疗时间后能使APL细胞部分分化[5]。
然而,A TO体外诱导分化的能力并没有体内强,由此猜测骨髓微环境中有某些因子调控A TO的体内活性。
我们知道,白血病细胞体外培养时大多培养在正常氧分压下,而体内生理条件下细胞往往暴露于低氧条件,例如肺泡中氧分压为16%,外周器官中可低至6%;再者,尽管白血病细胞并不像实体瘤那样在骨髓中形成团块,但由于白血病细胞的迅速生长,骨髓中氧分压仍会降低,并且部分患者因伴随贫血则氧分压水平进一步降低。
以此为基础,研究发现CoCl2模拟低氧环境和低氧孵箱培养能直接在体外诱导急性髓系白血病细胞分化,也选择性的加强A TO 诱导的APL的分化;体内实验亦证明,间歇性低氧能显著延长移植的白血病小鼠的生存时间,抑制白血病细胞浸润并诱导其分化,其中HIF-1α起到重要作用[6～8]。
进一步研究表明,HIF -1α蛋白在细胞分化中的作用是不依赖其转录活性的,其中C/EBPα起的是HIF-1α下游效应因子的作用[9]。
以这些工作为基础,我们就低氧诱导白血病细胞分化的分子机制的相关研究做一综述。
作者单位:中南大学湘雅二医院(湖南 长沙 410011)作者简介:项忠元(1982-),男,贵州省贞丰县人,硕士,主要从事临床生化与分子生物学研究工作。
通讯作者:唐爱国,导师。
1 HIF-1α在低氧诱导白血病细胞分化中的作用1.1 低氧微环境下HIF-1作用机制 机体短效和长效应答机制严格调控胞内和系统中氧浓度,从而维持精细的内环境氧稳态。
这一信号通路的中心就是HIF-1,研究表明HIF-1是参与肿瘤细胞发生、发展的重要转录因子,在肿瘤低氧微环境的形成中发挥重要作用。
HIF-1为异二聚体转录因子,由对低氧敏感的α亚基和持续表达的β亚基组成[10]。
α亚基的两个高度保守的脯胺酰残基402、564被特异性的羟基化酶羟基化后,pVHL肿瘤抑制基因(一种E3泛素连接酶)作用于羟基化的HIF-1α蛋白,使其被蛋白酶水解。
低氧状态或低氧模拟物(CoCl2,去铁草酰胺DFO)可稳定HIF-1α蛋白。
HIF-1α蛋白进入胞核,继而和HIF-1β异二聚化,异二聚体与顺式作用序列中的低氧易感元件结合,上调一系列靶基因(如血管内皮生长因子V EGF、葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶等),这些靶基因在相应的通路如血管新生,红细胞生成,血管舒缩调节,能量代谢和细胞存活等中起作用,从而使细胞低氧状态缓解[11～13]。
1.2 HIF-1α在低氧诱导分化中的作用 Huang等人研究发现,2%～3%低氧孵箱培养或氯化钴模拟低氧条件可触发白血病细胞走向分化,分化伴随着HIF-1α蛋白表达水平及与DNA 结合活性的增高,且这种现象不依赖AML亚型而广泛存在[6,7]。
相反,3-morpholinosydnonimine能抑制白血病细胞HIF-1α表达,阻断氯化钴诱导的白血病细胞分化[6];偏钒酸盐也可通过抑制HIF-1α表达,从而消除DFO诱导细胞生长停滞和分化的作用,显示出HIF-1α与白血病细胞分化的潜在关系[14,15]。
为了深入探索低氧诱导分化的分子机制,明确HIF-1α蛋白在分化中的作用,S ong等[9]建立诱导表达HIF-1α的急性白血病细胞系,通过分化指标的检测分析,发现HIF-1α蛋白的累积可直接引起白血病细胞向中性粒细胞分化成熟。
结果如下:分化相关的形态学改变有细胞体积变小,染色质浓集,核/浆比下降,细胞核变小变形;HIF-1α诱导显著增加CD11b、CD11c的表达而不增加CD14的表达,表明细胞向粒系分化;4种髓系细胞分化标志因子———中性粒细胞胞浆因子1(NCF1),白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN),血清粘蛋白(ORM1)和分泌型粘蛋白1(SPP1)的mRNA表达增高;且M-CSFR、G-CS2 FR和GM-CSFR的mRNA水平明显上调。
与此对应,当采用RNAi技术特异性抑制HIF-1α表达后,低氧及其模拟物诱导的白血病细胞分化也受到了显著的抑制。
总而言之,这些数据显示了HIF-1α在低氧和低氧模拟物所诱导的白血病细胞分化中起到重要作用。
通常情况下,HIF-1异二聚体作为转录因子与顺式作用序列中的低氧敏感元件结合[16]。
然而最近有了新的发现,S ong 等人[9]报道了HIF-1α蛋白诱导的白血病细胞分化不依赖其转录因子活性。
为了阐明HIF-1α蛋白在诱导分化过程中是否需要其转录作用,用shRNAs干扰HIF-1β基因从而抑制其表达。
但是基因表达的沉默并不能影响低氧诱导的白血病细胞分化,表明HIF-1β并非是诱导分化所必须的因子。
2 C/EBPα在HIF-1α介导的白血病细胞分化中的作用临床相关研究显示在正常组织和良性肿瘤如乳腺纤维腺瘤、子宫平滑肌瘤中没有检测到HIF-1α的表达,而许多恶性实体瘤中常检测到HIF-1α过表达[17～19]。
肿瘤细胞中HIF-1α表达增高常与血管生成,肿瘤侵袭性生长,患者预后不良及许多癌症治疗失败密切相关[20,21]。
所有这些发现引起了目前把HIF-1α作为肿瘤靶向药物的兴趣。
相反,C/EBPα作为一个经典的转录因子存在于多种组织细胞中(包括肺、乳腺及皮肤等)并扮演了肿瘤抑制因子的角色[22～24]。
一系列证据显示,在一些恶性肿瘤如肺癌、肝细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和原发乳腺癌中C/EBPα表达水平明显下调[25～28]。
根据Y ang等[29]的研究结果,C/EBPα蛋白通过与HIF1α直接的相互作用显著抑制后者活性,由此提出在表达C/EBPα的组织中,HIF1α活性被抑制为C/EBPα的抗癌特征之一。
2.1 HIF-1α与C/EBPα蛋白相互作用并增强后者转录活性 造血系统中许多重要的造血相关转录因子协同作用调节骨髓中未成熟的祖细胞分化成外周血成熟细胞[30～34]。
在多种白血病细胞中都鉴定出有转录因子先天或后天的异常,由此证明它们在人类白血病发病机理中有重要作用[35]。
其中C/EBPα是重要的转录因子之一,C/EBPα是亮氨酸拉链家族成员,以同源二聚体的形式与DNA结合后,在髓系造血中起到重要作用[36]。
如前述,低氧能够诱导髓系白血病细胞和正常造血祖细胞分化,该过程中HIF-1α起到了重要作用。
最近有报道HIF -1α和C/EBPα蛋白相互作用能提高后者的转录活性。
由此推测在HIF-1α诱导AML细胞分化过程中C/EBPα蛋白起到重要作用。
HIF-1α蛋白已被证明可与多种蛋白相互作用[37],从而调节HIF-1α蛋白的稳定性和转录活性,或调节与HIF-1α相互作用的蛋白的功能[38]。
研究表明,在白血病U937细胞中诱导表达的HIF-1α蛋白能与生理性表达的C/EBPα相互作用。
通过基因操作,表达多种变异以及融合GST的HIF-1α和C/ EBPα蛋白,GST pull-down实验证实HIF-1α与C/EBPα间相互作用形成复合体所需的最小结构单位。
结果显示C/EBPα的N末端(尤其是TA1和TA2)及HIF-1α的N末端bHL H是C/EBPα与HIF-1α相互作用所必须的结构域[29]。
2.2 C/EBPα对HIF-1α的负调节作用 如前所述,HIF-1是由α和β亚基构成的异二聚体转录因子。
Y ang等人[26]最近的研究表明,C/EBPα能够竞争性抑制HIF-1α-HIF1β相互作用。
EMSA和CHIP实验证明,过度表达C/EBPα显著抑制HIF -1与DNA结合能力,从而抑制HIF1靶基因(包括V EGF、G lut-1、PGK1)表达。
另外,特异的shRNA抑制C/EBPα表达之后,CHIP实验可见白血病U937细胞中HIF1蛋白的DNA 结合能力增强,HIF1靶基因的表达亦增高。
这些结果表明,C/ EBPα能够通过抑制HIF1的转录活性下调HIF1靶基因的表达,从而促使白血病细胞走向分化。
3 结语与展望综上所述,低氧环境以及低氧模拟物可以诱导白血病细胞分化,其中HIF-1α在这一过程中起了重要作用。
HIF-1α所致的白血病细胞分化并不依赖其自身的转录因子活性,而是通过与分化相关的转录因子C/EBPα相互作用,并以此增强后者转录活性,活化的C/EBPα通过与HIF-1α的相互作用阻碍HIF-1α和HIF-1β二聚体的形成,从而显著抑制HIF-1的DNA结合能力及转录活性,实现造血细胞的分化成熟。
这一发现揭示了低氧诱导白血病细胞分化的机制,以及C/EBPα蛋白在该过程中的关键作用,进一步揭示了低氧用于白血病治疗的潜能。
为了使低氧和HIF-1α能更好的发挥对白血病的治疗作用,今后研究应致力于以下几个方面:①低氧和HIF-1α在正常造血中的意义;②HIF-1α介导的细胞分化过程中,AML1、PU1等其它分化相关转录因子的作用;③HIF-1α在诱导分化过程中结构与功能的关系;④HIF-1α基因突变在白血病发生中的作用等。
另外,以上研究均致力于白血病与低氧之间的关系,忽略了微环境对白血病发生发展的影响,如低氧条件下细胞内外p H的改变对白血病发生发展的影响。