15降血脂药物
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3. 卡托普利的结构式为_____化学名是_____其主要用途为__________。
4. 利血平属于_______类药物，其作用特点为_______。
5.非诺贝特属于________类药物，其主要用途为________。 6.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少________的生物合成，临床用作 ________药
甲状腺素类
左旋甲状腺素（右旋亦可）
能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇
I HO I I O I
O OH NH 2
习题
1.心血管系统药物可分为（1）__________（2） 律失常药四大类。 （3）__________和抗心
2.硝苯地平属于________类药物，其主要用途为________。
脑血管意外的主要危险因素。
₪ 抗高脂血症药物——心血管疾病的预防药物。
调血脂药的分类
羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶抑 制剂
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
wk.baidu.com
－苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类
HMG-CoA还原酶抑制剂
内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。 胆固醇合成的第一步
烟酸衍生物
OR OR OR
OR OR R= N OR
O
O
OH N
N N O
OH
烟醇
烟酸肌醇
生物前体
阿昔莫司
烟酸的类似物
烟酸的酯类前药
Cl
H3 C CH3 O O O
O O N Cl O
O O O
O
N
依托贝特
氯烟贝特
前药，拼合原理 烟酸-苯氧烷酸
胆固醇吸收抑制剂
OH OH
F
N O
依西咪贝
F
β-内酰胺类化合物 第一个胆固醇吸收抑制剂
设计乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固 醇的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合 成的作用。
苯氧乙酸类
筛选
对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。
作用最为显著的是：
①降低甘油三酯和VLDL的作用
O O O
Cl
②代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝酸 ③药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” ④不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死
第七节 调血脂药 Lipid regulators
脂蛋白生化基础
血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的 各种脂蛋白。
脂质：胆固醇酯 （CE）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆 固醇（CH）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒.
脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合
• • • •
分类：
乳糜微粒(Chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL)
脂蛋白生化基础
血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血 液
血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互 间的平衡
如果比例失调则表示脂代谢失常
高脂（蛋白）血症
₪ 表现为：血清TC（总胆固醇>5.7mmol/L）、TG（甘 油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或 HDL水平过低。本身无症状； ₪ 高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、
HMG-CoA还原酶抑制剂
HO
1 3 5
构效关系
HO O H 3C R2CH 3 R1 3 4 O 1 H
COOH OH
•活性必需：3,5-二羟基羧酸;
3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须 与洛伐他汀内酯环二羟基一致。 •疏水部位：平面性；苯环、茚
O O H H 8 5 CH3
环、吲哚、吡啶，喹啉 改变内酯环与六氢萘环之间两个 碳的距离会使活性减弱或消失： 乙基、乙烯基 •α位烷基取代，以甲基活性最好
O S CoA O + S O CoA HOOC OH O S CoA
胆固醇合成的第二步:内源性胆固醇合成的关键步骤
限速酶
HO H3 C COOH HMG-CoA还原酶 O NADPH SCoA HO H3 C COOH OH
胆固醇
羟甲戊二酰辅酶A
甲羟戊酸
HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 已是临床上一线的降胆固醇药物
辉瑞于1997 年推出的降胆固醇药物 罗氏 Herceptin 第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物
epoetin alfa
迄今药物史上销售额最大的药物，连续 6年荣登畅销药榜首 安进
安进 依那西普 一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和 Enhrel 惠氏 阿斯利康 诺华 Nexium Diovan 埃索美拉唑 缬沙坦
－烟酸类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物---苯氧基烷酸类
吉非贝齐（gemfibrozil）
O
COOH
结构特点：苯氧基戊酸衍生物
羧基——药物降脂活性作用的必要条件
苯氧基烷酸类---吉非贝齐
发现
O S CoA O + S O CoA HOOC OH O S CoA
O
COOH
吉非贝齐
吸收和代谢
在体内被广泛代谢 尿中排泄的原型药仅占5% 代谢物大都随尿排出
HO OH O COOH O COOH
O
COOH
葡萄糖醛酸苷
HO
O
COOH
HO O
O
COOH
苯氧基烷酸类降血脂药物
苯环2，5或3，5位以甲基， 甲氧基，氯双取代有强降 甘油三酯作用，双甲基取 代降脂作用最强
洛伐他汀（lovastatin）
HO R O
O
R O
H O H
8
四氢吡喃基
S
2-甲基丁酸酯基 α型
3
SH
7
β型 S
S R 六氢萘环
1
洛伐他汀---发现
1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康 帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)
H HO O O H H O H O
HO O O H H O H O
HO O O H HO H H
O OH
内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物
洛伐他汀---体内活化
HO O O H H O H O
HO O O H HO H H
O OH
羟基酸衍生物 为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂
HO H3C COOH O SCoA
Lovastatin应用
抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
“墙内开花墙外香”
不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十 多个他汀类调血脂药
默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀 ,
87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物
洛伐他汀---理化性质
洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟 基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物
构效关系
S取代O 短链脂肪酸或其酯，活性必需
O
COOH
侧链以含3个以上碳原子为佳
双甲基取代，降脂作用最强
烟酸类
烟酸 Nicotinic acid
O OH N
烟碱
N N
烟酸是一种B族维生素，临床用于糙皮病及类似 的维生素缺乏症 高剂量——降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关 副作用——潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适 烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系 列烟酸的衍生物
)
学习要求
掌握调血脂药的类型。
熟悉他汀类药物的构效关系。
掌握洛伐他汀的活性形式、体内代谢及临 床应用。 掌握吉非贝齐和烟酸的结构及应用。 了解左旋甲状腺素的结构及应用。
能降低血液中的总胆固醇含量 能降低LDL、VLDL水平
提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗
也可用于预防冠状动脉粥样硬化
其它HMG-CoA还原酶抑制剂
（桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素）
来源：
霉菌发酵 半合成
发现：美伐他汀
活性代谢物
洛伐他汀
甲基化衍生物
辛伐他汀 （活性比洛伐他汀强1倍） HO （适合与原发性及继发性 高胆固醇血症）
H O H3 C HCH3 HO O H H OH CH 3 OH H O OH H 3C
普伐他汀
O O H CH3
O O R2CH 3 R1 H H
R1 H
R2 H H
普伐他汀
美伐他汀
洛伐他汀 CH3 辛伐他汀
发展方向： •天然他汀类药物降 脂作用明显，耐受性 好，无严重不良反应。 •化学结构复杂，异 构体多，合成不易 •开发结构简单、安 全有效的HMG-CoA 还原酶抑制剂。
可以是甲基或者羟基
不良反应
产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致 横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600 万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤 不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有 制剂
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
－苯氧基烷酸类
氯贝丁酯（clofibrate）
亡率已超过改善冠心病的病死率。
苯氧乙酸类
对氯贝丁酯结构改造——发现吉非贝齐
• 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 • 应用于临床的约30个 • 吉非贝齐为代表
非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高
HDL
临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。
习题
1.新伐他汀主要用于治疗( ) A.高甘油三酯血症 B.高胆固醇血症 C.心绞痛 D.高磷脂血症 E.心律不齐 2.不用于抗心律失常药物有( ) A.美西律 B.盐酸普萘洛尔 C.奎尼丁 D.盐酸胺碘酮 E.甲基多巴 3.下列不具有抗高血压作用的药物是( ) A.卡托普利 B.甲基多巴 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 4.下列哪一药物属于血管紧张素转化酶抑制剂?( ) A.硝苯地平 B.卡托普利 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 5.化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯的药物是( A.甲基多巴 B.硝酸异山梨酯 C.奎尼丁 D.利血平 E.双肼酞嗪 6.下列叙述与非诺贝特相符的是( ) A.含二个苯环 B.含三个苯环 C.含酚羟基 D.不含有酯键 E.不能水解
CH3 CH3
全合成HMG-CoA还原酶抑制剂
07年排名（06） 1 (1) 2 (3) 3 (4) 4 (2) 5 (14) 6 (8) 7 (5) 8 (9) 9 (6) 10 (12) 公司 辉瑞 百时美施贵宝 赛诺菲-安万特 罗氏 基因技术 葛兰素史克 罗氏 基因技术 基因技术 强生 英文名 Lipitor Plavix MabThera Advair/Seretide Avastin 通用名 立普妥/阿托伐他汀 氯吡格雷/波利维 利妥昔单抗/美罗华 氟替卡松+沙美特罗 贝伐单抗/阿瓦斯汀 曲妥珠单抗/赫赛汀 阿法依泊汀 销售额 126.75 82.55 71.85 69.00 58.96 55.87 53.74 52.70 52.16 50.12
4. 利血平属于_______类药物，其作用特点为_______。
5.非诺贝特属于________类药物，其主要用途为________。 6.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少________的生物合成，临床用作 ________药
甲状腺素类
左旋甲状腺素（右旋亦可）
能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇
I HO I I O I
O OH NH 2
习题
1.心血管系统药物可分为（1）__________（2） 律失常药四大类。 （3）__________和抗心
2.硝苯地平属于________类药物，其主要用途为________。
脑血管意外的主要危险因素。
₪ 抗高脂血症药物——心血管疾病的预防药物。
调血脂药的分类
羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶抑 制剂
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
wk.baidu.com
－苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类
HMG-CoA还原酶抑制剂
内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。 胆固醇合成的第一步
烟酸衍生物
OR OR OR
OR OR R= N OR
O
O
OH N
N N O
OH
烟醇
烟酸肌醇
生物前体
阿昔莫司
烟酸的类似物
烟酸的酯类前药
Cl
H3 C CH3 O O O
O O N Cl O
O O O
O
N
依托贝特
氯烟贝特
前药，拼合原理 烟酸-苯氧烷酸
胆固醇吸收抑制剂
OH OH
F
N O
依西咪贝
F
β-内酰胺类化合物 第一个胆固醇吸收抑制剂
设计乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固 醇的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合 成的作用。
苯氧乙酸类
筛选
对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。
作用最为显著的是：
①降低甘油三酯和VLDL的作用
O O O
Cl
②代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝酸 ③药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” ④不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死
第七节 调血脂药 Lipid regulators
脂蛋白生化基础
血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的 各种脂蛋白。
脂质：胆固醇酯 （CE）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆 固醇（CH）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒.
脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合
• • • •
分类：
乳糜微粒(Chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL)
脂蛋白生化基础
血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血 液
血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互 间的平衡
如果比例失调则表示脂代谢失常
高脂（蛋白）血症
₪ 表现为：血清TC（总胆固醇>5.7mmol/L）、TG（甘 油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或 HDL水平过低。本身无症状； ₪ 高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、
HMG-CoA还原酶抑制剂
HO
1 3 5
构效关系
HO O H 3C R2CH 3 R1 3 4 O 1 H
COOH OH
•活性必需：3,5-二羟基羧酸;
3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须 与洛伐他汀内酯环二羟基一致。 •疏水部位：平面性；苯环、茚
O O H H 8 5 CH3
环、吲哚、吡啶，喹啉 改变内酯环与六氢萘环之间两个 碳的距离会使活性减弱或消失： 乙基、乙烯基 •α位烷基取代，以甲基活性最好
O S CoA O + S O CoA HOOC OH O S CoA
胆固醇合成的第二步:内源性胆固醇合成的关键步骤
限速酶
HO H3 C COOH HMG-CoA还原酶 O NADPH SCoA HO H3 C COOH OH
胆固醇
羟甲戊二酰辅酶A
甲羟戊酸
HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 已是临床上一线的降胆固醇药物
辉瑞于1997 年推出的降胆固醇药物 罗氏 Herceptin 第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物
epoetin alfa
迄今药物史上销售额最大的药物，连续 6年荣登畅销药榜首 安进
安进 依那西普 一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和 Enhrel 惠氏 阿斯利康 诺华 Nexium Diovan 埃索美拉唑 缬沙坦
－烟酸类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物---苯氧基烷酸类
吉非贝齐（gemfibrozil）
O
COOH
结构特点：苯氧基戊酸衍生物
羧基——药物降脂活性作用的必要条件
苯氧基烷酸类---吉非贝齐
发现
O S CoA O + S O CoA HOOC OH O S CoA
O
COOH
吉非贝齐
吸收和代谢
在体内被广泛代谢 尿中排泄的原型药仅占5% 代谢物大都随尿排出
HO OH O COOH O COOH
O
COOH
葡萄糖醛酸苷
HO
O
COOH
HO O
O
COOH
苯氧基烷酸类降血脂药物
苯环2，5或3，5位以甲基， 甲氧基，氯双取代有强降 甘油三酯作用，双甲基取 代降脂作用最强
洛伐他汀（lovastatin）
HO R O
O
R O
H O H
8
四氢吡喃基
S
2-甲基丁酸酯基 α型
3
SH
7
β型 S
S R 六氢萘环
1
洛伐他汀---发现
1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康 帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)
H HO O O H H O H O
HO O O H H O H O
HO O O H HO H H
O OH
内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物
洛伐他汀---体内活化
HO O O H H O H O
HO O O H HO H H
O OH
羟基酸衍生物 为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂
HO H3C COOH O SCoA
Lovastatin应用
抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
“墙内开花墙外香”
不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十 多个他汀类调血脂药
默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀 ,
87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物
洛伐他汀---理化性质
洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟 基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物
构效关系
S取代O 短链脂肪酸或其酯，活性必需
O
COOH
侧链以含3个以上碳原子为佳
双甲基取代，降脂作用最强
烟酸类
烟酸 Nicotinic acid
O OH N
烟碱
N N
烟酸是一种B族维生素，临床用于糙皮病及类似 的维生素缺乏症 高剂量——降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关 副作用——潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适 烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系 列烟酸的衍生物
)
学习要求
掌握调血脂药的类型。
熟悉他汀类药物的构效关系。
掌握洛伐他汀的活性形式、体内代谢及临 床应用。 掌握吉非贝齐和烟酸的结构及应用。 了解左旋甲状腺素的结构及应用。
能降低血液中的总胆固醇含量 能降低LDL、VLDL水平
提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗
也可用于预防冠状动脉粥样硬化
其它HMG-CoA还原酶抑制剂
（桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素）
来源：
霉菌发酵 半合成
发现：美伐他汀
活性代谢物
洛伐他汀
甲基化衍生物
辛伐他汀 （活性比洛伐他汀强1倍） HO （适合与原发性及继发性 高胆固醇血症）
H O H3 C HCH3 HO O H H OH CH 3 OH H O OH H 3C
普伐他汀
O O H CH3
O O R2CH 3 R1 H H
R1 H
R2 H H
普伐他汀
美伐他汀
洛伐他汀 CH3 辛伐他汀
发展方向： •天然他汀类药物降 脂作用明显，耐受性 好，无严重不良反应。 •化学结构复杂，异 构体多，合成不易 •开发结构简单、安 全有效的HMG-CoA 还原酶抑制剂。
可以是甲基或者羟基
不良反应
产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致 横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600 万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤 不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有 制剂
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
－苯氧基烷酸类
氯贝丁酯（clofibrate）
亡率已超过改善冠心病的病死率。
苯氧乙酸类
对氯贝丁酯结构改造——发现吉非贝齐
• 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 • 应用于临床的约30个 • 吉非贝齐为代表
非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高
HDL
临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。
习题
1.新伐他汀主要用于治疗( ) A.高甘油三酯血症 B.高胆固醇血症 C.心绞痛 D.高磷脂血症 E.心律不齐 2.不用于抗心律失常药物有( ) A.美西律 B.盐酸普萘洛尔 C.奎尼丁 D.盐酸胺碘酮 E.甲基多巴 3.下列不具有抗高血压作用的药物是( ) A.卡托普利 B.甲基多巴 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 4.下列哪一药物属于血管紧张素转化酶抑制剂?( ) A.硝苯地平 B.卡托普利 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 5.化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯的药物是( A.甲基多巴 B.硝酸异山梨酯 C.奎尼丁 D.利血平 E.双肼酞嗪 6.下列叙述与非诺贝特相符的是( ) A.含二个苯环 B.含三个苯环 C.含酚羟基 D.不含有酯键 E.不能水解
CH3 CH3
全合成HMG-CoA还原酶抑制剂
07年排名（06） 1 (1) 2 (3) 3 (4) 4 (2) 5 (14) 6 (8) 7 (5) 8 (9) 9 (6) 10 (12) 公司 辉瑞 百时美施贵宝 赛诺菲-安万特 罗氏 基因技术 葛兰素史克 罗氏 基因技术 基因技术 强生 英文名 Lipitor Plavix MabThera Advair/Seretide Avastin 通用名 立普妥/阿托伐他汀 氯吡格雷/波利维 利妥昔单抗/美罗华 氟替卡松+沙美特罗 贝伐单抗/阿瓦斯汀 曲妥珠单抗/赫赛汀 阿法依泊汀 销售额 126.75 82.55 71.85 69.00 58.96 55.87 53.74 52.70 52.16 50.12