2022辅助生殖技术后妊娠合并卵巢过度刺激综合征的诊治(全文)

2022辅助生殖技术后妊娠合并卵巢过度刺激综合征的诊治（全文）

【摘要】卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是辅助生殖技术最常见的并发症之一，妊娠可使病情加重，严重者甚至危及性命。因此，对妊娠合并卵巢过度刺激综合征需积极预防、严密监测、及时处理，避免其产生的严重后果。

【关键词】辅助生殖技术；妊娠；卵巢过度刺激综合征

近年来不孕症的发生率逐年上升，越来越多不孕患者通过辅助生殖技术（assisted reproductive techniques，ART）获得帮助。辅助生殖技术给不孕不育患者带来希望，但并发症也随之而来。

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是指在辅助生殖技术中使用外源性促性腺激素过度刺激卵巢引起的一系列临床症状。OHSS属于自限性疾病，但孕期女性体内的人绒毛膜促性腺激素（human chorinonic gonadotrophin, hCG）升高会延长病程且加重病情，增加早产及围产儿低出生体重风险，甚至可能影响后代智力发育［1-2］。本文就OHSS的发病机制、临床表现及分度、对母儿影响以及如何防治OHSS等方面进行探讨。

一、发病机制

在体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）周期中，OHSS的发生率约1%～10%［3］，重度OHSS的发生率约0.5%～5%［4］，多发生于体型瘦小、多囊卵巢体质的女性。使用促排卵药物促进多个卵泡发育，取卵后多个卵泡黄素化，黄体产生超生理水平的雌二醇及多肽类物质，引起毛细血管的通透性增加，含有蛋白液体外渗入第三间隙，导致血液高度浓缩及组织水肿等一系列生理病理改变，最终导致血液浓缩、腹水、胸水、电解质紊乱、肾脏功能受损等不良后果。

目前，OHSS的具体发病机制尚不明确。现普遍认为OHSS的发生不是由单一的机制引起。较为公认的发生机制主要包括：

（1）卵巢肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAS）被hCG及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）激活，血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ，使微血管扩张、血管通透性增大、蛋白漏出血管；有学者发现OHSS女性的卵泡液中有高活性的肾素，进一步证明RAS与OHSS发病过程关系密切［5］。

（2）血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）使卵巢的毛细血管通透性增大，诱发OHSS发生；Zhai等［6］发现，血小板反应素-1(thrombospondin-1, TSP-1)是VEGF的抑制因子，在建立OHSS模型的大鼠颗粒细胞中检测到TSP-1 mRNA减少，减少对VEGF 抑制，导致血管内皮细胞增殖，引起毛细血管通透性增加等一系列病理生

理反应。

（3）其他细胞因子［如前列腺素（prostaglandin，PG）、组胺、血小板活化因子（platelet activating factor,PAF）、白细胞介素（interleukin,IL）等］的水平上调也能使血管通透性增加。

在妊娠期间，尤其是孕早期女性体内的内源性hCG升高激活RAS，诱导VEGF增加，在炎性因子的共同作用下，妊娠合并OHSS妇女比单纯OHSS 的症状更严重、病程更长［7］。除此之外，在辅助生殖技术中，hCG日使用hCG扳机、胚胎移植后使用外源性hCG维持黄体功能也会加重OHSS 病情。

二、临床表现和分度

OHSS的典型临床表现为卵巢体积增大、不同程度的腹胀腹泻、胸腹腔积液、少尿或无尿、血液浓缩、白细胞升高、电解质紊乱、低钠高钾血症、胸腔积液及心包积液、呼吸窘迫综合征、伴有血栓形成倾向的高凝状态，若病情进一步发展甚至可能发生多器官衰竭［8］。

目前，临床妊娠合并OHSS仍沿用非妊娠期OHSS的临床分度。参考2016年美国生殖医师学会发表的中重度OHSS预防和治疗临床指南进行OHSS 分类［9］（表1）。与2008年中华医学会妇产科内分泌组发表的“多囊卵

巢综合征的诊断和治疗专家共识”相比，2016年的指南将钠、钾离子纳入重度OHSS的实验室指标，危重度分度中加入动静脉血栓、心律失常、成人呼吸窘迫综合征等并发症，更详细地描述了不同分度的界定标准。

早在1994年，Lyons等［10］按OHSS发生时间将其分为早发型和晚发型，至今仍在使用。

1.早发型OHSS：主要发生在注射hCG后3～7 d至9 d内，是由促排卵药物过度刺激引起。

2.晚发型OHSS：主要发生在注射hCG后12～17 d内，常见于妊娠合并OHSS，主要与内源性hCG有关。胚胎着床后，孕妇体内产生大量内源性hCG，刺激卵巢hCG和LH受体，使卵巢颗粒细胞生成的血管活性物质增加，引起全身毛细血管通透性增加，从而引发OHSS症状［11］。

三、OHSS对母儿的影响

（一）OHSS对ART妊娠及流产的影响

OHSS对ART妊娠的影响至今仍存在争议，近期有文献报道OHSS患者的ART妊娠率比非OHSS患者高。Luke等［12］发现OHSS的妊娠率是非OHSS的1.98倍，重度OHSS达2.68倍。有学者发现OHSS患者

的子宫内膜上雌激素受体（ER）、同源框基因HOX10、白血病抑制因子（LIF）比非OHSS更高表达，提示OHSS患者的子宫内膜容受性更佳，故OHSS 的着床及妊娠率更高［13］。相反，Mahajan等［14］则认为OHSS使促炎因子与抗炎因子平衡打破，引起全身炎症反应影响胚胎着床。

Delvigne［15］等研究认为OHSS体内雌激素/孕激素比例的改变，尤其是孕酮升高影响子宫内膜容受性，且OHSS患者的胚胎质量较差，流产率增加。还有研究显示，重度OHSS患者体内D-二聚体检出率明显高于对照组，而血栓是复发性流产的重要原因之一［16］。相反，Mathur等［17］认为OHSS患者虽高质量卵子比例低于非OHSS患者，但获卵数多，最终高质量胚胎数与非OHSS患者无差异，因此流产率与非OHSS者无差别。除此之外，多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是发生OHSS的高危因素之一，而PCOS患者自身因激素水平紊乱导致黄体功能不足，容易引起流产。

（二）OHSS对孕妇孕期的影响

Mathur等［17］发现OHSS患者的血液浓缩，孕期发生妊娠期高血压、妊娠期糖尿病的风险增高。Courbeier等［18］随访40例因重度OHSS 入院治疗的妊娠患者，发现OHSS组发生妊娠期高血压的发生率高达21.2%，显著高于非OHSS组，即使在单胎患者中也同样出现妊娠期高血压发生率高的现象，进一步说明了OHSS对孕妇存在影响，尤其是重度