4.细胞因子和细胞因子受体

趋化运动是指 细胞向高浓度 刺激物方向的 定向运动。
炎症
趋化因子的分类
1999年国际命名委员会根 据CK的结构特征命名 依据N端前两个半胱氨酸 (Cys)的相对位置不同 分为:
C CC CXC CX3C
XCR
CK及CKR分类
CCR CXCR CX3CR
ELR-CXC ELR?
non-ELR-CXC
1.白细胞介素(Interleukin, IL)
1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上命名的，将 由白细胞产生的又在白细胞之间发挥作用的细胞因子统一 命名为白细胞介素，正式命名的有IL-1--IL-38。 Interleukin 来自inter-leukin，意指白细胞之间信 使分子，中文译为白细胞介素。
SCF / EPO TPO G-CSF
红细胞
血小板 中性粒细胞
髓样干细胞
M-CSF IL-3 / IL-5
单核巨噬细胞
嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞
造血干细胞 HSC
S C F
IL-3 / IL-4
IL-7 / IL-3
T细胞
淋巴样干细胞
IL-7 / IL-11 IL-12 / IL-15
B细胞
NK细胞
1957年从病毒感染细胞培养中分离到一种生物 活性物质，因它可以干扰其它病毒的复制而被命 名为干扰素。
干扰素的命名
• 根据来源及对酸的耐受程度，将干扰素分成I 和 II型；
I型(IFN-α，IFN-β)耐酸，pH2活性稳定，其中白细胞产生的称白细 胞干扰素，成纤维细胞产生的称成纤维干扰素； II型(IFN-γ)不耐酸，是抗原或有丝分裂原刺激PBMC产生又叫免疫干 扰素；
正常T细胞
作用：参与免疫细胞更 新；
CXCR5
促进凋亡
6.生长因子(Growth factor)
•
具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子， 如TGF-β、FGF、EGF、VEGF、NGF、PDGF等。
血管内皮生长因子(VEGF)
• VEGF-Aisoforms—VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206，VEGF145 ，VEGF183 • VEGF-B； VEGF-C； VEGF-D。 • VEGFR1、VEGFR2 、VEGFR3
细胞因子受体
细胞因子发挥生物学功能是通过与 靶细胞膜表面的受体结合并将信号 传递到细胞内部。因此，了解细胞 因子受体的结构和功能对于深入研 究细胞因子的生物学功能是必不可 少的。 从细胞因子结合受体开始，到 某些基因转录的启动，要经历复杂 的细胞内分子间的相互作用，这样 的作用过程称为细胞因子的信号转 导；
白细胞介素的分类
IL-1 家族：IL-1α/β、1Ra、 18 、33 IL-2 家族：IL-2、4 、7 、9 、15 、21 (共用γ受体链) IL-6 家族IL-6 、11 、27 、30、31 (共用gp130受体链) IL-10 家族IL-10 、19 、20 、22 、24 、26 、28A/B、29 (结构相似) IL-12 家族 IL-12 、23 、 27 、35、37(均为异源二聚体结构) IL-17家族：IL-17A、B、C、D、E和F 集落刺激因子 IL-3 、 1 、 5 、 6 、 11 IL-8（趋化因子） 其它IL： IL- 13、14、16 、 32、34
• 结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3样结构域由200个氨基酸残 基组成，也称D200，并含有4个不连续的半胱氨酸，包括IFN和 IL-10受体
D200
7个aa
22个aa
IL-10
3. TNFR超家族
• 主要包括：TNF、 Fas、 CD40、神经生长因子受 体等 • 结构特征： 这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合 后三聚体化。胞外区有3-5个由40个氨基酸残基 组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-6个 保守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。
•
• •
IL-2
1976发现,1979年命名, 1983年从ConA刺激的Jurkat白血病T细胞中克隆成功 1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin 2，IL-2）, IL-2含有133aa
，分子量为15.5kDa
– N端有糖基化修饰 – 三个半胱氨酸：58、105、125位 • • IL-2主要产生细胞： 主要由活化CD4+ Th1分泌,CD8+T和NK也能产生 T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4 T淋巴细胞杂交瘤等
• TNFR I（P55，CD120a）：胞内同源序列即“死 亡结构域” • TNFR II（P75，CD120b）不含死亡结构域
TNF TNF CD40L Nerve growth factor (NGF) FASL
4. 趋化因子受体
（ GPCRs，G-protein coupled receptors ）
•
IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)
•
IL-2别名
– BF ( blastogenic factor ); EDF ( eosinophil differentiation factor ); KHF ( killer cell helper factor ); LMF ( lymphocyte mitogenic factor ); LCM factor ( lymphocyte-conditioned medium factor ) – LPF ( lymphocyte proliferation factor ); MAF-C I ( macrophage-activating factor for cytotoxicity I ); PFC-EA ( plaque forming cell enhancing factor ); SCIF ( secondary cytotoxic T-cell inducing factor ); TCGF ( T-cell growth factor ); TCPA ( T colony-promoting activity ); TDF ( thymocyte differentiation factor ); TMF ( thymocyte mitogenic factor ); TMF ( T-cell maturation factor ); TMF ( T-cell mitogenic factor ); TRF-3 ( T-cell replacing factor-3 ); TSF ( thymocyte stimulating factor ). Costimulator ;
趋化因子 1992 1994 IL-15/TPO 1995 1996 1997 IL-2
细胞因子信号转 导抑制蛋白CIS IL--17
1975
1976
IL-18
IL命名 1979 IFN克隆成功
1981/2 IL3/4/16命名 sIL-2R 1985
IL-19
2000 2002 IL-20/21/22
•
1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质， 该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动 物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子 （Tumor Necrosis Factor， TNF）。 1984TNF的cDNA克隆成功，后来相继克隆了该家族的 多个成员，构成了TNF超家族细胞因子。
•
TNF超家族特征
• 绝大多数成员为II型膜蛋白；在特异性金属蛋白酶作用 下，形成可溶形式 • 活性形式多为同源三聚体； • TNF超家族包括TNF,, TRAIL, FASL等；此外，尚有一 批与TNF序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的TNF家族成员。 TNF-α:巨噬细胞产生； TNF-β:又称为淋巴毒素α(lymphotoxin-α，LT-α），主要由 活化T细胞产生； TNF-α和TNF-β共用受体，功能相似。
• 后又将其称为IFN-α，IFN-β，IFN-γ； • IFN-α是异质性的，包括14个亚型，编码基因成串排列在 9p23，产物高度同源。
干扰素的产生和作用
I型干扰素抑制IL-1的产生
10 –12 g干扰素能在培 养组织中保护一百万个 细胞免受一千万个病毒 颗粒的感染
4.肿瘤坏死因子
(Tumor necrosis factor, TNF)
TNF-α炎性因子：引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克 、 诱导细胞凋亡
TNF-
上调细胞因子 产生水平（IL2，IL-4，g IFN，CSF） 上调 IL-2 受 体的表达 T 细胞 IL-2 IL-4 g -IFN
对 淋 巴 组 织 的 作 用
B 细胞 诱导分化 上调抗体 产生数量
• 生物学活性：
• 主要作用于中性粒细胞谱系造血细胞的增殖、分化和活化。 • 对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等有趋 化作用。
• 临床应用：
• 粒细胞减少症 肿瘤化疗引起血细胞减少症 贫血和骨髓发育异常综合症
3.干扰素 (Interferon,IFN) •
•
具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。
属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联
IL-2主要生物学活性
IL-2对T细胞的作用
2.集落刺激因子
(Colony-Stimulating Factor, CSF)
• 能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖 分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 • 根据刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞有不同的命名
1.造血细胞因子受体超家族（I类）
• 结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受 体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子 • 膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个 Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
2.IFN受体家族(II类细胞因子受体家族)
细胞因子和细胞因子受体 Cytokine and Cytokine Receptor
王 露
北京大学人类疾病基因研究中心
概述
• 概念： • 研究历史： • 来源：正常细胞、癌细胞、基因工程
细胞因子研究历史
IFN 1957 1968 淋巴因子 LI-1 1972 1974 细胞因子 TNF
CXCR4/CCR5HIV
• 美国FDA2001年11月批准上市的IL-1ra （Kineret），治疗类风湿关节炎
G-CSF(粒细胞集落刺激因子)
• 1983年命名,1986年克隆成功. • 人G-CSF基因位于17号染色体, • 人类有两种不同的G-CSF DNA,分别编码含207和204个 蛋白，有5个半胱氨酸36=42,64=74,17游离。 • 来源 • 多种细胞可产生 –内毒素、TNF-α、IL-1、IFN-γ活化单核/巨噬细 胞可产生， –刺激成纤维、内皮细胞也可产生， –某些肿瘤细胞可产生
CK及CKR生物学功能：
抑制血管生成
促进血管生成
IP-10 PF4 Mig IL-8 GRO
CXC CC
SDF-1
MIP-1α MCP-4 TECK Eotaxin
参与器官发生
调 节 造 血
CK及CKR与T细胞：
CCR9
促进肿瘤细胞恶 结果： 性增殖； 抗凋亡
T淋巴细胞性白血 病CD4+ T细胞
TNF- 上调前列腺素产 巨噬细胞 生水平 上调 细胞因子产生水 Mj 平（IL-1，IL-6，
IL-8，GM-CSF）
中性粒细胞 骨髓 体内刺激产生CSF 上调造 血功能 趋化并活化中 性粒细胞
5. 趋化因子(Chemokine，CK)
内皮细胞
L-选择素
粘 附
SLex
整合素
ICAM-1
趋化 因子
IL-23/24/25/26/27 2003
2004 2005 2007 2012 IL-28/29/
1986 IFNa2a/b上市
IL-8 1988
IL-30/31
IL-3Biblioteka Baidu-IL38
细胞因子的分类
1、白细胞介素(Interleukin, IL) 2、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF) 3、干扰素(Interferon, IFN) 4、肿瘤坏死因子(Tumor-Necrosis Factor, TNF) 5、趋化因子(Chemokine, CK) 6、生长因子(Growth Factor, GF)