药物化学-北大04

2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
M受体激活后的信号转导
GDP GTP
GDP
receptor ACh
+
GDP Pi
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HOO Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C
O Ser AChE
O
B
O AChE Ser OH + H3C OH
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
NO
N+ . X-
O X=-Br, -CH3SO4
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
HO
N+(CH3)3 Br -
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
O CH3 OH + HO
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素Fasciculin 与鼠乙酰胆碱酯 酶复合物二聚体 的条带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。
N
H OH
椅式构象
NH OH
船式构象
托品酸的立体化学
N CH3
OH H O
* O
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体
C l
C l
Op O C H 3
O C H 3
O
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔， 加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑 肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、 散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。
Acetate
Receptor
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
Choline acetyltransferase
O CH3 O
N+(CH3)3
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
OH O
O
CH3 N HO
OH O
O
阿托品 Atropine
N CH3 O
OH O
O
N CH3 O
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
HO OH
O
樟柳碱
O
Anisodine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
人类M1受体演绎序列
2000年发表视紫红质三维结构
Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
CH3 N
. H2SO4 . H2O OH O
2 O
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
鉴别反应（托品酸Vitali反应）
托品Tropine的立体化学
8
N
71 2
6
54 3
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。
托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
O
N+(CH3)3
—
O CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
N+(CH3)3Cl- 青光眼；缩瞳
O CH3
H2N
O
N+(CH3)3Cl- 腹气胀；尿潴留
Bethanechol的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
ACh
Ca2+
phosphorylcholine
ACh
ACh
ACh
1
2
ACh
5
Choline +
Acetyl-CoA
cholinergic nerve terminal
3 AChE
HA 4
Choline +
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
Pilocarpine的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
epimerization
O ONa OH N
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
效应器
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, Ntrimethyl-benzenaminium bromide
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
S-(+)-Bethanechol
O
NH2
R-(-)-Bethanechol
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N
CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
OO N
H3C N N
CH3
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）
2000年上市，口腔干燥症
(C H 3)3N +
CH3
CH3
ON
NO
(C H 2)10
O
O
N +(C H 3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
NH2
N
他克林 Tacrine
N
CH3
H 3C
NO
O
OCH3
O C H 3 多奈哌齐 Donepezil
其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝 氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。
AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：
酯解部位 阴离子部位 疏水性区域
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
OBaidu Nhomakorabea
CH3
NO
S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
CH3
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O CH3
H2N O
N+(CH3)3 Cl-
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 NO H 3C
O
N +(C H 3)3 B r -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
N (C H 3)2
O
O
N (C H 3)2
O
O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
M受体的结构- G蛋白偶联受体
O
CH3 N (C H 3)2
卡巴拉汀 Rivastigmine
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH
O CH3O
N CH3
加兰他敏 Galantamine
O H
C l
p O C H 3
O C H 3
C l C l O
美曲膦酯 Metrifonate
CH3
H3C
NH2
H N
O
石杉碱甲 Huperzine A
a subunit GTPase activity
GTP
+
GTP
phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel
effector
cAMP cGPM IP DG Ca2+
second massengers
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
N+(CH3)3 Br -
O
(CH3)2N
O
HO
Ser AChE +
O C
N+(CH3)3 Br -
H2O AChE-Ser-OH+(CH3)2N OH O
Neostigmine Bromide的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或