最新现代生物制药技术

4 化学试验
5 临床前I期 6 临床前II期
7 I期临床
8 II期临床 9 III期临床
10注册申请上市 11售后监测
提供6000-8000个化合物 9-13年 耗资约2.3亿美元 先导化合物的寻找
1 筛选模型的确定 筛选模型的核心是药物作用靶 大规模筛选（High-throughput screening，简称HTS） （1）用动物细胞和组织建立的筛选模型 LC50 （2）酶抑制剂的筛选 （3）受体拮抗剂的筛选 基因复制、转录因子为对象的治疗 （1）转录因子的多样性 （2）转录因子具有特异性 （3）基因特异性转录因子与人类疾病有关
约10万个gene 30亿对碱基
三 基因治疗
基因治疗从基因角度可以理解为将外来的基因 导入细胞，用正常的基因置换病源基因或补充缺 失的基因，从而达到治疗的效果。
（3）灌注层析 BioCADworkstation （4）其他快速分离纯化系统
AKTA explorer快速化工工艺开拓系统 Streamline扩张柱床吸附技术 快速蛋白液相色谱（FPLC ） The biological system 高分辨生物分子纯化而设计的层 析系统
二 Human genome project，简称 HGP
第三节 新型生物药物研制的理论和方法
新的化学实体（New chemical entity，简称NCE）
根据NCE来源将生物药物大致分为两类：
一类是利用重组DNA技术
二类是利用微生物、动植物或酶生产的非上述药品，通过 筛远可获得这类新药的NCE的先导物。
新药研究和开发的主要过程：
1 确定研究计划 2 准备化合物 3 药理筛选
人体内的生物活性因子，如激素、免疫球蛋白和细 胞生长因子。 红细胞生成素（EPO） 白细胞介素-2（IL-2） 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 粒/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 肿瘤坏死因子（TNF） 表皮生长因子（EGF）（用于伤口愈合）
7 核酸类及其衍生物 （1）核酸类 （2）多聚核苷酸 （3）核苷、核苷酸及其衍生物 8 多糖 升白：增加白细胞 （1）抗生素 （2）酶抑制剂 （3）免疫调节物质 （4）其他生物活性物质
大
二 生物新药的质量保证
要点：产品的鉴别、纯度、活性、安全性、稳 定性和抑制性。
鉴定方法 电泳方法、免疫学分析方法、受体结合实验、 各种高效液相色谱分析法、肽图分析法、 Edman N-末端序列分析法、圆二色谱法、核磁 共振法
安全性评价 无病毒、无菌、无热源、无致敏源 致突变、致癌和致畸
三 生物药物的分类
第四节 生物药物的发展历史和概况
一 生物制药的发展历史 二 李时珍《本草纲目》 三 医生琴纳（Jenner ）发明了用牛痘疫苗治疗天花 四 1860年，巴斯德发现细菌，开创了第一次药学革命 五 1928年英国弗莱明发明青霉素至1941年在美国开发成
功。 六 从生物体内分离纯化酶制剂的技术日趋成熟，酶类药
物得 七 到广泛应用。 八 70年代Zenk 应用植物细胞培养生产植物药物 九 50年代提出的DNHale Waihona Puke Baidu 双螺旋理论及70年代发展的重组
DNA
技术、单克隆抗体技术使生物制药进入一崭新的时代
1982年，第一个基因工程药物人胰岛素上市
另一重大认识就是认识到生物多样性对生物制药的决定性
在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外水 平相比差距已不大，国内已建立了40多个临床药理试 验基地。
二 生物制药的发展概况
1 基因工程
所依托的基础理论为Watson-Crick的DNA 模板学说、 Monod和Jacob的操纵子学说。
（1）基因工程药物品种的开发 （2）应用基因工程技术建立新药的筛选模型 （3）应用基因工程技术改良菌种 （4）基因工程技术在改进药物生产工艺中的应用 （5）利用转基因动、植物生产蛋白质类药物 （6）基因工程抗体在医药工业中的应用 抗体工程 2 细胞工程
有酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂。
四 酶工程
酶工程是酶学与化工技术二者结合的产物
第五节 生物制药的发展趋势
一 生物制药中的新技术
1 大规模筛选的采用与创新 大规模筛选是大规模测试化合物的方法，采用机
器人自动寻找特殊生物靶，如某个细胞表面受体或 一个代谢有关酶的抑制剂（拮抗剂）或激动剂（兴 奋剂）的技术。 2 高效分离纯化系统的采用 （1）固相化金属亲和层析 （2）超扩散层析
开始考虑以凋亡为靶治疗
2 先导化合物来源 一是从化学库或天然产物中筛选 二是与受体结合的结构设计（合理新药设计）
合理药物设计（Rational drug design）则是基于 受体三维立体结构的认识，通过计算机辅助分 子设计全程合成新分子。
现今从生物中筛选新药重点放在微生物 人们也开始关注植物、动物 人类和动物方面，则关注自身免疫系统 新药的研究与开发是一个将化学结构研究与生物活 性研究连接起来的创造性过程。
3 奠定了细胞培养和细胞融合技术的理论基础 4 （1）单克隆抗体技术 生物导弹
（2）通过植物细胞培养生产次生代谢产物 （3）动物细胞培养
三 微生物工程
微生物工程也称发酵工程 所采用的新技术主要应用于3个方面： 工艺改进、新药研制和菌种改造。 微生物药物： 即在微生物生命活动过程中产生的具有生理活性 （或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。
现代生物制药技术
第二节 生物药物的性质与分类
一 生物药物的性质
二 优点：毒性低、副作用小、疗效可靠。特 异性
三
特别要提到的是利用重组DNA 技术
生产 的药品，即新生物技术药品，或简
称生物新药。
四 劣点： 1 成分复杂
五
2 不稳定、易变性、易失活
六
3 易为微生物污染、破坏
七
4 生产条件的变化对产品质量影响较
1 氨基酸类 2 有机酸、醇酮类 3 维生素 4 酶及辅酶类 （1）酶类药物 ：助消化酶类；消炎酶类；
心血管疾病治疗酶； 抗肿瘤酶； 其他酶类：超氧化物歧化酶 （SOD） PEG-腺苷脱氨酶 RNA酶 （2）辅酶类药物：ATP NAD CoA FAD 5 脂类 （1）磷脂类
（2）多价不饱和脂肪酸（PUFA）和前列腺素 （3）胆酸类 （4）固醇类 （5）卟啉类 6 多肽和蛋白质类