抗恶性肿瘤药物

2.直接影响DNA结构与功能的药物 2.直接影响DNA结构与功能的药物 直接影响DNA
① 烷化剂 破坏DNA的铂类配合物； DNA的铂类配合物 ② 破坏DNA的铂类配合物；顺铂 ③ 破坏DNA的抗生素类；丝裂霉素；博莱霉素 破坏DNA的抗生素类；丝裂霉素； DNA的抗生素类 拓扑异构酶抑制剂； ④ 拓扑异构酶抑制剂；喜树碱类
周 期 非 特 异 性 药 G1期 G0期C
烷化剂 抗生素
M期 期
S期 期
G2期
无增殖力C 无增殖力 死 亡
增殖
增殖
第二节 常用抗肿瘤药物 （一）影响核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、 嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S 嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S 期的周期特异性药。 期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制剂--甲氨蝶呤（MTX） 1.二氢叶酸还原酶抑制剂--甲氨蝶呤（MTX） 二氢叶酸还原酶抑制剂--甲氨蝶呤 机制：化学结构类似叶酸， 机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢 叶酸还原酶， 10叶酸还原酶，使FH2 → FH4 → 5，10-甲酰四 氢叶酸→DNA合成受阻 合成受阻； 氢叶酸→DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷 酸的合成→蛋白质合成障碍。 酸的合成→蛋白质合成障碍。 临床： 临床：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应： 不良反应：骨髓抑制
第一节
抗癌药物分类
一、抗恶性肿瘤药物的分类 1.根据药物化学结构和来源分类 1.根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 氮芥类 抗代谢药 嘧啶 嘌呤类 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 博莱霉素类 抗肿瘤植物药 长春碱类 激素 肾上腺皮质激素 雌、雄激素 其它（铂类、 铂类配合物（卡铂） 其它（铂类、酶） 铂类配合物（卡铂）
3.干扰转录过程和阻止DNA合成药物 3.干扰转录过程和阻止DNA合成药物 干扰转录过程和阻止DNA 药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的 药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的 DNA碱基对之间 RNA尤其mRNA 合成。属周期非特异性药。 合成。属周期非特异性药。如：多柔比星 4.抑制蛋白质合成与功能的药物 4.抑制蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、 ① 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇 干扰核蛋白体功能药物如 ② 干扰核蛋白体功能药物如： 三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物如： ③ 影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶
核苷酸
脱氧核苷酸
DNA RNA tRNA、mRNA、 tRNA、mRNA、核蛋白体
酶
等
微 管
1.干扰核酸生物合成 1.干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。 DNA的生物合成 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等 相似，属作用于S期的周期特异性药。 相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药；甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶抑制药； 胸苷酸合成酶抑制剂； ② 胸苷酸合成酶抑制剂； 氟脲嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药； ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药； 巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂； ④ 核苷酸还原酶抑制剂； 羟基脲 DNA多聚酶抑制药 多聚酶抑制药； ⑤ DNA多聚酶抑制药； 阿糖胞苷
DNA多聚酶抑制药 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）
脱氧胞苷 激酶催化
二或三 磷酸胞苷
抑制
DNA多聚 DNA多聚 酶活性
影响DNA 影响DNA 合成
阿糖胞苷
掺入
DNA分子中 DNA分子中
干扰复制
细胞死亡
临床应用 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 单核细胞白血病。 不良反应: 不良反应: 骨髓抑制和胃肠道反应
2.胸苷酸合成酶抑制剂 2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil， FU） 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）
细胞内 氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制 影响DNA合成 脱氧胸苷酸合成酶 阻止 脱氧尿苷酸 甲基化 脱氧胸苷酸
临床： 临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好 不良反应： 不良反应：对骨髓和消化道毒性较大
细胞周期非特异性药物 agents，CCNSA） （cell cyclenonspecific agents，CCNSA） 细胞周期（时相） 细胞周期（时相）特异性药物 CCSA） （cell cycle specific agents, CCSA）
二、抗肿瘤药物的作用机制 （一）生化机制
嘌呤合成 嘧啶合成
抗肿瘤药： 抗肿瘤药 ： 凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细 胞，控制肿瘤的增长的药物 治疗恶性肿瘤的三大手段： 治疗恶性肿瘤的三大手段： 药物治疗、 药物治疗、 外科手术、 外科手术、 放射治疗。 放射治疗。 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机 制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗 方向发展
5.调节体内激素平衡的药物 5.调节体Leabharlann Baidu激素平衡的药物
（二）细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点： 肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活， 与细胞增殖有关的基因被开启或激活， 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 故诱导肿瘤细胞分化， 故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致 死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。
抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况 周期非特异性药物： ⑴ 周期非特异性药物 ： 主要杀灭增殖细胞群中各 期细胞，甚至包括G 期细胞。 DNA发生共价或 期细胞，甚至包括G0期细胞。与DNA发生共价或 非共价结合， 非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物 特点： 特点：剂量依赖性 周期特异性药物： ⑵ 周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有 较强的作用， 较强的作用， G0期细胞不敏感 特点： 特点：给药时机依赖性
影响DNA DNA结构与功能的药物 二 影响DNA结构与功能的药物
1.烷化剂（ agents） 1.烷化剂（alkylating agents） 烷化剂 机制：所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 机制：所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 DNA 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤， DNA链断裂 链断裂， 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤，使DNA链断裂， 下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA DNA结构和功 下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功 能损害。属细胞周期非特异性药。 能损害。属细胞周期非特异性药。 常用烷化剂： 常用烷化剂： 氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepa，TSPA） 乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepa，TSPA） 亚硝脲类：卡莫司汀（carmustine） 亚硝脲类：卡莫司汀（carmustine） 甲烷磺酸酯类：白消胺（busulfan） 甲烷磺酸酯类：白消胺（busulfan）
2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类
干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 影响DNA结构与功能的药物 DNA 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 RNA 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物
3.根据药物作用的周期或时相特异性： 3.根据药物作用的周期或时相特异性： 根据药物作用的周期或时相特异性
肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（ 肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期） 和无增殖能力细胞群 生长比率（ fraction，GF） 生长比率（growth fraction，GF）：增殖细胞 群与全部肿瘤细胞群的比值 全部肿瘤细胞群的比值。 群与全部肿瘤细胞群的比值。 增殖细胞群 GF＝ GF＝ 全部肿瘤细胞群 肿瘤细胞分裂经历的四个时相 DNA合成前期 合成前期（ G1期 DNA合成前期（ G1期） DNA合成期 合成期（ DNA合成期（ S期） DNA合成后期（ G2期） DNA合成后期（ G2期 合成后期 有丝分裂期（ 有丝分裂期（ M期）
破坏DNA DNA的铂类配合物 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药。 DNA链上的碱基交叉连 属周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连 破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广， DNA的结构和功能 接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非 精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、 精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨 髓抑制。 髓抑制。 卡铂（carboplatin） 卡铂（carboplatin） 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强， 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性 低。
3.嘌呤核苷酸互变抑制药 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine， MP） 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）
酶催化 巯嘌呤 嘌呤前体 硫代肌苷酸 腺核苷酸
*
肌苷酸
*
鸟核苷酸
（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）
对S期最显著；对G1期有延缓作用 期最显著； G1期有延缓作用 临床： 临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治 大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。 不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。
第42章 抗恶性肿瘤药物 42章 Antineoplastic Drugs
肿瘤的发生及影响因素： 肿瘤的发生及影响因素： 恶性肿瘤) 癌(恶性肿瘤):是细胞增殖和分化的控制失调的一 类疾病. 类疾病. 癌症的发生与很多因素有关： 如性别、 年龄、 癌症的发生与很多因素有关 ： 如性别 、 年龄 、 种 遗传因素以及环境致癌因素， 族 、 遗传因素以及环境致癌因素 ， 甚至生活习惯都 可能成为致癌因素（ 可能成为致癌因素 （ 口腔癌在东南亚发病率高与嚼 槟榔子的习惯有关） 槟榔子的习惯有关）。 癌症对人类健康的危害及对策： 癌症对人类健康的危害及对策： 据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590 据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590 万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。 430万人 万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人 类三大死因中居第二位（ 心脏病、 突发事故） 类三大死因中居第二位 （ 心脏病 、 癌 、 突发事故 ） 。 控制癌症仍是医学界的一大难题
氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤； 氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑 制 环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺， 环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤 谱广，主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制 谱广，主要用于恶性淋巴瘤。 噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广， 噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广，骨髓抑制 白消胺：慢性粒细胞性白血病疗效显著，骨髓抑制。 白消胺：慢性粒细胞性白血病疗效显著，骨髓抑制。 卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。 卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。原发或颅内 转移脑瘤，骨髓抑制。 转移脑瘤，骨髓抑制。
4.核苷酸还原酶抑制剂 4.核苷酸还原酶抑制剂
羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）
羟基脲
抑制
核苷酸还原酶
阻止 抑制
胞苷酸
脱氧胞苷酸
DNA合成 DNA合成
对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故 期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期 G1 可用做同步化治疗。 可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著 毒性为骨髓抑制，消化道反应 毒性为骨髓抑制，