抗生素3-四环素类

第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiootics）
一、基本结构

四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 具十二氢化并四苯的基本母核。 四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。

四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四 个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。

金霉素更易发生差向异构化，为什么？
金霉素C7的Cl原子具有空间排斥作用，使得C4上 的氢更易脱去，差向异构化也就更容易。

5、与金属离子螯合 C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成 有色螯合物。
四环素牙的形成既是四环素与钙形成的黄色络合 物在骨质中的沉积而导致的。

儿童生长期需大量的钙，因此这种四环素钙的络合 物就沉积在骨质中而着色，沉积在牙齿上就形成了 四环素牙。
临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。


习题 1、 简答题 四环素类抗生素的基本结构是什么，基本药效基 团又是什么，这类抗生素在酸性、碱性溶液中不 稳定的原因又是什么？


第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团

2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺基团的氨基上 可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。 氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中 氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。 R5=
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 五、代表药物

盐酸多西环素（Doxcycline Hydrochloride）
盐酸脱氧土霉素（Vibracycin Hydrochloride）
强力霉素（Vibrabramycin）

化学名：6-去氧-6-羟基四环素醇水盐酸盐 结构：

性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。

20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物， 有土霉素（Oxytetracygline）、四环素 (Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。 天然四环素类抗生素的缺点： 化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极 性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应， 影响抗菌活性。
4-差向四环素活性减弱，毒性是四环素的2-3倍。
土霉素 R1=OH R2=OH R3=CH3

第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质
土霉素不易发生差向异构化，为什么？ 土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢 键，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨阳离子， 也就不易发生4-位的差向异构化。
-OH
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
2、第二代半合成四环素类抗生素
对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、 penem 7位进行。

1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、 强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。 即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内 排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药 物。


A：6-位去氧，如多西环素 B：6位引入甲烯基，如美他环素 C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲 基，如山环素。 D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素 硫代四环素:全合成抗生素， 抗菌作用强于多西环素，
第十八 章抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质

第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系

3) 5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活 性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比 9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团 可提高对G+耐药菌的活性。
4) 6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低， 影响体内吸收，可加以改造。 改造方法：

2、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位 的H脱去一分子水——发生消除反应，形成黄色 脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。

3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏， 生成具有内酯结构的异构体。
反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上 的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂， 形成内酯。抗菌活性丧失。
N



4）7位引入吸电子基团
如硝环素——山环素中7位连以吸电子基团——硝基而得。
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四环素药物的构效关系：

1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4 位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰 胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。 如氢吡四环素的水溶性增强。 2） C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构；
-CH3
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系

2）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环 素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二 甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌 活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素 （Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素 （Demecycline）、山环素（Sancycline）。 美他环素的结构：6位为甲烯基
7 D
6
C B
5
A
C11-C12a的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） 分离得到
第一代天然
四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系
1、第一代天然四环素类抗生素

金霉素（Chlortetracycline），化学名7-氯四环素。为第 一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。

性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦， [α]25 D –220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶 于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。 用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感 染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。

第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系


解答

四环素类抗生素的基本结构
具氢化并四苯的基本结构 基本药效基团： A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团 在酸性、碱性溶液中不稳定的原因：
1、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位的H脱去 一分子水——发生消除反应，形成脱水物，抗菌活性减 弱或完全消失。 2、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯 结构的异构体。 3、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。
米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水 和开环反应。

4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等 阴离子可加速差向异构化。
反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子， 使得同碳上的氢极易脱去，环内电子转移，同时羰基氧也形 成烯醇式，进而H+可从背面进攻C4，形成4-差向四环素。
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第十八章 抗生素
第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
Байду номын сангаас
1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。
2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。