四环素类抗生素研究进展

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四环素类抗生素研究进展

张建成

四环素类抗生素是ｌ临床上广泛应用的广谱抗生素，因其既有抗生作用又有抗炎作用…，近年来临床上用四环素治疗不少非感染性疾病，取得了很好的疗效【２Ｊ。此外，在包括美国在内的一些国家，四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。故其在药品市场中占有重要地位。

ｌ

四环素类抗生素的历史回顾

１９４８年，高效广谱、具有口服活性的第一个四环素类金霉

素（ｃｌＩｌｏｎｅⅡａｃｙｃｌｉｌｌｅ）从链霉菌踟ｒｅｏｆａｃｉｅｎｔｓ中提取得到。在随后短短几年内土霉素和四环素也被从链霉菌发酵液中分离得到，这三种四环素类抗生素都显示了完全的交叉抗性，它们有着相似的，广泛的抗菌谱，不仅对革兰氏阳性，革兰氏阴性和支原体，甚至对立克次体和衣原体之类的微生物都有活性ｂＪ。１９５７年，去甲环素也被发现，通过对这些抗生素进行降解研究，发现

它们具有极为相似的化学结构，有四个环线形相连构成主体骨架，从此“四环素”被看成一

类新的抗生素Ｈ１。

随着四环素类抗生素化学结构被逐渐澄清，许多实验室加

入到开发半合成品的研究工作中。美他环素、多西环素和米诺环素为一些最重要的半合成品，称为第二代四环素。

为了获得在中性ｐＨ值下，水溶性良好、利于吸收的四环素类衍生物，通过对酞氨基团的修饰，得到了毗咯烷甲四环素和赖甲四环素拉．６Ｊ。

２细菌对四环素类抗生素的耐药机制

四环素类抗生素的广谱抑菌作用是通过干扰细菌蛋白质的合成起作用的。四环素类有既抑制７０ｓ，又抑制８０ｓ核糖体的功能，能和１６ｓｒｌ州Ａ上临近与氨酞ｔＲＮＡ连接的区域形成可逆复合物。从作用机制上看是非选择性的，但四环素类抗生素对细菌有选择性毒性，因为原核细胞中的主动转运体系能使药物特异地透过细胞，真核细胞却能主动地外排这类抗生素。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中都有外输泵基因，而且大部分外输泵基因都具有四环素抗性。四环素外输泵蛋白属于主要异化超家族（ｈⅡ丐），是目前Ｔｅｔ蛋白中研究最清楚的。所有ｔｅｔ外

输泵基因都编码膜相关蛋白可将四环素泵出胞外，降低了细胞内药物浓度保护了胞内的核糖体，从而产生耐药性¨Ｊ。Ｔｅｔ（ｘ）

基因是唯一通过产生灭活四环素的酶而耐药的。已报道两株厌氧拟杆菌转座子上携带有Ｔｅｔ（ｘ）基因。１＇ｅｔ（ｘ）产生４４ｋｕ胞浆蛋白，它在氧和ＮＡＤＰＨ存在时可化学修饰四环素，序列分析表明这个酶与其他ＮＡＤＰＨ需要的氧化还原酶有同源性。

细菌对四环素类抗生素的耐药机制主要有两点：（１）由质粒或转座子编码排出系统；（２）

由质粒或转座子编码的核糖体保护因子表达。已分离出由不同四环素耐药因子编码的一组分子量为４２Ｋｄａ的细胞膜内蛋白。Ｔｅｔ（Ａ．Ｅ类存在于肠球菌中，

作者单位：０５００１５石家庄市，华北制药集团新药研发公司

万

方数据?综述与讲座?

Ｋ和Ｌ类存在于Ｇ＋菌中）的表达将导致药物被排出体外，从而产生耐药性。这种耐药性是由四环素诱导产生的。Ｔｅｔ的抑制因子对大肠埃希菌体内７ｒｅ姨的产生进行负调节，但四环素能与该抑制因子结合从而使其失去活性并导致细菌产生耐药性旧Ｊ。近年来报道了两类由质粒或转座子编码的核糖体的保护因子Ｔｅ蝴和ｒＩｈ０。虽然它们的确切作用尚未明了，但普遍认为它们通过自身与四环素类抗生素的结合而阻碍四环素与核糖体的结合，从而起到保护核糖体的作用。３四环素类抗生素的全合成研究

在对天然四环素类抗生素进行化学改造的同时，还有一些

学术机构致力并最终完成了四环素类抗生素全合成的研究工

作。Ｍｕ删ｄｔ、Ｌｅｄｅｒｌｅ、ｗｏ．ｏ“ａｒｄ和Ｂａｎｏｎ等都在这方面做出了突

出贡献归】。虽然繁复的化学反应过程和艰难的色谱纯化过程

使得这些全合成过程难以付诸实施，但他们的努力使四环素类抗生素的构效关系更加清楚明了，一些重要的化学反应也为后来高效优良的半合成品打下了坚实的基础。

四环素的主体骨架是由Ｍｕ小ｌｄｔ首次合成的，但得到的最

终化合物没有生物活性【ｌ引。Ｂａｎｏｎ等也进行过全合成的研究，

但未取得成功。后来ｗ００－ｄｗａｒｄ研究团体完成了四环素衍生物结构的全合成，这是第一个具有生物活性的纯合成四环素衍生

物。随后Ｇｕｒｅｖｉｃｈ，ｌ（ａｔｐｅｔｊ肌及Ｋ０ｌｏｓｏｖｙ等研究团体从不同途径合成了脱水四环素。在所有的合成工作中，最值一提的要算Ｍｕ小ｌｄｔ，ｖｅｄｅｊｉｓ等对土霉素的全合成研究。

４四环素类抗生素的最新研究进展

由于四环素类抗生素的大量使用，对四环素耐药菌株日渐增多，使其临床应用受到很大限制。但近年来，新型四环素类化合物的合成和四环素类非抗菌作用的不断发现为其临床新用开辟了广阔的前景ｕ“。

从８０年代起，发现四环素类抗生素具有很多非抗菌作用。

研究表明，四环素类抗生素包括无抗菌作用的ｃｍ类，可抑制

胶原酶、明胶酶、溶基质素等基质金属蛋白酶，并阻止病理性结缔组织损伤。四环素有抑制磷脂酶活力的作用，四环素通过抑

制鲫胞外磷脂酶的分泌，降低了菌株的毒性¨引。

最近由Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｍｊｉ哪发酵得到了带有糖残基的四环素衍

生物（Ｄａｃｔｙｌｏｃｙｃｌｉｎｅ），其ｃ．６位置甲基和羟基的构象和其他四环

素衍生物恰恰相反。它对四环素敏感型及耐药Ｇ＋菌都有良好

的活性，但对Ｇ一菌没有活性。但Ｄａｃｔｙｌｏｃｙｃｌｉｎｅ的脱糖衍生物

Ａｄｙｃｏｍ对Ｇ一菌有活性¨引。

傅甘氨酞四环素Ｇｌｙｃｙｌｃｙｃｌｉｎｅｓ是新一代广谱高效四环素

类衍生物。它们对含有核糖体保护因子（ＴｅｔＭ和ＴｅｔＯ）或排出因子（ＴｅｔＥ，Ｋ和Ｌ）的四环素敏感株和耐药株均有效；它们对Ｇ＋

菌和Ｇ一菌都有效，包括对米诺环素、万古霉素和ｐ内酞胺类抗

生素耐药的菌株。其中最具开发前景的是９．二甲氨基甘氨酞

胺一６－去甲基岳去氧基四环素（ＤＭＧＤ＾伽Ｆ）和９一叔丁氨基甘氨