碳青霉烯类产碳青霉烯类酶
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➢特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多 ➢由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多
➢这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关
➢还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌
➢尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等
➢耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播
40 35 30 25 20 15 10
5 0 中国细菌耐药监测研究组 对13家医院分离的805株革 兰阳性球菌菌种分布比例 （％）
金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 肺炎链球菌 化脓链球菌
常见革兰阳性球菌耐药率
革兰阴性菌
连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）
常见革兰阴性细球菌耐药率
三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用
革兰阴性杆菌中 AmpC 酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
临床关注的主要-内酰胺酶
•超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)
•高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
产ESBLs菌株的耐药特点
• 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素 类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药， 而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001， NCCLS）
• 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合 药不一定有效
• 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对 AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株 的作用
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
•碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组
-内酰胺酶)
病死率
0.4 0.2
0 非ESBL
ESBL
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
• 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能
水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 • 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 • 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一
克拉维酸 抑制 + + +
+
+ +
-
代表酶
G+菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42,SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
产 ESBL 与 AmpC 的差别
• 耐药谱 • 对三代头孢 • 头孢吡肟 • 哌酮/舒巴坦 • 氧哌/三唑 • 头霉菌素 • 碳青霉烯类
ESBL
多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
AmpC
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
二、细菌耐药性的变迁
革兰阳性菌
➢需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多
合理用药基本原则
及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不
良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、
联合用药) 正确的给药方案
基本思路
菌
药
中、重度细菌感染尽力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出的药理特点
一、细菌耐药性的产生
细菌耐药的主要机制
抗生素靶位点改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变
灭活酶产生
灭活酶的产生
• -内酰胺酶 • 氨基糖苷类钝化酶:
包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 • 氯霉素乙酰转移酶 • 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶
林可霉素、克林霉素乙酰化酶
-内酰胺酶：最主要的灭活酶
对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样
• 产 ESBLs： • 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 • 头孢吡肟相当部分稳定
• 高产 AmpC 酶： • 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
• 产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）： • 一般避开 -内酰胺类抗生素
铜绿假单胞菌感染的治疗
AmpC 酶 特点（1）
• 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产 AmpC β-内酰胺酶的突变株
• 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶， 相反，克拉维酸是强诱导剂
AmpC 酶 特点（2）
• 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸 菌、沙雷菌等高产AmpC酶
• 目前已发现300多种 • 新的种类不断出现 • 对-内酰胺抗生素造成威胁
-内β-酰内酰胺胺酶酶的的分分子子结结构分构类分类
β-内酰胺酶
丝氨酸酶
金属酶
A 类酶
C 类酶
D 类酶
B 类酶
（质粒介导） （染色体介导） （同 C 类酶但为质粒介导）（染色体介导）
-内酰胺酶的分类
Ambler 分类 A
C D 未定 B
细菌耐药与抗菌药物的 合理应用
施光峰
上海 复旦大学附属华山医院
感染变化
菌种改变：
G-比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱)
耐药葡Leabharlann Baidu： MRSA、MRSE
真菌
耐药性加重： β-内酰胺酶： ESBLs
氨基糖甙类钝化酶
免疫缺陷者感染
临床表现不典型 致病原一般对健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌难定 多系统功能紊乱，必要检查受限
Bush 分类 2a 2b 2be
2br 2c
2e 2f
1 2d 4 3
质粒或染 色体介导 P P,C P
P P
C C
C,P P C,P C,P
主要底物
青霉素类 青霉素类、头孢菌素类 青霉素类 一二三代头孢菌素 单环-内酰胺类 青霉素类 青霉素类 羧苄西林 头孢菌素类 青霉素类、头孢菌素 类、碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类、邻氯西林 青霉素 全部-内酰胺类包括碳 青霉烯类
➢这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关
➢还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌
➢尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等
➢耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播
40 35 30 25 20 15 10
5 0 中国细菌耐药监测研究组 对13家医院分离的805株革 兰阳性球菌菌种分布比例 （％）
金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 肺炎链球菌 化脓链球菌
常见革兰阳性球菌耐药率
革兰阴性菌
连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）
常见革兰阴性细球菌耐药率
三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用
革兰阴性杆菌中 AmpC 酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
临床关注的主要-内酰胺酶
•超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)
•高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
产ESBLs菌株的耐药特点
• 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素 类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药， 而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001， NCCLS）
• 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合 药不一定有效
• 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对 AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株 的作用
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
•碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组
-内酰胺酶)
病死率
0.4 0.2
0 非ESBL
ESBL
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
• 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能
水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 • 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 • 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一
克拉维酸 抑制 + + +
+
+ +
-
代表酶
G+菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42,SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
产 ESBL 与 AmpC 的差别
• 耐药谱 • 对三代头孢 • 头孢吡肟 • 哌酮/舒巴坦 • 氧哌/三唑 • 头霉菌素 • 碳青霉烯类
ESBL
多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
AmpC
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
二、细菌耐药性的变迁
革兰阳性菌
➢需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多
合理用药基本原则
及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不
良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、
联合用药) 正确的给药方案
基本思路
菌
药
中、重度细菌感染尽力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出的药理特点
一、细菌耐药性的产生
细菌耐药的主要机制
抗生素靶位点改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变
灭活酶产生
灭活酶的产生
• -内酰胺酶 • 氨基糖苷类钝化酶:
包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 • 氯霉素乙酰转移酶 • 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶
林可霉素、克林霉素乙酰化酶
-内酰胺酶：最主要的灭活酶
对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样
• 产 ESBLs： • 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 • 头孢吡肟相当部分稳定
• 高产 AmpC 酶： • 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
• 产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）： • 一般避开 -内酰胺类抗生素
铜绿假单胞菌感染的治疗
AmpC 酶 特点（1）
• 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产 AmpC β-内酰胺酶的突变株
• 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶， 相反，克拉维酸是强诱导剂
AmpC 酶 特点（2）
• 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸 菌、沙雷菌等高产AmpC酶
• 目前已发现300多种 • 新的种类不断出现 • 对-内酰胺抗生素造成威胁
-内β-酰内酰胺胺酶酶的的分分子子结结构分构类分类
β-内酰胺酶
丝氨酸酶
金属酶
A 类酶
C 类酶
D 类酶
B 类酶
（质粒介导） （染色体介导） （同 C 类酶但为质粒介导）（染色体介导）
-内酰胺酶的分类
Ambler 分类 A
C D 未定 B
细菌耐药与抗菌药物的 合理应用
施光峰
上海 复旦大学附属华山医院
感染变化
菌种改变：
G-比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱)
耐药葡Leabharlann Baidu： MRSA、MRSE
真菌
耐药性加重： β-内酰胺酶： ESBLs
氨基糖甙类钝化酶
免疫缺陷者感染
临床表现不典型 致病原一般对健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌难定 多系统功能紊乱，必要检查受限
Bush 分类 2a 2b 2be
2br 2c
2e 2f
1 2d 4 3
质粒或染 色体介导 P P,C P
P P
C C
C,P P C,P C,P
主要底物
青霉素类 青霉素类、头孢菌素类 青霉素类 一二三代头孢菌素 单环-内酰胺类 青霉素类 青霉素类 羧苄西林 头孢菌素类 青霉素类、头孢菌素 类、碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类、邻氯西林 青霉素 全部-内酰胺类包括碳 青霉烯类