肿瘤相关的免疫抑制细胞
免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用
免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。
免疫细胞作为人体自身防御系统的一部分，对于肿瘤的发展和治疗具有重要作用。
在肿瘤微环境中，免疫细胞与肿瘤细胞之间相互作用复杂而微妙。
本文将探讨免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用机制，并讨论其对肿瘤治疗的启示。
一、免疫细胞在肿瘤微环境中的调节作用免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等，它们可以通过不同的方式来影响肿瘤的发展。
首先，免疫细胞可以通过直接杀伤肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长。
例如，活化的自然杀伤细胞通过释放肿瘤细胞毒素来杀伤肿瘤细胞，起到了抗肿瘤的作用。
此外，免疫细胞还可以通过分泌细胞因子来调节肿瘤微环境。
例如，免疫细胞中的某些类型的T细胞可以分泌干扰素γ，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
同时，免疫细胞还可以通过识别和杀伤肿瘤干细胞，预防肿瘤的复发和转移。
二、肿瘤微环境对免疫细胞的调控肿瘤微环境是肿瘤细胞周围的一种特殊环境，包括肿瘤细胞、间质细胞、血管、免疫细胞等多种组成。
在肿瘤微环境中，免疫细胞受到多种因素的调控，从而影响其对肿瘤的作用。
首先，肿瘤细胞可以分泌多种细胞因子和化学物质来抑制免疫细胞的功能。
这些细胞因子可以干扰免疫细胞的发育和活化，降低其对肿瘤的识别和杀伤能力。
此外，肿瘤微环境中的间质细胞也可以通过分泌化学物质来调控免疫细胞的活性。
例如，间质细胞可以分泌趋化因子来吸引免疫细胞进入肿瘤微环境，然后通过分泌免疫抑制分子来抑制免疫细胞的活性，从而保护肿瘤细胞免受免疫攻击。
三、免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用机制免疫细胞与肿瘤微环境的相互作用机制非常复杂。
肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用可以通过细胞接触和细胞因子调节两种方式来实现。
首先，肿瘤细胞和免疫细胞之间可以通过细胞接触来进行相互作用。
例如，肿瘤细胞可以通过表面受体与免疫细胞进行直接的接触，从而降低免疫细胞的活性。
此外，肿瘤细胞还可以通过分泌细胞因子来调节免疫细胞的功能。
例如，肿瘤细胞可以分泌抑制性因子来降低免疫细胞的活性，从而逃脱免疫监视。
肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制
肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗方法，通过激活和增强机体免疫系统的功能，以识别和攻击癌细胞。
然而，尽管肿瘤免疫治疗在某些患者中取得了显著的疗效，但在大多数情况下，治疗效果并不理想。
这是因为肿瘤细胞具备一定的逃逸机制，使得机体免疫系统对肿瘤免疫治疗产生免疫耐受性。
在了解肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制之前，我们先来了解一下免疫耐受性的概念。
免疫耐受性是指机体对特定抗原产生的一种非反应性状态，使其不对该抗原产生免疫应答。
在正常情况下，免疫系统能够识别并杀灭异常细胞，包括癌细胞。
然而，肿瘤细胞通过多种方式干扰机体免疫系统的正常功能，从而产生免疫耐受性。
首先，肿瘤细胞可以选择性地表达免疫检查点分子，如PD-L1，这些分子能够与机体免疫细胞表面的PD-1结合。
PD-1/PD-L1信号通路的激活能够抑制机体免疫细胞的活性，从而减少对癌细胞的攻击。
此外，肿瘤细胞还可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，来抑制机体免疫细胞的功能。
其次，肿瘤细胞可以改变其表面抗原的表达，以逃避机体免疫系统的识别和攻击。
这种现象被称为抗原下调调节，可以通过多种机制实现，如产生表面抗原突变或摄取和降解周围环境中的抗原等。
抗原的下调活化降低了机体免疫细胞对癌细胞的免疫识别能力，从而促进肿瘤的进展。
此外，肿瘤细胞还可以形成免疫抑制微环境，包括免疫抑制性细胞、免疫抑制性细胞因子和缺乏足够的效应细胞等。
免疫抑制性细胞包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Treg），它们能够抑制机体免疫细胞的功能，从而抑制对癌细胞的攻击。
免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β能够抑制机体免疫细胞的活性，进一步促进肿瘤的逃逸。
此外，由于缺乏足够的效应细胞，机体免疫细胞可能无法形成有效的免疫应答，导致肿瘤免疫治疗的失败。
针对肿瘤免疫治疗的免疫耐受性，研究人员已经提出了一些解决方案。
一种策略是联合应用免疫检查点抑制剂和其他治疗方法，如化疗、放疗或靶向治疗。
免疫细胞在肿瘤微环境中的作用与调控研究
免疫细胞在肿瘤微环境中的作用与调控研究近年来，肿瘤的发病率日益增高，成为全球范围内影响人们健康的重大问题。
免疫细胞作为人体中的一种重要细胞，起着关键的抗肿瘤作用。
然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞面临着诸多挑战与调控。
本文将探讨免疫细胞在肿瘤微环境中的作用及其调控机制。
一、免疫细胞在肿瘤微环境中的作用1. 免疫细胞的抗肿瘤效应在肿瘤微环境中，免疫细胞发挥着重要的抗肿瘤作用。
首先，吞噬细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）能够摄取和消化肿瘤细胞，并通过呈递抗原来激活其他免疫细胞，触发免疫反应。
其次，T细胞作为一种免疫细胞，具有杀伤肿瘤细胞的能力，通过释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）来破坏肿瘤细胞。
此外，B细胞也能够产生肿瘤特异性抗体，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
综上所述，免疫细胞通过多种机制发挥着对抗肿瘤的重要作用。
2. 免疫逃逸与耐药机制然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的作用也面临着一些挑战。
首先，肿瘤细胞能够通过降低MHC分子表达或抗原加工递呈的能力来逃避免疫细胞的识别和攻击。
此外，肿瘤细胞还能够产生一系列免疫抑制分子，如PD-L1和CTLA-4，通过与免疫细胞上的抑制性受体相互作用，抑制免疫细胞的活性。
另外，肿瘤细胞还能够激活免疫抑制性细胞群体，如调节性T细胞（Treg细胞），抑制免疫细胞的效应。
这些免疫逃逸与耐药机制使得肿瘤能够在免疫细胞的攻击下存活和扩散。
二、免疫细胞在肿瘤微环境中的调控1. 免疫细胞与肿瘤细胞间的相互作用肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞之间存在着复杂的相互作用。
肿瘤细胞通过释放一系列化学因子，如细胞因子和趋化因子，来吸引免疫细胞进入肿瘤微环境。
一些免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）能够识别和摄取肿瘤细胞，从而激活免疫反应。
然而，其他免疫细胞（如调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）能够产生抑制性因子，抑制免疫细胞的活性。
这种相互作用可以影响肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抵抗。
2. 肿瘤免疫治疗的新途径近年来，针对肿瘤免疫治疗的新途径不断涌现。
髓源性抑制细胞在肿瘤治疗中的相关研究及应用前景
㊃综述㊃髓源性抑制细胞在肿瘤治疗中的相关研究及应用前景许丽丽,李莉娟,周 文,王文媛,张连生(兰州大学第二临床医学院兰州大学第二医院血液科,甘肃兰州730030) 摘 要:髓源性抑制细胞(m y e l o i d -d e r i v e d s u p p r e s s o r c e l l s ,M D S C )是肿瘤中重要的免疫抑制细胞,近年来,关于M D S C 细胞促肿瘤机制及相关免疫治疗的研究日渐深入,本文就M D S C 在肿瘤免疫治疗的研究进展做一综述㊂关键词:骨髓细胞;信号通路;肿瘤;免疫疗法中图分类号:R 329.24 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)06-0545-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.06.023 髓源性抑制细胞(m y e l o i d -d e r i v e ds u p p r e s s o r c e l l s ,M D S C )来源于造血干细胞分化的未成熟髓系细胞(i mm a t u r em y e l o i d c e l l s ,I M C s ),进而分化为中性粒细胞及树突状细胞和巨噬细胞㊂在肿瘤环境中,I M C s 由于分化受阻而成为不成熟的髓系前体细胞㊁粒细胞单核巨噬细胞等[1],参与抗肿瘤免疫抑制,促进肿瘤细胞发生免疫逃逸㊂在小鼠体内缺少成熟髓系细胞表面标记的表达,M D S C 被定义为表达C D 11b 和G r -1抗原的细胞[2],M D S C 主要分为两群(如图1),分别为粒细胞样G -M D S C (C D 11b+L y 6C -L y6G +)和单核细胞样M -M D S C (C D 11b +L y 6C +L y6G -)[4];在人体我们通常将表达抗原C D 14-C D 11b +的细胞定义为M D S C 细胞,这些细胞表达髓系标记C D 33抗原,但缺乏成熟髓系细胞表面标志和人类白细胞D R 抗原(H L A -D R )㊂图1 M D S C 细胞分化㊁增殖及功能:肿瘤细胞可产生包括集落刺激因子(GM -C S F )㊁粒细胞集落刺激因子(G -C S F )㊁巨噬细胞集落刺激因子(M -C S F )㊁白细胞介素(I L )-6在内的多种炎症介质刺激MD S C 细胞的增殖和活化,进而影响免疫细胞的数量和功能变化通信作者:张连生,E m a i l :z h a n g l i a n g s h e n g@m e d m a i l .c o m.c n 1 M D S C 相关信号通路1.1 核因子κB (N F -κB )信号通路 大量研究发现核N F -κB 信号通路与M D S C 细胞的形成㊁招募和活性关系密切㊂A r o r a [3]和B u n t 等[4]均证实T L R 4参与M D S C 细胞的分化㊁增殖及功能调节㊂肿瘤分泌的I L -1β通过激活N F -κB 信号通路促进M D S C 细胞动员和增殖,肿瘤微环境中高表达的血管内皮生长因子(V E G F )可以刺激N F -κB 通路下调F L T 3L 表达,促进髓系祖细胞异常分化成为M D S C 细胞㊂1.2 细胞信号激活及转录因子(S T A T )家族 S T A T家族与M D S C 细胞的募集和增殖关系密切㊂S T A T3的磷酸化和过表达,可以上调促炎蛋白S 100A 8/9,抑制D C 细胞和巨噬细胞的分化,从而导致M D S C的募集[5],通过上调细胞周期蛋白D 1㊁促生长基因m y c ㊁凋亡抑制基因b c l -x l 阻滞正常细胞的增殖,促进M D S C 细胞的增殖㊂S T A T 1可以上调M D S C 内的一氧化氮合酶(i N O S )和精氨酸酶-1(A r g -1)的表达,抑制T 细胞功能[6]㊂S T A T 6也可通过上调M D S C 表达A G R -1和转化生长因子(T G F )-β,从而抑制细胞抗肿瘤免疫效应㊂S T A T 3可由T 细胞所分泌的γ干扰素(I F N -γ)[7]活化,而S T A T 1和S T A T 6可由I L -4和I L -13活化[8]㊂1.3 R a s 家族 R a s 家族由具有G T P a s e 活性的低分子量蛋白质组成,在人类中,R a s 基因编码4种蛋白:H R a s ㊁N R a s ㊁K r a s 4A 和K r a s 4B ,其基因突变可促进肿瘤细胞增殖和转移㊂R a s 信号在髓系祖细胞发展分化中发挥重要作用㊂在肿瘤微环境中,R a s 通㊃545㊃‘临床荟萃“ 2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2017,V o l 32,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.路的活化可促进体内多条信号途径激活导致V E G F 等促癌因子上调,通过下调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(MH C)限制性细胞因子,进一步造成免疫逃逸㊂在小鼠胰腺癌模型中[9],活化的K r a s促进巨噬细胞炎症蛋白(M I P)-2和单核细胞趋化蛋白(M C P)-1的表达,导致M D S C募集,使肿瘤逃避宿主免疫监视㊂1.4 T G F-β信号通路 T G F-β是影响细胞增殖㊁凋亡和迁移的重要细胞因子,属于T G F-β超家族,其配体在T细胞㊁N K细胞及髓系细胞上高表达㊂在肿瘤微环境中,T G F-β主要来源于机体的固有免疫系统,肿瘤中高水平的T G F-β可通过调控S m a d转录因子水平抑制I F N-γ的产生,同时通过降低N K细胞配体N K2G D的表达进一步降低N K细胞活性[10]㊂L i 等[11]对肝脏肿瘤小鼠的研究表明M D S C数量和N K 细胞活性成反比㊂未成熟髓系细胞和肿瘤来源的T G F-β密切相关,实验表明在肿瘤中M D S C细胞是T G F-β和金属蛋白酶的主要来源,帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸[12]㊂2M D S C相关细胞免疫M D S C细胞抑制T细胞发挥抗肿瘤免疫作用,主要通过以下途径:①M D S C细胞高表达A r g1和i N O S,A r g1可消耗L-精氨酸(L-A r g),导致T细胞分化周期停滞㊂此外,M D S C还可下调T细胞上C D3ζ链[13]表达,阻滞T细胞活化;②M D S C可生产活性氧(r e a c t i v e o x y g e ns p e c i e s,R O S),研究发现[14] R O S可灭活T细胞受体,减少C D3ζ链表达,阻碍信号传递,抑制T细胞的活化和增殖;同时,M D S C产生活性氮(N O S),分解代谢L-A r g发挥抑制T细胞作用,N O S可进一步分解成为一氧化氮(N O)和氧自由基反应形成过氧化亚硝酸盐(P e r o x y n i t r i t e, O N O O-),硝基化T C R受体㊁T细胞活化因子和多种氨基酸,进一步引起T细胞耗竭;③T细胞进入肿瘤淋巴结或肿瘤微环境中依赖于L-选择素㊂M D S C 细胞表面所表达的解聚素-金属蛋白酶17(A D AM-17)可下调L-选择素的表达,介导T细胞归巢,抑制其抗肿瘤免疫效应;④有研究表明肿瘤的低氧环境可诱导缺氧诱导因子(H I F)-1α表达上调,导致M D S C 细胞高表达P D-L1,与T细胞表面的P D-1结合诱导T细胞凋亡,影响肿瘤微环境中T细胞的数量[15]㊂M D S C细胞不仅可通过抑制T细胞调节抗肿瘤免疫,也可通过诱导调节性T细胞(T r e g)增殖,使肿瘤微环境处于免疫抑制状态㊂T r e g细胞为C D4+T 中一员,表达C D25和F O X P3转录因子,可诱导肿瘤坏死因子受体,抑制C T L细胞活化㊂在肿瘤中M D S C细胞高表达C C L3㊁C C L4㊁C C L5等趋化因子,可使C C R5受体表达上调,进一步聚集T r e g细胞㊂S c h l e c k e r等[16]也表明C C R5缺陷可使T r e g细胞数量降低;在小鼠淋巴瘤实验中也发现M D S C细胞可通过高表达A r g1,诱导T细胞分化成为T r e g[17]㊂肿瘤中M D S C细胞的募集可造成由髓系祖细胞分化而来的成熟树突状细胞(D e n t r i c c e l l s,D C)比例下降,M D S C可通过产生I L-10抑制D C细胞所介导的T细胞和活化,此外,M D S C可降低D C细胞相关的D C疫苗㊁D C-C I K等免疫治疗的疗效㊂单核细胞源性巨噬细胞移动抑制因子(m o n o c y t e-d e r i v e d m a c r o p h a g em i g r a t i o ni n h i b i t o r y f a c t o r,M I F)为肿瘤相关M D S C细胞免疫抑制功能相关因子,实验通过分离晚期黑色素瘤患者外周血中M D S C细胞,给予M I F抑制剂干预后可导致免疫抑制状态的M D S C 细胞转换为具有抗肿瘤免疫效应的免疫刺激型D C 细胞[18]㊂M D S C细胞在肿瘤微环境中对自然杀伤细胞(n a t u r a l k i l l e r c e l l s,N Kc e l l)的作用尚存在争议,L i u 等[19]在肿瘤小鼠模型中,通过分离M D S C细胞发现其可以接触性抑制方式抑制N K细胞发挥细胞毒性作用㊂N K G2D是N K细胞表面的活化受体,可直接活化N K细胞,MH C-Ⅰ类链相关分子(MH C I c h a i n-r e l a t e d m o l e c u l e,M I C)为N K G2D受体的配体,在肿瘤患者中肿瘤源性M I C可通过降低免疫细胞表面的N K G2D表达,并通过S T A T3信号通路促进M D S C细胞的扩增,从而诱导抗肿瘤免疫抑制[20]㊂相反,N a u s c h等[21]发现在接种淋巴瘤小鼠模型中,M D S C细胞可以通过激活N K细胞受体和配体,进一步促使N K细胞产生I F N-γ,上调N K细胞的抗肿瘤免疫效应㊂3M D S C相关治疗对于靶向M D S C细胞的治疗方案,其主要思路为清除或减少M D S C细胞的数量及相关细胞因子的表达㊂近年来的研究发现了许多针对M D S C细胞的潜在治疗靶点㊂放射性治疗是癌症治疗的常规治疗方法,为了探索放射性治疗对M D S C细胞的影响,A b e r m a t h y 等[22]通过建立小鼠非小细胞型肺癌模型给予放射性治疗1周后,使用流式细胞仪计数M D S C细胞并检测A r g1的表达,结果发现在C D11b+细胞中,A r g-1的表达明显降低,这表明放射性治疗可以降低M D S C细胞数,并减少M D S C细胞相关细胞因子的表达㊂恩替诺特为选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂㊃645㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.(h i s t o n e d e a c e t y l a s e i n h i b i t o r s,H D A C i),大量研究表明其抗肿瘤作用与免疫调节相关㊂组蛋白乙酰化和脱乙酰化均可调节基因的表达,组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n e d e a c e t y l a s e s,H D A C)可阻止基因转录㊂其中H D A C11参与造血系统分化和移植物抗宿主病(G r a f t-v e r s u s-h o s t d i s e a s e,G V H D),S a h a k i a n等[23]研究发现H D A C11可抑制M D S C细胞的扩增,并且从敲除H D A C11小鼠脾脏内分离出的M D S C细胞,其免疫抑制作用更强;H D A C2也可通过表观遗传学改变R b1基因,使M-M D S C分化为G-M D S C[24]㊂T o m i t a a等[25]研究发现在乳腺癌患者使用H D A C i 后M D S C细胞数明显减低,并且M D S C细胞表达C D40抗原也明显减低,而表达H L A-D R的C D14+单核细胞数明显升高,H D A C i可作为清除M D S C细胞的免疫治疗的新靶点㊂雷尼替丁和法莫替丁为常见的H2(组胺)受体拮抗剂,常用于胃肠道系统疾病中,既往研究发现其可调节如结肠癌及肺癌动物模型肿瘤生长,为研究其与M D S C细胞的关系,V i l a-L e a h e y等[26]在乳腺癌小鼠模型中给予口服雷尼替丁和法莫替丁,检测发现小鼠的脾脏和骨髓中M D S C细胞数明显减低,但是给予H1和H4受体拮抗剂后,并未发现此种改变,除此之外,雷尼替丁可降低E0771(乳腺癌)模型肿瘤生长速度,这表明雷尼替丁治疗肿瘤可能与减少M D S C细胞数相关㊂C a p p e l l o等[27]研究发现超过60%胰腺导管腺癌(p a n c r e a t i cd u c t a l a d e n o c a r c i n o m a,PD A)患者可检测到癌症相关抗原α-烯醇化酶(α-e n o l a s e,E N O1)的表达,并且发现M D S C细胞表面也表达E N O1,并且在给予抗E N O1抗体干预M D S C细胞后,其分泌的IF N-γ和I L-17增多,I L-10和TG F-β减少,其对效应T细胞的抑制作用减弱㊂基因的从头合成和D N A甲基化依赖于D N A甲基转移酶(D N A m e t h y l t r a n s f e r a s e s,D NMT s), D NMT可与甲基化的D N A结合[28];Δ9-四氢大麻酚(Δ9-T e t r a h y d r o c a n n a b i n o l,T H C)为大麻提取物,实验发现将其注入野生型小鼠体内,可引起M D S C细胞D NMT3a和D NMT3b两种酶启动子的甲基化水平提高,并可引起M D S C细胞表达A r g-1和S T A T3水平减低,进一步导致M D S C免疫抑制功能减弱,这说明T H C可从表观遗传学改变M D S C细胞的分化和功能[29]㊂m i R N A是真核生物中广泛存在的一类长约21 ~23个核苷酸的R N A,通过与目标m R N A结合,进而抑制转录后的基因表达,在调控基因表达㊁细胞周期等方面起重要作用㊂研究表明m i R N A可通过其本身反转录作用调节M D S C细胞的扩增㊁分化㊁迁移和功能㊂M i R-210可上调M D S C细胞对A r g-1㊁I L-1和C X C L12的表达水平[30];m i R-9可抑制M D S C细胞分化,但可促进M D S C细胞的免疫抑制功能[31]㊂此外,B M P4为T G Fβ生长因子家族成员,可通过抑制N F-κB信号通路,从而减少G-C S F的表达[32];L-单甲基精氨酸(N G-m o n o m e t h y l-L-a r g i n i n e a c e t a t e,L-NMMA)为N O S抑制剂,可靶向针对小鼠M D S C细胞表面的i N O S,治疗M D S C细胞相关的溶骨性肿瘤疾病[33];舒尼替尼可提高效应性T细胞数,耗尽肿瘤微环境中M D S C细胞,从而增强机体抗肿瘤免疫反应[34]㊂除上述国外实验研究针对M D S C肿瘤免疫治疗,我国针对M D S C细胞研究也有突破㊂由于粒细胞集落刺激因子(G-C S F)的聚集可导致M D S C细胞的增殖,进而募集M D S C细胞抑制固有免疫应答[35],W e i等[36]通过建立人乳腺癌小鼠模型,发现成瘤模型中G-C S F的活性和G-M D S C细胞数量均高表达,鬼针草(B.p i l o s a,B P-E)提取物聚乙炔苷(p o l y a c e t y l e n i c g l y c o s i d e s,B P-E-F1)可抑制G-C S F 诱导的G-M D S C细胞分化,可能成为靶向M D S C细胞的临床新药㊂4结语M D S C细胞在健康人中表达极低,但在肿瘤状态下,I M C s分化受阻,M D S C细胞表达量明显升高,其产生与调节机制研究日渐深入,本文就S T A T㊁N F-κB等调节M D S C细胞水平相关信号通路㊁M D S C相关肿瘤免疫㊁M D S C相关表观遗传学异常及M D S C细胞的肿瘤治疗研究现状进行详细阐述,对进一步探索M D S C细胞的免疫机制及针对M D S C 细胞的靶向治疗提供理论依据,相信通过M D S C肿瘤免疫的深入研究,可为临床M D S C靶向治疗肿瘤提供新思路㊁新方法㊂参考文献:[1] M a r v e lD,G a b r i l o v i c hD I.M y e l o i d-d e r i v e ds u p p r e s s o r c e l l s i nt h e t u m o rm i c r o e n v i r o n m e n t:e x p e c t t h e u n e x p e c t e d[J].J C l i nI n v e s t,2015,125(9):3356-3364.[2]S uZ,N i P,Z h o uC,e t a l.M y e l o i d-D e r i v e dS u p p r e s s o rC e l l si nC a n c e r s a n d I n f l a mm a t o r y D i s e a s e s:A n g e l o rD e m o n?[J].S c a n d J I mm u n o l,2016,84(5):255-261.[3] A r o r a M,P o eS L,O r i s s T B,e ta l.T L R4/M y D88-i n d u c e dC D11b+G r-1i n t F4/80+n o n-m i g r a t o r y m y e l o i d c e l l ss u p p r e s s T h2e f f e c t o r f u n c t i o n i n t h e l u n g[J].M u c o s a lI mm u n o l,2010,3(6):578-593.[4] B u n tS K,C l e m e n t s V K,H a n s o n E M,e ta l.I n f l a mm a t i o ne n h a n c e s m y e l o i d-d e r i v e d s u p p r e s s o r c e l l c r o s s-t a l k b ys i g n a l i n g t h r o u g h T o l l-l i k er e c e p t o r4[J].J L e u k o c B i o l,2009,85(6):996-1004.㊃745㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. 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l y i m p a i r st u m o r m e t a s t a s i s[J].S c i R e p,2016,6:36663.收稿日期:2017-02-22编辑:张卫国㊃845㊃‘临床荟萃“2017年6月5日第32卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2017,V o l32,N o.6Copyright©博看网. 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肿瘤免疫治疗的免疫相关性反应
肿瘤免疫治疗的免疫相关性反应肿瘤免疫治疗是一种新兴而有希望的癌症治疗方法。
其核心思想是通过激活患者自身免疫系统，来抑制和杀死癌细胞。
然而，肿瘤免疫治疗的效果却因人而异，部分患者获益显著，而另一部分则没有明显效果。
这种差异性部分原因可能在于免疫相关性反应的存在。
免疫相关性反应是指患者接受肿瘤免疫治疗后，免疫系统与肿瘤细胞之间发生的相互作用，如炎症反应和免疫细胞浸润等。
这些反应可以直接或间接影响肿瘤的治疗效果。
在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂被广泛应用。
这些药物通过抑制免疫细胞上的抑制性受体，如PD-1和CTLA-4，从而激活免疫系统，增强抗肿瘤效应。
然而，免疫检查点抑制剂也会引发免疫相关性反应。
免疫相关性反应可分为局部和系统两个层面。
局部反应主要表现为治疗部位的炎症反应和免疫细胞浸润。
这些反应可能导致治疗部位出现红肿、疼痛、溃疡和瘢痕等症状。
局部反应可通过局部处理控制，如使用局部激素类药物或局部冷敷等方式。
然而，严重的局部反应可能会导致治疗的中断或终止。
系统性免疫相关性反应是一种较为罕见但更为严重的反应。
这些反应可以影响全身的器官和系统，如肝脏、肺部和肾脏等。
最常见的系统性免疫相关性反应是免疫性相关性甲状腺炎和免疫性相关性肝炎。
免疫相关性甲状腺炎是由于免疫细胞对甲状腺组织的攻击而引发的甲状腺炎症。
该反应通常会导致甲状腺功能异常，表现为甲状腺功能亢进或功能减退。
免疫相关性甲状腺炎的治疗主要以对症治疗为主，如使用甲状腺激素类药物。
免疫相关性肝炎通常是由于免疫细胞攻击肝脏细胞而引起的肝脏炎症。
肝炎的表现可以是轻微的肝功能异常，也可以是严重的肝功能衰竭。
治疗免疫相关性肝炎通常需要停用免疫检查点抑制剂，并使用免疫抑制剂，如糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子药物。
除了局部和系统性免疫相关性反应外，还有一些其他的免疫相关性反应值得关注。
例如，治疗期间可能出现免疫相关性神经毒性反应，表现为神经炎症和自身免疫性神经系统疾病。
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、分子、物质和局部生态系统等因素组成的复杂环境。
它对肿瘤生长、进展和治疗的影响十分重要。
免疫治疗是一种利用患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法，近年来受到了广泛关注。
本文将介绍肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展。
肿瘤微环境中存在一种被称为免疫耐受的状态，即肿瘤细胞通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞的功能来逃避身体的免疫攻击。
这种免疫耐受状态主要是由肿瘤相关免疫抑制性细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、抗炎型细胞因子和免疫检查点等因素造成的。
因此，通过干预肿瘤微环境中的免疫耐受状态，可以增强人体对肿瘤的免疫应答。
近年来，研究人员通过抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能，以增强人体对肿瘤的免疫攻击。
例如，研究发现通过抑制Tregs细胞的数量和功能，可以增强效应T细胞对肿瘤的杀伤作用。
通过使用特异性的Treg细胞抑制剂或抗体，可以显著增强肿瘤患者对免疫疗法的反应。
此外，研究还发现通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的活性，可以增强效应T细胞和自然杀伤细胞的功能，从而增强免疫攻击肿瘤的能力。
除了抑制免疫耐受状态，研究人员还尝试通过增强免疫细胞的功能来治疗肿瘤。
例如，通过使用活化效应T细胞的细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α），可以增强效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
此外，一些研究还发现通过使用刺激效应T细胞的共刺激分子，如CD28和CD137，可以增强效应T细胞的活性，从而提高肿瘤治疗效果。
除了上述方法，研究人员还在探索其他改善肿瘤微环境中免疫治疗效果的方法。
例如，一些研究发现通过使用靶向肿瘤细胞的抗体药物联合免疫疗法，可以显著提高肿瘤治疗的效果。
此外，一些研究还在研发针对肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型免疫治疗方法。
总结起来，肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展如下：抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能、增强免疫细胞的功能、联合使用抗体药物和免疫疗法以及研发靶向肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型治疗方法。
肿瘤免疫治疗的原理
肿瘤免疫治疗的原理
肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体免疫系统来攻击和摧毁肿瘤细胞的治疗方法。
其原理主要涉及以下几个方面：
1. 增强免疫应答：肿瘤免疫治疗可以通过提高机体免疫应答的效力来增强对肿瘤的攻击。
这一过程中，特定的免疫细胞如T
细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）被激活并引导到肿瘤组织中，以发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。
2. 解除免疫抑制：肿瘤细胞有能力逃避免疫系统的攻击，其中一个重要机制就是抑制免疫细胞的功能。
肿瘤免疫治疗可以通过解除或阻断免疫抑制通路，如抑制受体PD-1、PD-L1和CTLA-4的抑制剂，来恢复免疫细胞的活力，使其能够有效攻
击肿瘤细胞。
3. 激活免疫记忆：肿瘤免疫治疗可以刺激机体免疫系统产生的免疫记忆，使得免疫细胞对肿瘤细胞产生持久的攻击。
这意味着即使在治疗结束后，免疫细胞仍然能够识别并攻击再次出现的肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发的风险。
总的来说，肿瘤免疫治疗的原理是利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，通过增强免疫应答、解除免疫抑制和激活免疫记忆等机制来达到治疗的效果。
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点唐莉【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】2页(P127-128)【关键词】髓源性抑制细胞;免疫抑制;肿瘤免疫【作者】唐莉【作者单位】江苏省肿瘤医院检验科,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R730.51肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视，包括抗原处理缺陷、异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞表面配体等。
近年来人们发现肿瘤患者体内聚积一群与肿瘤免疫逃逸密切相关的细胞，称为骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。
1 MDSCs的一般生物学性质1.1 MDSCs的起源和亚群MDSCs并不是单一的细胞群，而是未成熟骨髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)分化成熟受阻而形成的一群异质细胞。
小鼠的MDSCs特征性地表达髓细胞系分化抗原GR1和CD11b，GR1+CD11b+MDSCs 在骨髓中占有核细胞20%～30%，在脾脏和外周淋巴结中占2%～4%。
人类MDSCs大部分为CD14-CD11b+CD33+的细胞，外周血中的MDSCs多表达CD15。
通过GR1的两个特异性抗体LY6G和LY6C，将小鼠的MDSCs分为两大类：粒细胞型MDSCs(CD11b+LY6G+LY6Clow)，单核细胞型MDSCs(CD11b+LY6G-LY6Chi)[1]。
这两类MDSCs在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥不同的功能，通过不同的机制来抑制T细胞反应[2]。
另外的一些表面分子也被用于MDSCs的分型，包括CD80、CD115和CD124。
很多荷瘤小鼠的MDSCs共表达CD115和CD124[1]。
1.2 病理条件下的MDSCs 近年来的研究结果显示，在细菌和寄生虫感染、外伤、败血症、移植免疫反应中，MDSCs表现出相似程度的增殖。
MDSCs的增殖与感染程度有关，在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化等疾病的小鼠模型中，脾脏和外周血中可出现MDSCs(特别是单核细胞型MDSCs)的增殖[3]。
肿瘤免疫的抑制机制及其破解方法
肿瘤免疫的抑制机制及其破解方法肿瘤是人类健康的头号敌人，肿瘤的发生和发展涉及到众多生物学过程以及影响因素。
其中一个重要的方面便是肿瘤免疫。
肿瘤免疫是指人体免疫系统对肿瘤的反应，免疫细胞会通过不同的机制对肿瘤细胞进行攻击，以阻止其继续生长和扩散。
然而，肿瘤免疫并不总能成功，部分肿瘤能够逃脱免疫系统的攻击，进而继续发展并形成。
这时，肿瘤免疫的抑制机制开始发挥作用。
它表现为对抗肿瘤免疫系统的自身防御机制，使免疫细胞无法正常作用于肿瘤细胞。
下文将探讨肿瘤免疫抑制的原因，以及破解这种机制的方法。
一、肿瘤免疫抑制的原因1. T细胞亚群的失调T细胞是人体免疫系统中最为重要的细胞之一，不同的T细胞亚群承担着不同的免疫任务。
其中，CD8+ T细胞是肿瘤免疫系统的核心细胞，负责直接攻击和消灭肿瘤细胞。
然而，肿瘤免疫系统中CD8+ T细胞数量和功能都常常受到抑制。
肿瘤免疫抑制的一个原因是T细胞亚群失调。
一方面，部分肿瘤能够激活体内的抗炎介质，如IL-10、TGF-β等，从而影响CD8+ T细胞的生长和活性。
另一方面，大多数肿瘤细胞则激活体内的免疫抑制细胞，如Tregs和MDSCs等，这些细胞亦可抑制CD8+ T细胞的生长和活性，使其无法继续攻击肿瘤细胞。
2. 肿瘤细胞膜分子的表达另一个影响肿瘤免疫功能的因素是肿瘤细胞膜分子表达的变化。
肿瘤细胞表面的分子决定了免疫细胞是否能够和肿瘤细胞联系并发起攻击。
部分肿瘤表面膜分子的表达会影响免疫细胞在肿瘤区域内的定位和攻击能力，从而阻止免疫细胞对肿瘤的攻击。
例如，PD-L1/2和CTLA-4是肿瘤细胞和免疫细胞间的重要互作分子。
肿瘤细胞可表达PD-L1/2，从而简化免疫细胞和肿瘤细胞之间的联系，使免疫细胞的攻击能力下降。
CTLA-4可抑制T细胞的活性，并与PD-L1/2互相作用，使得免疫细胞无法对肿瘤细胞进行攻击。
3. 其他因素此外，肿瘤免疫抑制还可能涉及其他因素。
例如，在此过程中分泌的细胞因子和激素均可影响免疫细胞的功能。
肿瘤相关的免疫抑制细胞
DC
DC
T 细 胞 活 化 增 殖
影响DC分化成熟的因素
1. 微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成 熟的重要因子；
2. 刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗 原（TA）等抑制DC的成熟。
3. DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞 因子等。
肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制
Tumor-induced DCs dysfunction generates ineffective immune responses
突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。 (3)肿瘤逃逸阶段
逃逸的肿瘤细胞无控制生长。
自然选择→肿瘤逃逸
肿瘤本身具有不稳定性和异质性 → 逃逸；
肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细 胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存 活。
肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫
Invasive Macrophages : Which can help tumor cells invading the TEM
Metastatic Macrophages: Assisting the seeding of tumor cells at distant sites
主要内容
一、肿瘤免疫的概述 二、未成熟的树突状细胞（iDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）
机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀 伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即 被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变 细胞时，则可形成肿瘤。
——肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ）
肿瘤微环境中免疫细胞及其相关基因的研究
肿瘤微环境中免疫细胞及其相关基因的研究肿瘤是一种异质性疾病，它不仅影响着肿瘤细胞本身，也牵涉到外围免疫细胞对肿瘤的反应。
越来越多的研究表明，肿瘤与免疫系统不断地互动，形成了肿瘤微环境。
在这个微环境中，存在着多种类型的免疫细胞，它们既可发挥抗肿瘤作用，也可刺激肿瘤生长和转移。
研究肿瘤微环境中免疫细胞及其相关基因的作用机制，对于发展肿瘤免疫治疗具有重要的意义。
1. 肿瘤微环境中的免疫细胞类型及其功能（1）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最常见的一类免疫细胞，它们来源于循环血液并在肿瘤组织中定居。
研究表明，肿瘤相关巨噬细胞可分为两种不同的亚型：M1型和M2型。
M1型具有趋化、吞噬、抗原呈递、抗肿瘤等作用，而M2型具有促血管生成、抑制T淋巴细胞功能等作用，可以刺激肿瘤的生长和转移。
（2）T细胞T细胞是体内最重要的免疫细胞之一，它们可以通过细胞间信号传递和免疫识别分子受体相互作用，识别和攻击癌细胞。
然而，肿瘤微环境的存在会抑制T细胞的免疫杀伤作用。
这主要是由于肿瘤细胞在逃避免疫攻击的过程中，可以通过表达免疫调节分子来阻止T细胞的增殖和功能。
（3）自然杀伤细胞（NK细胞）NK细胞是识别和消灭感染和肿瘤细胞的主要免疫细胞。
在肿瘤微环境中，NK细胞可以对癌细胞进行直接杀伤，并能够刺激其他免疫细胞的抗肿瘤作用。
然而，肿瘤细胞也可以通过表达免疫抑制分子来抑制NK细胞的杀伤效应，从而逃避免疫攻击。
2. 肿瘤微环境中免疫基因的研究（1）T细胞相关基因T细胞具有重要的免疫调节作用，因此，研究肿瘤微环境中的T细胞相关基因可以帮助我们更好地理解T细胞的作用机制。
目前，人们已经发现许多与T细胞功能相关的基因，例如PD-1、CTLA-4、TIM-3等。
这些基因的表达水平可以影响T细胞的活性和各种免疫调节细胞的活性。
因此，这些基因也成为抗肿瘤免疫治疗的主要靶向物。
（2）NK细胞相关基因与T细胞一样，NK细胞也具有重要的免疫调节作用。
了解恶性肿瘤的免疫逃逸机制治疗策略的革新
了解恶性肿瘤的免疫逃逸机制治疗策略的革新免疫逃逸机制是指恶性肿瘤如何通过各种方式逃避宿主的免疫系统攻击。
随着对免疫系统的深入研究，科学家们逐渐了解到恶性肿瘤的免疫逃逸机制，并且开始革新治疗策略，以提高治疗效果。
本文将介绍恶性肿瘤的免疫逃逸机制及相关的治疗策略的革新。
一、恶性肿瘤的免疫逃逸机制1. 免疫抑制细胞：恶性肿瘤能够诱导免疫抑制细胞的生成，如调节性T细胞（Treg）、髓系抑制细胞（MDSCs）等。
这些细胞通过抑制免疫细胞的活性，削弱宿主的免疫反应，为肿瘤提供生存环境。
2. 免疫检查点信号通路：恶性肿瘤利用免疫检查点信号通路，特别是PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路来抑制免疫系统的活性。
PD-1/PD-L1和CTLA-4是分别存在于免疫细胞和肿瘤细胞表面的蛋白质，它们的结合会抑制免疫细胞的杀伤作用，从而使肿瘤免受攻击。
3. 肿瘤微环境：肿瘤微环境中富含免疫抑制因子，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、炎症因子等。
这些因子可以抑制免疫细胞的活性，阻碍宿主对肿瘤的免疫反应。
二、恶性肿瘤免疫逃逸机制治疗策略的革新1. 免疫检查点抑制剂: 免疫检查点抑制剂是近年来最具突破性的治疗策略之一。
该策略通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路，恢复免疫细胞的杀伤作用。
目前已有多种免疫检查点抑制剂成功应用于临床，显示出显著的治疗效果。
2. 肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种通过激活免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗策略。
通过注射肿瘤抗原或者肿瘤细胞产生的蛋白质，可以刺激宿主免疫系统对肿瘤产生免疫反应。
肿瘤疫苗的研究正在不断深入，为恶性肿瘤的治疗带来新的希望。
3. 细胞免疫治疗: 细胞免疫治疗是一种利用宿主的免疫细胞来攻击肿瘤细胞的治疗策略。
常见的细胞免疫治疗包括T细胞免疫疗法和CAR-T细胞疗法。
这些治疗策略通过改变宿主免疫细胞的活性，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。
4. 新型免疫刺激剂：科学家们正在开发和研究新型的免疫刺激剂，以帮助恢复免疫系统的活性。
肿瘤免疫逃逸的机制和治疗策略
肿瘤免疫逃逸的机制和治疗策略肿瘤是一种细胞生长失控的疾病，其中免疫逃逸是肿瘤发生、发展和转移的重要机制之一，也是肿瘤治疗的最大挑战之一。
免疫逃逸的机制包括肿瘤细胞对免疫细胞的免疫识别和杀伤能力的抵抗，以及免疫细胞的免疫抑制和失调等。
在这篇文章中，我们将深入探讨肿瘤免疫逃逸的机制和治疗策略。
机制肿瘤细胞通过多种机制抵抗免疫攻击。
首先，肿瘤细胞可以降低表达特异抗原，从而减少免疫细胞对其的识别和攻击。
其次，肿瘤细胞可以通过抑制或杀死免疫细胞来逃避免疫攻击。
这些机制包括：1. 抗原表达减少。
肿瘤细胞表达的抗原可能与正常细胞相似，因此免疫系统可能无法抵抗。
2. 免疫抑制因子。
肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子可抑制免疫激活，例如 TGF-β，IL-10, 和VEGF。
3. 免疫检查点抑制。
有两种主要类型的免疫检查点抑制：一种是 CTLA-4，另一种是 PD-1/PD-L1。
肿瘤细胞可以利用这些抑制因子来抑制免疫细胞活性。
4. 肿瘤细胞凋亡。
这使得免疫系统无法对肿瘤细胞进行有效的清除。
治疗策略尽管免疫逃逸是一种肿瘤治疗的最大挑战之一，但是这种治疗模式也被视为肿瘤治疗的新方向和前景所在。
目前，对免疫逃逸的治疗策略主要包括以下方面:1. 免疫疗法。
免疫疗法是利用特定抗体或其他药物来清除肿瘤细胞。
免疫治疗会激活免疫细胞，使其能够攻击肿瘤细胞。
然而，对于那些已经出现免疫抗性的患者，免疫疗法的效果可能会受到影响。
2. 疫苗。
目前，针对肿瘤的疫苗可能是目前最受关注的方法，作为一种预防性治疗方式用于提高机体免疫系统对特定肿瘤的免疫识别能力。
疫苗中的抗原可以刺激免疫细胞，从而促进免疫细胞活性，增加肿瘤细胞死亡的机会。
3. CAR-T 细胞疗法。
CAR-T 细胞疗法是一种采用人工修饰的免疫细胞，使其能够定向攻击肿瘤细胞。
CAR-T 细胞治疗可以自主通过 T 细胞受体中的靶向抗原来破坏肿瘤细胞。
4. 免疫抑制剂。
对于那些已经出现免疫抵抗现象的患者，免疫抑制剂是一种适用的治疗。
肿瘤细胞表达的免疫抑制蛋白
肿瘤细胞表达的免疫抑制蛋白
肿瘤细胞可以表达多种免疫抑制蛋白，以下是一些常见的免疫抑制蛋白：
1.PD-L1：程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体PD-L1结合，可以抑制T细胞的免疫活性，从
而抑制免疫反应。
2.B7-H4：B7-H4是一种新的B7家族成员，它可以抑制T细胞的免疫应答，促进肿瘤细胞的
免疫逃逸。
3.FasL：FasL是一种细胞因子，它可以结合并激活Fas受体，从而诱导T细胞凋亡，进而抑制
免疫反应。
4.TGF-β：转化生长因子-β（TGF-β）可以抑制T细胞的增殖和免疫应答，同时还可以促进免疫
抑制性T细胞的分化。
5.IL-10：白细胞介素-10（IL-10）是一种抗炎细胞因子，它可以抑制抗原提呈细胞的功能，从
而抑制免疫应答。
这些免疫抑制蛋白的表达可以促进肿瘤细胞的免疫逃逸和进展，因此它们是肿瘤免疫治疗的重要靶点。
免疫细胞对肿瘤细胞的识别和活化层面的问题
免疫细胞对肿瘤细胞的识别和活化层面的问题【摘要】免疫细胞在肿瘤免疫学中扮演着重要角色，但肿瘤细胞常通过逃逸机制逃避免疫细胞的攻击。
免疫细胞识别肿瘤细胞的方法多样化，而激活机制则包括细胞因子和受体信号传导。
肿瘤细胞则通过分泌免疫抑制因子来抑制免疫细胞的活化。
影响免疫细胞对肿瘤细胞的识别和活化的因素包括免疫细胞状态和肿瘤微环境。
新型免疫疗法如CAR-T细胞疗法正在肿瘤治疗中崭露头角。
加强免疫细胞的识别和活化能有效抑制肿瘤生长，但未来仍需面对挑战，如免疫疗法的耐药性和安全性问题，需要进一步的研究和探索。
【关键词】关键词：肿瘤免疫学、免疫细胞、肿瘤细胞、识别、活化、逃逸机制、抑制、新型免疫疗法、肿瘤治疗、因素、研究方向、挑战、免疫细胞的活化、肿瘤生长、免疫疗法。
1. 引言1.1 肿瘤免疫学的重要性肿瘤免疫学是研究机体免疫系统如何识别、攻击和清除肿瘤细胞的学科领域。
免疫系统在对抗肿瘤过程中扮演着至关重要的角色，它能够识别异常细胞并消灭它们，从而阻止肿瘤的生长和扩散。
鉴于肿瘤细胞能够发展出各种逃逸机制来躲避免疫系统的攻击，研究肿瘤免疫学变得尤为重要。
了解肿瘤免疫学有助于我们深入理解肿瘤发生发展的机制，为开发新型的免疫治疗策略提供理论依据。
通过激活机体自身的免疫应答来对抗肿瘤，相比传统的手术、化疗和放疗等治疗方法，免疫疗法具有更为精准、安全和持久的优势。
深入研究肿瘤免疫学对于探索更有效的肿瘤治疗手段具有重要意义。
在当前快速发展的免疫疗法领域，充分了解肿瘤免疫学的重要性对于推动肿瘤治疗的革新具有重要作用。
通过不断挖掘免疫系统与肿瘤之间的相互作用机制，我们可以更好地利用免疫细胞的潜能，为实现个性化、精准化的肿瘤治疗方案奠定基础。
1.2 肿瘤细胞对免疫细胞的逃逸机制肿瘤细胞具有多种逃逸机制，可以帮助它们避开免疫系统的识别和攻击。
其中一个主要的逃逸机制是通过改变表面抗原的表达来减少免疫细胞的识别。
肿瘤细胞可以减少表面上的特异性抗原的表达，或者通过改变抗原的结构，使免疫细胞无法识别它们。
肿瘤相关的免疫抑制细胞
促进肿瘤细胞侵袭和转移
肿瘤免疫抑制细胞通过分泌多种酶类 和生长因子，如基质金属蛋白酶（ MMPs）、转化生长因子β（TGF-β） 等，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
肿瘤免疫抑制细胞还可以通过调节肿 瘤微环境中的其他细胞，如间质细胞 、骨髓源性抑制细胞等，促进肿瘤细 胞的侵袭和转移。
04
肿瘤免疫抑制细胞与肿瘤免疫治 疗
肿瘤免疫抑制细胞是一类在肿瘤微环境中发挥 抑制作用的细胞，包括Treg细胞、MDSC、 Th2细胞和M2型巨噬细胞等。
这些细胞通过分泌抑制性细胞因子、表达免疫 检查点分子等方式，抑制T细胞和NK细胞的抗 肿瘤活性，导致肿瘤逃逸免疫攻击。
肿瘤免疫抑制细胞的存在和扩增与肿瘤的进展 、转移和复发密切相关，因此消除或抑制这些 细胞的活性是提高肿瘤免疫治疗效果的关键。
肿瘤细胞表达FasL、PD-L1等分子， 通过与T细胞表面的Fas、PD-1等受体 结合，诱导T细胞凋亡或失活，进一步 削弱免疫应答。
促进肿瘤血管生成
肿瘤免疫抑制细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促 血管生成因子，促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供养分和氧气 ，促进肿瘤生长和扩散。
肿瘤免疫抑制细胞还可以通过调节肿瘤微环境中的其他细胞 ，如内皮细胞、成纤维细胞等，促进血管生成和肿瘤生长。
肿瘤免疫治疗的发展现状
肿瘤免疫治疗是一种利用人体免疫系统来攻击肿瘤的方法，近年来发展迅速，已成 为肿瘤治疗的重要手段之一。
目前肿瘤免疫治疗主要包括细胞免疫治疗、免疫调节剂治疗和肿瘤疫苗治疗等。
细胞免疫治疗中最具代表性的是CAR-T细胞疗法和PD-1抑制剂，它们在某些类型的 肿瘤中取得了显著疗效。
肿瘤免疫抑制细胞对肿瘤免疫治疗的影响
肿瘤活性。
细胞疗法是指利用基因工程 技术或细胞工程技术改造T细 胞或NK细胞，使其表达特定 的受体或激活信号，从而增
肿瘤免疫治疗的常用方法
肿瘤免疫治疗的常用方法肿瘤免疫治疗是指通过调节和增强机体自身免疫系统的功能，达到预防和治疗肿瘤的目的。
常用的肿瘤免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞免疫治疗、细胞因子治疗等。
免疫检查点抑制剂是目前临床上使用最广泛的肿瘤免疫治疗方法之一。
免疫检查点抑制剂通过抑制免疫细胞表面的抑制性受体，如PD-1/PD-L1和CTLA-4，激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击能力。
其中，PD-1/PD-L1抑制剂（如nivolumab、pembrolizumab）和CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）已被广泛应用于肺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的治疗中。
肿瘤疫苗是利用肿瘤特异性抗原（TSA）激活机体免疫系统，诱导机体产生针对肿瘤细胞的免疫反应。
肿瘤疫苗可分为细胞疫苗和基因疫苗两种类型。
细胞疫苗是通过收集患者的肿瘤组织或血液，提取抗原肿瘤细胞，经过处理后再注射到患者体内，激发机体针对肿瘤抗原的免疫反应。
基因疫苗则是将患者体内的肿瘤特异性抗原基因转染到患者个体的免疫细胞中，使这些细胞能产生具有肿瘤特异性识别能力的抗原受体，从而提高机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力。
细胞免疫治疗是利用患者体内的免疫细胞（如淋巴细胞、自然杀伤细胞等），经过体外激活和扩增后再注射到患者体内，用以增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。
常用的细胞免疫治疗方法包括转移因子细胞输注（adoptive cell transfer，ACT）、淋巴细胞工程技术（lymphocyte engineering）等。
其中，CAR-T细胞疗法是一种目前最为热门的细胞免疫治疗方法，该疗法通过将患者的自体T细胞进行基因改造，使其表达CAR（嵌合抗原受体）蛋白，以增强T细胞的抗肿瘤能力。
细胞因子治疗是指利用生物活性分子（如干扰素、白细胞介素等）来调节和增强机体免疫系统的功能。
干扰素是一种能够抑制病毒感染、调节免疫功能的关键细胞因子，目前已被广泛应用于治疗多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、慢性骨髓性白血病等。
肿瘤免疫耐受与免疫逃逸的分子机制研究
肿瘤免疫耐受与免疫逃逸的分子机制研究近年来，肿瘤免疫治疗逐渐成为治疗癌症的重要手段之一。
然而，仍有很多肿瘤患者不能获得有效的免疫治疗，其中一个可能原因是肿瘤细胞对免疫细胞产生了耐受，使得免疫细胞无法攻击肿瘤细胞。
另一个可能原因是，肿瘤细胞往往会利用某些机制逃脱免疫攻击，从而导致免疫细胞无法有效杀死肿瘤细胞。
因此，了解肿瘤免疫耐受和免疫逃逸的分子机制，对于改善肿瘤免疫治疗的疗效具有重要意义。
一、肿瘤免疫耐受的分子机制肿瘤免疫耐受是指肿瘤细胞本身或其微环境改变免疫系统的功能，使得免疫系统对肿瘤细胞产生耐受，无法有效杀死肿瘤细胞。
肿瘤免疫耐受的分子机制涉及多个层次和多个细胞类型的相互作用。
1.肿瘤细胞本身的逃避机制肿瘤细胞本身就具有逃避免疫攻击的机制。
例如，肿瘤细胞可以通过减少表达特异性抗原，降低MHC-Ⅰ分子表达等方式“伪装”自己，避免被T细胞识别和攻击。
此外，肿瘤细胞还可以通过表达免疫抑制分子，如PD-L1、CTLA-4等，抑制T细胞活化和增殖，从而降低免疫细胞攻击肿瘤细胞的效率。
2.免疫细胞功能的抑制肿瘤细胞通过其微环境的调节，可以抑制免疫细胞的功能。
例如，肿瘤细胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制DC和T细胞的功能。
此外，肿瘤细胞还可以诱导T细胞分化为免疫抑制性细胞，如Treg，进一步抑制免疫细胞的功能。
3.微环境中其它细胞的影响肿瘤细胞的微环境中还存在着多种免疫细胞和非免疫细胞，它们的作用对于调控肿瘤免疫免疫应答具有重要作用。
例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是一群重要的微环境细胞。
TAM可以分泌多种生长因子和趋化因子，促进肿瘤生长和转移，并抑制免疫应答。
二、肿瘤免疫逃逸的分子机制肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞利用某些机制，逃避免疫细胞的攻击。
肿瘤免疫逃逸的分子机制同样涉及多个层次和多个细胞类型的相互作用。
1.肿瘤细胞本身的逃避机制肿瘤细胞本身的逃避机制同样对肿瘤免疫逃逸发挥着重要作用。
肿瘤生态位免疫细胞
肿瘤生态位免疫细胞
肿瘤生态位指的是肿瘤细胞生长和发展所处的微环境，其中包括肿瘤细胞、血管、细胞外基质、免疫细胞等。
免疫细胞在肿瘤生态位中发挥着至关重要的作用，包括抗肿瘤免疫应答、促进和抑制肿瘤生长等。
肿瘤生态位中的免疫细胞主要分为两类：抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞。
抗肿瘤免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞等，它们可以杀死肿瘤细胞、激活免疫应答等。
而免疫抑制细胞主要包括调节性T细胞、髓系细胞等，它们可以抑制免疫应答、促进肿瘤生长。
在肿瘤免疫治疗中，通过调节肿瘤生态位中的免疫细胞，可以提高患者的治疗效果。
例如，针对免疫抑制细胞的治疗可以减少肿瘤生态位的免疫抑制状态，从而激活抗肿瘤免疫应答，提高肿瘤治疗的效果。
因此，研究肿瘤生态位中免疫细胞的功能和作用机制，对于开发新的肿瘤免疫治疗策略具有非常重要的意义。
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成熟或活化的pDC的免疫激活功能
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未成熟的pDC诱导免疫耐受
pDC在肿瘤免疫中的潜在作用
如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入→ →诱导免疫耐受
如果TA被pDC摄入→通过TLR9内吞抗原 →MyD88信号转导途径 →产生IL-12、I型IFN →mDC成熟→启动抗肿瘤免疫
精选ppt
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pDC的表型特征
mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHC-IIlow ，CD8α和 TLR7, TLR9.
human: CD4+ CD45RA+IL-3Rα(CD123)+ CD11c-, TLR7, TLR9.
pDC特异性表面标记有BDCA-2(于成熟时消 失), BDCA-4可用于pDC的分离。
根据DC功能状态分类
* 耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC； * 调节性DC ：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞
（二者均为浆细胞样iDC）
根据DC分布部位分类
* 淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC * 非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC * 循环DC：外周血DC和隐蔽细胞
精选ppt
25
Comparative features of pDC and mDCs
pDC 的功能
➢ pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用 • 未成熟pDC诱导特异性CD4+T细胞的失能
• CD40L刺激成熟的pDC诱导CD8+Treg细胞的产生 • IL-3或/和CD40L联合刺激的pDC能诱导T细胞向Th2分化 • 肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDC可抑制T细胞
(2)肿瘤平衡阶段 在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生
突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。 (3)肿瘤逃逸阶段
逃逸的肿瘤细胞无控制生长。
精选ppt
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自然选择→肿瘤逃逸
肿瘤本身具有不稳定性和异质性 → 逃逸；
肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细 胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存 活。
Annual Reviews
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主要内容
一、肿瘤免疫的概述 二、未成熟的树突状细胞（iDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）
精选ppt
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树突状细胞的来源和分类
多能造血干细胞
淋巴系前体细胞
髓系前体细胞
NK
T
B
髓 系 DC
mDC
单核细胞
3. DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞 因子等。
精选ppt
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肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制
Tumor-induced DCs dysfunction generates ineffective immune responses
Plasmacytoid DC (pDC)
×7000
×3000
精选ppt
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机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀 伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即 被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变 细胞时，则可形成肿瘤。
——肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ）
精选ppt
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肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）
(1)肿瘤清除阶段 天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。
GM-CSF TNF-a IL-4
中性粒细胞
NK细 胞 T细 胞 B细 胞 淋 巴 系 DC
pDC
mDC 髓 系 D C
巨噬细胞
DC的分类及命名
根据DC来源分类
* 髓样DC（myeloid DC,mDC） * 浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC)
根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC ）
肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫
抑制性细胞产生→ 逃逸。
（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）
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Cancer Immunoediting
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Annual Reviews
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Tumor Escape Mechamism
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- 不再有吞噬能力 - 表达共刺激分子(B7-1/B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强
DC的生物学功能
抗原提呈
免疫调节
* 强的吞饮作用 * 受体介导的内吞
(FcR/CR/ 甘露糖受体） * 吞噬作用 * 表面捕获(FDC) ( FcR和C3bR)
* 激活初始T细胞， 启动免疫应答；
*分泌细胞因子，调 节免疫细胞分化、发 育；
* 分泌趋化性细胞因 子，趋化T/B细胞；
* 利用未成熟DC诱 导免疫耐受。DCDC精选来自pt17精选ppt
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T 细 胞 活 化 增 殖
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影响DC分化成熟的因素
1. 微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成 熟的重要因子；
2. 刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗 原（TA）等抑制DC的成熟。
树突状细胞的分化、发育和迁移
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B Menu F 13
Dendritic Cell Maturation
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MHC II ↑ B7-1/B7-2 ↑
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组织中未成熟DC
- 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱
淋巴组织中成熟DC
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pDC的发展史
1958年, 最初发现时被称为浆细胞样T细胞； 直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经 IL-3和CD40L活化后获得DC形态；
1999年被命名为浆细胞样DC。一旦活化，主要通 过快速释放大量Ⅰ型干扰素来参与抗病毒感染，故 又称为干扰素产生细胞（IPC）。在连接固有免疫 和适应性中起重要作用。
肿瘤相关的免疫抑制细胞
尹丙姣
华中科技大学同济医学院免疫学系 2012. 1. 4
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主要内容
一、肿瘤免疫的概述 二、未成熟的树突状细胞（iDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）
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肿瘤发生相关机制
1. 癌基因/抑癌基因学说 2. 细胞周期/细胞凋亡学说 3. 端粒和端粒酶学说 4. 肿瘤干细胞学说 5. 肿瘤相关的免疫学理论