新型基因工程疫苗的研究及发展趋势分析

新型基因工程疫苗的研究及发展趋势分析

学院：动物科技学院

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新型基因工程疫苗的研究及发展趋势分析近几年来，随着分子生物学技术的发展，运用生物高新技术研究出许多新型动物疫苗，包括重组亚单位疫苗、基因缺失疫苗、重组或载体疫苗、合成肽疫苗、抗体疫苗以及核酸疫苗。这些高科技疫苗的生产无需大量培养致病微生物，克服了传统疫苗的一系列缺点，为研制更安全、更有效的疫苗提供了新的途径。

基因工程疫苗就是用基因工程的方法或分子克隆技术分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使其表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗；或者将病原的毒力相关基因删除，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。

亚单位疫苗（subunit）利用基因工程技术，取出微生物中编码保护性抗原肽段的基因，再将此基因与质粒等载体重组，导入受体菌(细菌、酵母)或细胞，使之在受体菌或细胞内高效表达，产生大量保护性肽段，提取此保护性肽段，加佐剂后即成为亚单位苗。目前常用于亚单位疫苗生产系统的，一是以杆状病毒为外源抗原基因的载体，在昆虫细胞中表达生产；二是利用穿梭质粒为载体，运送外源抗原基因在酵母细胞中表达生产；三是在强大的启动子控制下以动物病毒为载体在动物细胞中表达生产。世界上最早的以基因工程技术构建生产的实验性疫苗是基因工程口蹄疫亚单位疫苗，第一个商品化的基因工程疫苗是预防仔猪腹泻的大肠菌菌毛K88亚单位疫苗

活载体疫苗（vectored vaccines）又称重组活毒疫苗。通常以动物病毒弱毒或无毒株，如痘苗病毒、疱疹病毒、腺病毒、反转录病毒等

作为载体，插入外源抗原基因构建成重组活病毒载体，转染病毒细胞，使载体病毒获得表达外源基因的新的特性，此种重组体疫苗称为基因工程活载体苗。病毒活载体苗其本质是杂交病毒，它既含有一种病毒复制所需的全部基因，又含有另一种病毒编码免疫原性蛋白质的基因片段。用这种杂交病毒免疫家禽，既能刺激宿主产生体液免疫，又能刺激宿主产生细胞免疫。目前做载体的微生物有细菌、病毒和噬菌体等。常用的细菌载体主要有无致病性大肠杆菌、沙门氏菌弱毒株、卡介苗分枝杆菌等。常用的病毒载体主要有痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、杆状病毒等。目前，美国等国家用表达狂犬病病毒蛋白重组痘苗预防野生动物的狂犬病；以鸡痘病毒为载体的新城疫病毒F 和HN基因重组疫苗和禽流感HA基因重组疫苗（免疫后能产生HI 抗体，能抵抗同源株强毒的攻击）已在美国获得商业许可；在非洲已完成区域试验的表达牛瘟病病毒的F和HA蛋白的重组痘苗正在考虑纳入全球消灭牛瘟的计划。

基因缺失疫苗（gene-deleted）是利用基因工程技术造成病毒基因组中负责毒力的基因缺失而制成的疫苗。主要是通过基因工程手段在DNA或cDNA水平上造成毒力有关的基因缺失，从而达到减弱病原体毒力、而不丧失其免疫原性的目的。目前，伪狂犬病毒gE、gC、gG基因缺失疫苗已成功应用于预防猪的伪狂犬病，并利用抗gE、gC、gG单克隆抗体建立的诊断试剂盒已随相应的基因缺失疫苗在许多国家实施伪狂犬病扑灭计划。

合成肽疫苗（synthetic peptide）是应用基因工程技术或化学方法

制备具有保护作用的类似天然抗原决定基的小肽，以其制成的疫苗称为合成肽疫苗。用化学方法制造合成肽苗也是以基因工程技术为基础的。其原理是利用重组DNA技术根据病毒基因的核苷酸序列，推导出病毒蛋白质的氨基酸序列，从而可用人工合成方法制备病毒主要抗原相应的多肽，制备合成肽苗。目前合成肽疫苗是重大的研究课题，例如口蹄疫多肽疫苗的研究，将有效保护猪的疾病。

抗体疫苗（antibody）是根据免疫网络调节学说，利用抗独特型抗体代替抗原作为免疫原制作的疫苗。当机体针对某种抗原的抗体达到一定水平时，机体的免疫系统会视此抗体分子(Ab1)为靶子产生抗体(Ab2)，并与之结合加以抑制。故此类推，当Ab2超过一定水平时又会有抗体产生等。由于Ab2和抗原都能与结合，所以二者在结构上呈镜像关系，这种抗体分子就是抗独特型抗体。利用杂交瘤技术制备大量的抗独特型抗体作为疫苗可刺激机体产生抗相应病原的抗体。国内外科学家研制了马立克氏病、传染性法氏囊病病毒、传染性喉气管炎病毒、疟远虫子孢子等多种抗独特型抗体。但由于成本太高和免疫效力相对较弱的致命弱点而无法在生产中应用。

核酸疫苗（DNA）。所谓核酸疫苗就是一种病原微生物的抗原遗传物质，经质粒载体DNA接种给动物，能在动物体细胞中经转录转译合成抗原物质，刺激动物产生保护性免疫应答。核酸疫苗又称为基因疫苗或裸DNA疫苗，这种免疫称为核酸免疫、基因免疫、DNA介导的免疫以及遗传免疫等。这种疫苗可诱导辅助性T细胞、体液免疫以及细胞毒性T细胞应答。尤其是能诱导产生具有细胞毒杀伤性功能

的T淋巴细胞，可有效地预防病毒、细胞内寄生的细菌和寄生虫所引起的传染病。

以基因工程技术生产的各类型疫苗中，亚单位疫苗、活载体疫苗和基因缺失疫苗几种类型中都已有一些商品化成品问世，例如亚单位疫苗中的猪大肠杆菌菌毛疫苗，活载体疫苗中的狂犬病活载体疫苗，基因缺失疫苗中的伪狂犬病基因缺失疫苗等，这些都正在为疾病的防制发挥着重要作用。而合成肽疫苗和抗体疫苗正处在试验攻关阶段；核酸疫苗是最近才兴起的新型疫苗制备技术，发展前景广阔。