中性粒细胞胞外诱捕网捕杀病原体的作用
瑞加德松抑制中性粒细胞胞外诱捕网干预减压病导致的内皮损伤和血管栓塞演示稿件
除了捕获和杀死病原体外，中性粒细胞胞外诱捕网还具有调节炎症反应、促进组织修复等功能。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
血管栓塞是减压病的重要病理过程之一，会导致组织缺血和器官功能损害。中性粒细胞胞外诱捕网在血管中的沉积是导致血管栓塞的重要原因之一。
减压病导致的内皮损伤和血管栓塞
内皮损伤机制
减压病导致的气体气泡可直接损伤血管内皮细胞，引发炎症反应和氧化应激反应，进一步加重内皮损伤。
NETs在血管内皮损伤中起重要作用，瑞加德松通过抑制NETs形成，减轻内皮细胞的损伤和功能障碍。
减轻内皮损伤
NETs可导致血小板聚集和血栓形成，瑞加德松通过抑制NETs形成，减少血管栓塞的风险。
减少血管栓塞
瑞加德松可用于治疗减压病导致的内皮损伤和血管栓塞，通过抑制NETs形成，减轻内皮损伤和血管栓塞，改善患者症状。
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瑞加德松对减压病导致的内皮损伤和血管栓塞具有明显的保护作用。
中性粒细胞胞外诱捕网的形成在减压病导致的内皮损伤和血管栓塞中发挥重要作用。
瑞加德松可能通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网的形成，减轻炎症反应，从而发挥保护作用。
结论与展望
瑞加德松的作用机制可能与调节炎症反应和细胞凋亡有关，为治疗减压病提供了一种新的药物选择。
瑞加德松抑制中性粒细胞胞外诱捕网干预减压病导致的内皮损伤和血管栓塞
汇报人：XXX
2024-01-08
目录
瑞加德松介绍中性粒细胞胞外诱捕网介绍减压病导致的内皮损伤和血管栓塞瑞加德松抑制中性粒细胞胞外诱捕网干预减压病导致的内皮损伤和血管栓塞的实验研究结论与展望
瑞加德松介绍
特异性
瑞加德松主要针对NETs的特定成分进行抑制，对其他细胞或组织的影响较小，具有较好的靶向性和特异性。
中性粒细胞胞外诱捕网及其在肺部炎症性疾病中的作用研究进展
种杀菌方式，即中性粒细胞胞外诱捕网（ＮＥＴｓ）。ＮＥＴｓ 主要由组蛋白、ＤＮＡ 和弹性蛋白酶以及髓过氧化物酶
（ＭＰＯ）等酶类构成，其形成和降解受多种因素的影响，形成过程受多种信号通路的调控。ＮＥＴｓ 是把“双刃剑”，其
形成和降解失衡可影响疾病的最终转归。异常形成的ＮＥＴｓ 参与急性肺损伤／ 急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺
及髓过氧化物酶（ＭＰＯ）等酶类构成，在机体抗感染 １ ＮＥＴｓ 的形成、降解与信号通路
防御过程中发挥至关重要的作用［１］。当机体受到 １． １ ＮＥＴｓ 的形成与降解 ＮＥＴｓ 的形成与降解过
病原微生物入侵时，ＮＥＴｓ 可以借助于其特殊的以 程复杂，目前仍未完全阐明。研究发现，诸多因素可
ＤＮＡ 为主体的纤维丝网状结构来快速、有效的捕获 以诱导中性粒细胞形成ＮＥＴｓ，如病原微生物（细菌、
病原体，限制炎症扩散，发挥强大的免疫防御等功 病毒等）、１２十四酸佛波酯１３乙酸盐（ＰＭＡ）、脂多
能［２］。最新研究发现，ＮＥＴｓ 与炎症相关性疾病、自 糖（ＬＰＳ）、白细胞介素８（ＩＬ８）、高迁移率族蛋白Ｂ１
身免疫性疾病、肿瘤等的发生发展过程密切相关，已 （ＨＭＧＢ１）等［６～８］。最新研究发现，血清淀粉样蛋白
ｕｌｉｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｗｏｕｎｄ
［］ ， ， （）： ｈｅａｌｉｎｇ Ｊ ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１２ ５３ ４ ２４１４． ［ ］ ， ， ， ２５ Ｖａｌｌｉèｒｅｓ Ｎ Ｂａｒｒｅｔｔｅ Ｂ Ｗａｎｇ ＬＸ ｅｔ ａｌ． Ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
［］ ， ， （ ）： ＴＧＦα Ｊ ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１１ ４１２ １ １０９
中性粒细胞胞外诱捕网与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展1. 中性粒细胞胞外诱捕网的结构与功能中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap,NETs)是一类由中性粒细胞产生的膜蛋白复合物，主要通过捕捉和结合细菌、病毒等微生物来发挥免疫防御作用。
研究发现NETs在肿瘤免疫逃逸过程中也扮演了重要角色，尤其是在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)的发生和发展过程中。
NETs由多种蛋白质组成，其中最重要的是颗粒蛋白(granzymes),如髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)等。
这些颗粒蛋白能够破坏细菌或病毒的细胞壁结构，从而释放出病原体，进而被中性粒细胞摄取并消化。
NETs 还包括其他一些调节因子，如Toll样受体(tolllike receptor,TLR)家族成员、NOD样受体(NODlike receptor)等，它们能够识别并激活中性粒细胞的吞噬活性。
在口腔鳞状细胞癌中，NETs的作用尤为突出。
肿瘤细胞可能通过表达降低或抑制NETs合成的基因，减少中性粒细胞对肿瘤细胞的清除作用；另一方面，肿瘤细胞也可能利用NETs介导的信号通路逃逸免疫监视。
某些研究表明。
从而诱导NETs的生成和活化，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
中性粒细胞胞外诱捕网在口腔鳞状细胞癌的发生和发展过程中具有重要作用。
进一步研究NETs的结构与功能及其与OSCC发生和发展的关系，有助于揭示肿瘤免疫逃逸机制，为靶向治疗提供新的思路。
1.1 中性粒细胞胞外诱捕网的组成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap,NETs)是中性粒细胞在吞噬细菌和其他微生物时形成的一类含有抗菌肽和活性氧分子的膜结构。
NETs在机体免疫防御中起着重要作用，但在某些情况下，如感染、炎症和肿瘤等，NETs可能对宿主产生有害影响。
中性粒细胞胞外诱捕网在肝移植术后并发症诊疗中的作用
· 综述·中性粒细胞胞外诱捕网在肝移植术后并发症诊疗中的作用刘彦尧 秦小琰 吴忠均【摘要】 肝移植术后并发症的防治对于维护移植肝功能，改善移植受者预后至关重要。
中性粒细胞胞外诱捕网（NET ）是由中性粒细胞激活后释放到胞外的一种以DNA 为骨架，多种组蛋白和颗粒蛋白构成的纤维网状结构，研究表明肝移植术后供肝内中性粒细胞激活和NET 的释放参与了包括缺血-再灌注损伤、急性排斥反应、急性肝衰竭和肝细胞癌复发在内的多种肝移植相关并发症的发生。
本文将重点探讨NET 对肝移植术后并发症的影响，详述NET 作为肝移植术后并发症防治潜在靶点的研究进展，以期为肝移植受者术后并发症的防治提供参考，提高临床肝移植疗效，改善肝移植受者预后。
【关键词】 肝移植；中性粒细胞胞外诱捕网；缺血-再灌注损伤；急性排斥反应；急性肝衰竭；肝细胞癌；肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）；髓过氧化物酶（MPO ）【中图分类号】 R617, R392.12 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2023）05-0015-09The role of neutrophil extracellular trap in the diagnosis and treatment of complications after liver transplantation Liu Yanyao *, Qin Xiaoyan, Wu Zhongjun. *Department of Hepatobiliary Surgery , the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University , Chongqing 400016, ChinaCorresponding author: Wu Zhongjun, Email: **************【Abstract 】 Prevention and treatment of complications after liver transplantation play a significant role in maintaining liver graft function and improving clinical prognosis of the recipients. Neutrophil extracellular trap (NET) are fibrous net-like structures composed of DNA as the skeleton and histones and granular proteins released by activated neutrophils. Studies have shown that the activation of neutrophils and the release of NET in donor liver after liver transplantation are involved in the incidence of multiple liver transplantation-related complications including ischemia-reperfusion injury, acute rejection, acute liver failure and recurrence of hepatocellular carcinoma, etc . In this article, the effect of NET on the complications after liver transplantation was mainly assessed, and research progress on NET as a potential target for the prevention and treatment of complications after liver transplantation was reviewed, aiming to provide reference for the prevention and treatment of complications after liver transplantation, enhance clinical efficacy of liver transplantation and improve clinical prognosis of the recipients.【Key words 】 Liver transplantation; Neutrophil extracellular trap; Ischemia-reperfusion injury; Acute rejection;Acute liver failure; Hepatocellular carcinoma; Peptide arginine deiminase 4 (PAD 4); Myeloperoxidase (MPO)DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023093基金项目：国家自然科学基金（82170666）；重庆医科大学附属第一医院博士后培育项目（CYYY-BSHPYXM-202303）作者单位： 400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院肝胆外科（刘彦尧、吴忠均）；重庆医科大学附属儿童医院渝中院区普通创伤外科（秦小琰）作者简介：刘彦尧（ORCID ：0000-0002-2130-2716），博士研究生，住院医师，研究方向为肝移植、肝移植术后免疫损伤，Email ：*********************通信作者：吴忠均（ORCID ：0000-0002-1627-0633），博士研究生导师，主任医师，研究方向为肝移植、肝移植术后免疫损伤，Email: **************第 14 卷 第 5 期器官移植Vol. 14 No.5 2023 年 9 月Organ Transplantation Sep. 2023 肝移植是各种终末期肝病的唯一有效治疗手段[1]。
论述中性粒细胞胞外诱捕网在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望
论述中性粒细胞胞外诱捕网在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望
中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）是一种由中性粒细胞释放的网络结构，主要由DNA以及与其结合的细胞内颗粒和蛋白质构成。
近年来，越来越多的研究表明NETs在抗病毒免疫作用中发挥着重要的角色。
以下是相关研究进展和展望：
1. 抗病毒作用： NETs的形成和释放可以通过捕获和杀伤病毒颗粒来直接抑制病毒的扩散。
NETs通过包裹和固定病毒，阻碍其进一步传播，并通过释放具有杀伤活性的细胞内颗粒（如过氧化物酶、碱性磷酸酶等）来直接杀伤病毒。
此外，NETs 还能够通过释放足够的DNA网络结构，诱导炎症反应和促进其他免疫细胞对病毒的杀伤作用。
2. 免疫调控： NETs除了直接作用于病毒，还能够介导炎症反应和免疫调控。
NETs 释放的DNA和相关蛋白质可以激活免疫细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）的Toll 样受体（TLR）信号通路，启动炎症反应和免疫应答。
此外，NETs还能够影响抗病毒细胞因子的产生和分泌，增强免疫细胞的抗病毒能力。
3. 研究进展：近年来，越来越多的研究关注NETs在抗病毒免疫中的作用，并提出一些新的发现。
例如，一些研究表明，病毒感染会激活NETs形成，但同时病毒也可以逃逸和抑制NETs的形成。
此外，在某些病毒感染中，NETs的过度释放可能导致炎症反应过度、器官损伤等不良效应。
4. 展望：虽然目前对于NETs在抗病毒免。
中性粒细胞胞外诱捕网促进肿瘤局部生长
·92·中性粒细胞胞外诱捕网促进肿瘤局部生长夏 杰，倪 浩，汤 静，胡 倩( 黄冈职业技术学院 医药学院，湖北 黄冈 438002)摘 要：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放是新发现的中性粒细胞天然免疫手段。
近年来发现NETs 不仅执行针对病原体的免疫作用，还参与机体的某些其他病理过程，特别是在肿瘤的生长过程中发挥着重要作用。
NETs 的成分除了染色质DNA 外，还有包括各种组蛋白和胞内颗粒释放蛋白，许多研究证实这些蛋白质与肿瘤的发生、发展有关，如中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶9、白细胞介素8、粒细胞集落刺激因子等可通过降解胰岛素受体底物-1，促进血管内皮生长因子释放，启动NETosis 等多种途径促进肿瘤的局部生长。
关键词：中性粒细胞；细胞外诱捕网；肿瘤局部生长；免疫作用 中图分类号：R73-35+4 文献标志码：A 文章编号：1672-1047（2020）02-0092-04DOI:10.3969/j.issn.1672-1047.2020.02.22收稿日期：2020-03-06基金项目：黄冈职业技术学院科研项目“中性粒细胞胞外诱捕网在癌症病理过程中的作用”（2018C2022127）。
作者简介：夏 杰，男，湖北黄冈人，硕士，主治医师，讲师。
研究方向：生物化学、免疫学。
中性粒细胞是人体防御机制的第一道防线，是机体发挥天然免疫功能的主要细胞。
中性粒细胞缺乏的患者免疫功能严重缺失，往往在年轻时死于细菌或真菌感染。
然而中性粒细胞过度活化可导致大量活性氧和促炎细胞因子等细胞毒性介质的释放，可直接或间接损伤内皮细胞，导致细胞死亡[1]。
2004年，Brinkmann V [2]等发现了一种新的中性粒细胞防御机制，当病原体入侵时，中性粒细胞释放出网状结构的物质，将病原体捕获并杀灭。
这种网状结构称为中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps ，NETs)，其化学组成主要是染色质DNA 和蛋白质。
用于中性粒细胞胞外诱捕网检测的试剂盒及检测方法
用于中性粒细胞胞外诱捕网检测的试剂盒及检测方法中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是一种重要的免疫反应机制，其通过释放DNA纤维形成的结构来捕捉和杀灭病原体。
NETs在感染、炎症、肿瘤和自身免疫性疾病等疾病中发挥着重要的作用。
因此，快速、准确检测NETs的能力对于疾病的早期诊断、病情判断和治疗策略的制定至关重要。
为了满足这些需求，研究人员开发了用于中性粒细胞胞外诱捕网检测的试剂盒和检测方法。
这些试剂盒主要包括特异性抗体、染料和相关的检测试剂。
以下是一个使用试剂盒进行中性粒细胞胞外诱捕网检测的基本步骤：1.血液或其他样本的采集：从受试者的静脉中采集血液样本，或者从其他体液（例如尿液、唾液等）中采集样本。
2.缓冲液的制备：根据试剂盒的说明书，制备相应的缓冲液，用于稀释和处理样本。
3.样本的准备：将采集到的样本转移到离心管中，离心以除去固体颗粒。
然后，将上清液转移到新的离心管中。
4.细胞抗原的处理：将特定浓度的抗体加入到上一步骤中的离心管中，与样品中的细胞抗原发生特异性结合。
5.染料处理：将染料加入到上一步骤中的离心管中，用于检测或标记特定的细胞成分或结构。
6.洗涤：通过离心和上清液的去除，将非特异性的结合物洗涤干净，以减少背景干扰。
7.信号检测：使用特定的检测试剂盒，对样品中的特定标记进行信号检测。
这可以通过光学显微镜观察、流式细胞仪读数或其他信号检测方法来完成。
8.数据分析：对得到的信号进行定量或定性分析，以获得有关样品中中性粒细胞胞外诱捕网的信息。
这是一个基本的流程，实际使用的试剂盒和方法可能会因不同的实验目的和要求而有所不同。
此外，还可以根据具体疾病的特点和临床需求进行优化和调整。
总的来说，中性粒细胞胞外诱捕网检测的试剂盒和方法在临床研究和诊断中起到了重要的作用，有助于提高疾病的早期诊断和治疗水平。
中性粒细胞胞外诱捕网在非感染性疾病中的作用
中性粒细胞胞外诱捕网在非感染性疾病中的作用中性粒细胞（neutrophil）是机体防御的第一道防线，可通过吞噬作用、产生活性氧及释放具有杀伤作用的颗粒蛋白进而杀伤病原体[1]。
近年来中性粒细胞的另一种新的、快速有效的杀菌机制被发现。
当病原体入侵时，中性粒细胞可以释放一种由DNA、颗粒蛋白等组成的纤维网状结构，进而包裹病原体，起到限制病原体活动并杀伤病原体的作用，这一杀菌现象被称为中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps,NETs）[2]。
随着对NETs越来越多的研究发现，NETs除具有抗感染作用外，与机体的多种疾病也有一定关系。
本文对NETs在非感染性疾病中的作用进行综述。
s在免疫性疾病中的研究NETs参与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎（AAV）的发病。
研究发现在AAV患者的病理活检组织上有NETs成分的沉积。
此外，AAV患者循环中的NETs水平较健康人是明显增多的[3]。
后有学者发现NETs本身可以激活补体旁路途径，释放C5a,进一步扩大炎症效应。
他们还发现ANCA阳性的患者体内的IgG还可以与NETs相结合，这种结合可以保护NETs不被相应的核酸酶裂解，使得NETs的产生与清除失衡而导致AAV的发病[4]。
NETs参与类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）的发病。
研究发现RA患者血清中的NETs含量明显高于健康人血清中的，并与血沉，DAS评分存在正相关，推测NETs可能参与RA发病，其含量可能与疾病活动度相关[5]。
此外，研究发现RA患者中PAD4的水平较健康人高，同样其与DAS及血沉呈正相关，而NETs的产生是依赖PAD4的[6]。
NETs参与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的发病。
既往发现SLE患者体内NETs的降解能力较弱，NETs还可诱导补体活化及许多炎症因子的表达，从而进一步加重自身免疫炎症反应[7]。
中性粒细胞胞外杀菌网络的研究
中性粒细胞胞外杀菌网络的研究摘要中性粒细胞又称为多形核白细胞（polymorphonuclear neutrophils, PMNs），是机体抵御微生物病原体入侵的第一道防线。
PMNs的灭菌方式主要分为呼吸爆发和形成胞外杀菌网络（neutrophil extracellular traps, NETs），后者的效率远远高于前者。
胞外杀菌网络由核酸物质和颗粒蛋白组成，在诱导因子刺激下形成网状结构，捕杀病原体，其内在杀菌机制成为近年PMNs杀菌功能的研究热点。
关键词中性粒细胞；胞外杀菌网络；杀菌机制Research on the Neutrophil Extracellular Traps of Polymorphonuclear NeutrophilsLIANG YaGuangdong Polytechnic Institute，Guangzhou 510091 Guangdong ProvinceAbstract Polymorphonuclear neutrophils （PMNs）are one of the first defenses against invading microbes. There are two ways for PMNs to kill bacteria, phagocytosis and neutrophil extracellular traps （NETs）, which is much more effective. NETs are composed of DNA and protein. After the stimulation of inducing factor, NETs appear and capture the pathogens. The mechanism of NETs becomes a current research focus in the field of PMNs.Keywords Polymorphonuclear neutrophils；neutrophil extracellular traps；bactericidal mechanism中性粒细胞，即分叶核白细胞（polymorphonuclear neutrophils，PMNs），胞内含呈弥散性分布的颗粒，它处于机体抵御化脓性细菌等微生物病原体入侵的第一线，在非特异性细胞免疫系统中起十分重要的作用[1，2]。
211001950_中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展
畜牧兽医学报 2023,54(3):889-899A c t aV e t e r i n a r i a e tZ o o t e c h n i c aS i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.03.004开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展姜慧华1,李 宁1,徐 磊2,郭抗抗1*(1.西北农林科技大学动物医学院,杨凌712100;2.西北农林科技大学生命科学学院,杨凌712100)摘 要:中性粒细胞约占哺乳动物白细胞总数的50%~70%,是机体应对病原体入侵的第一道防线之一㊂中性粒细胞在动物机体先天免疫应答中发挥重要作用,通过吞噬㊁脱颗粒㊁形成胞外诱捕网等方式抑制或清除多种侵入的病原体㊂中性粒细胞胞外诱捕网(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s ,N E T s )是中性粒细胞受包括病原体在内的激活剂刺激后向胞外分泌的由D N A ㊁颗粒蛋白和组蛋白等构成的纤维网状结构㊂最初,研究者们发现N E T s 在抗细菌感染中发挥重要作用,可将细菌局限在感染部位,抑制或杀死细菌㊂随着研究的逐渐深入和发展,发现N E T s 除了在细菌感染方面发挥抗菌作用外,在真菌㊁寄生虫和病毒的感染过程中也有重要的抵御作用㊂但是,病原体会进化出各种逃避策略,抑制N E T s 的抗性㊂甚至有些病原体还利用N E T s 促进感染,导致病患难以恢复健康㊂本文重点对病原感染过程中N E T s 的形成㊁诱导因素和作用等进行论述,以期为病原感染机制的研究提供新的思路,也为各种病原体感染的防控提供新的途径㊂关键词:中性粒细胞;胞外诱捕网;病原感染中图分类号:Q 256 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)03-0889-11收稿日期:2022-03-07基金项目:国家自然科学基金(31672580)作者简介:姜慧华(1997-),女,壮族,广西贵港人,硕士生,主要从事分子病原学与免疫学研究,E -m a i l :3462350283@q q .c o m *通信作者:郭抗抗,主要从事分子病原学与免疫学研究,E -m a i l :gu o k k 2007@n w s u a f .e d u .c n R e s e a r c hP r o g r e s s o n t h eR o l e o fN e u t r o ph i l E x t r a c e l l u l a r T r a p s i nP a t h o ge n i c I nf e c t i o n J I A N G H u i h u a 1,L IN i ng 1,X U L e i 2,G U O K a n g k a n g1*(1.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,N o r t h w e s t A&F U n i v e r s i t y ,Y a n g l i n g 712100,C h i n a ;2.C o l l e g e o f L i f eS c i e n c e s ,N o r t h w e s t A&F U n i v e r s i t y ,Y a n g l i n g 712100,C h i n a )A b s t r a c t :N e u t r o p h i l sm a k eu p a p p r o x i m a t e l y 50%~70%o f a l lm a m m a l i a nl e u k o c yt e sa n da r e c o n s i d e r e d a p a r t o f t h eb o d y s f i r s t l i n eo f d e f e n s e a g a i n s t p a t h o g e n i n v a s i o n .N e u t r o p h i l s p l a ya n i m p o r t a n t r o l e i n t h e i n n a t e i m m u n e r e s p o n s e o f t h e a n i m a lb o d y ,s u p p r e s s i n g o r e l i m i n a t i n g av a r i e t y o f i n v a d i n gp a t h o g e n s t h r o u g h p h a g o c y t o s i s ,d e gr a n u l a t i o n a n d t h e f o r m a t i o no f e x t r a c e l -l u l a r t r a p s .N e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s (N E T s )a r e f i b r o u sn e t w o r kc o n s i s t o fD N A ,gr a n u -l i n s a n dh i s t o n e s t h a t a r es e c r e t e de x t r a c e l l u l a r l y b y n e u t r o p h i l sa f t e rs t i m u l a t e db y a c t i v a t o r s ,i n c l u d i n gp a t h o g e n s .I n i t i a l l y ,r e s e a r c h e r s f o u n d t h a tN E T s p l a y e da n i m p o r t a n t r o l e i n f i g h t i n g b a c t e r i a l i n f e c t i o n s b y c o n f i n i n g b a c t e r i a t o t h e s i t e o f i n f e c t i o n a n d i n h i b i t i n g o r k i l l i n gt h e m.A s r e s e a r c h g r a d u a l l yp r o g r e s s e d a n dd e v e l o p e d ,i t i s f o u n d t h a tN E T s n o t o n l yp l a ye d a n a n t i b a c t e -r i a l r o l e i nb a c t e r i a l i nf e c t i o n s ,b u t a l s oh a d a n i m p o r t a n t r o l e i nd e f e n d i ng a g a i n s t f u n g a l ,pa r a -s i t i c a n dv i r a l i n f e c t i o n s .H o w e v e r ,p a t h o g e n sh a v ee v o l v e dv a r i o u s e v a s i o ns t r a t e gi e s t o i n h i b i t Copyright ©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷t h e r e s i s t a n c e o fN E T s.S o m e p a t h o g e n s e v e nu t i l i z eN E T s t o p r o m o t e i n f e c t i o n,m a k i n g i t d i f f i-c u l t f o r p a t i e n t s t o r e c o v e r.T h i s r e v i e w f o c u s e s o n t h e f o r m a t i o n o fN E T s,i n d u c i n g f a c t o r s a n d r o l e s o fN E T sd u r i n g p a t h o g e n i c i n f e c t i o n s,w i t h a v i e w t o p r o v i d i n g n e w i d e a s f o r t h e s t u d y o f p a t h o g e n i c i n-f e c t i o nm e c h a n i s m s a n dn e ww a y s t o p r e v e n t a n d c o n t r o l i n f e c t i o n s b y v a r i o u s p a t h o g e n s.K e y w o r d s:n e u t r o p h i l s;e x t r a c e l l u l a r t r a p s;p a t h o g e n i c i n f e c t i o n*C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:G U O K a n g k a n g,E-m a i l:g u o k k2007@n w s u a f.e d u.c n中性粒细胞来源于粒细胞-单核细胞祖细胞,是哺乳动物外周血中含量最丰富的白细胞㊂中性粒细胞作为动物机体固有免疫系统和获得性免疫系统抵御入侵病原体的第一道防线,通过吞噬㊁脱颗粒和产生活性氧起到宿主防御作用㊂特别是在机体发生感染时,中性粒细胞可向炎症部位趋化游走,与细菌相遇后被激活,将细菌吞噬形成吞噬体,活性氧在吞噬体膜上形成,细胞脱颗粒,颗粒与吞噬体融合,释放抗菌肽和酶,在吞噬体内高浓度的活性氧和抗菌肽负责清除细菌㊂对抗体积较小的病原微生物如细菌时,中性粒细胞优先发挥吞噬作用,而在对抗积较大的病原微生物如真菌菌丝时则似乎倾向于形成中性粒细胞胞外诱捕网[1]㊂大多数研究表明,中性粒细胞胞外诱捕网在细菌㊁真菌㊁寄生虫和病毒感染中都能发挥一定的抵御作用,防止病原体的进一步传播和生存㊂但是,越来越多的证据表明,有些病原体可进化出生存策略,甚至一些研究发现,N E T s起到了促进疾病发生发展的负面作用㊂本文就中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染方面的研究进展进行综述㊂1N E T s的发现和基本组成成分1996年,T a k e i等[2]用十四烷酸佛波醇酯(p h o r b o lm y r i s t a t e a c e t a t e,P MA)刺激人中性粒细胞后,发现细胞出现与凋亡和坏死完全不同的快速死亡现象,表现为中粒细胞的分叶核退缩㊁扩散,继而核膜破裂,核内成分释放到细胞质,细胞膜破裂,导致中性粒细胞最终死亡㊂2004年,B r i n k m a n n 等[3]研究发现,活化的中性粒细胞胞外形成的物理性屏障可杀灭其中的细菌,并首次将之定义为中性粒细胞胞外诱捕网(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s, N E T s)㊂2007年,F u c h s等[4-5]认为N E T s的形成是一种新的不同于细胞坏死和细胞凋亡的细胞死亡程序所控制的,可将中性粒细胞产生和释放N E T s 的过程定义为N E T o s i s㊂进一步研究发现,N E T s 的形成并不一定会导致中性粒细胞死亡,2018年细胞死亡命名委员会(N o m e n c l a t u r eC o m m i t t e eo n C e l lD e a t h,N C C D)建议用N E T s或N E T形成来描述这种现象[6]㊂除中性粒细胞能够产生这种胞外结构之外,肥大细胞[7]㊁嗜酸性粒细胞[8]和巨噬细胞[9]等也可以产生,因此对类似中性粒细胞胞外诱捕网这样的胞外结构更广泛的定义是胞外诱捕网(e x-t r a c e l l u l a r t r a p s,E T s)[10]㊂对N E T s的组成成分分析表明,其中主要包括细胞D N A㊁组蛋白和颗粒蛋白等㊂D N A是N E T s 的骨干部分,其他蛋白成分附着于D N A骨干结构上㊂D N A主要是核源D N A,线粒体D N A也可能是N E T s的成分[11]㊂组蛋白主要有H1㊁H2A㊁H2B㊁H3和H4等5种㊂颗粒蛋白主要包括中性粒细胞弹性酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e,N E)㊁髓过氧化物酶(m y e l o p e r o x i d a s e,M P O)㊁组织蛋白酶G㊁乳铁蛋白和明胶酶等㊂通过高分辨率扫描电子显微镜观察发现,N E T s呈现无膜包被的纤维网状结构,由直径为15~17n m的D N A纤维和直径约为25n m的球形蛋白质结构域组成,该结构非常脆弱,难以提取和纯化[3]㊂大多数文章描述N E T s的形状为纤维网状结构,也有文章表述为云雾状结构[12]㊂目前在针对N E T s的组成成分进行研究的过程中,主要针对蛋白(如M P O和N E等),使用了诸多方法如免疫荧光㊁免疫组织化学㊁免疫印迹㊁活细胞成像㊁活体显微镜㊁D N A插入染色技术等[13]㊂2诱导N E T s形成的因素诱导N E T s产生的因素较多,根据现有的诱导剂自身是否具有生命特征,大体上可分为生物性和非生物性诱导因素㊂生物性诱导因素主要包括细菌㊁支原体㊁螺旋体㊁真菌㊁病毒㊁寄生虫等的感染,细菌和真菌感染与N E T s的形成研究报道较多,其他如支原体㊁螺旋体㊁寄生虫和病毒的研究报道则较少㊂非生物性诱导因素如P MA㊁脂多糖(l i p o p o-l y s a c c h a r i d e,L P S)和白介素-8(i n t e r l e u k i n,I L-8)等,这些因素可能参与到中性粒细胞产生N E T s的生物学事件中,例如可能与染色质的解聚存在关系㊂098Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展S t r a n d i n等[14]认为,普马拉汉坦病毒直接诱导N E T s形成的证据不足,但是体外试验证明,中性粒细胞是由被汉坦病毒感染的内皮细胞激活的㊂因此,这些诱导因素可能是直接或间接诱导N E T s形成的,目前常见的诱导因素如表1所示㊂表1可诱导N E T s形成的因素汇总T a b l e1S u m m a r y o f t h e f a c t o r s t h a t c a n i n d u c e t h e f o r m a t i o no fN E T s类别C a t e g o r i e s诱导因素I n d u c i n g f a c t o r s研究报道的具体诱导物S p e c i f i c i n d u c e r s r e p o r t e d i n s t u d i e s生物性B i o l o g i c a l细菌B a c t e r i a伤寒沙门菌㊁弗氏志贺菌㊁金黄色葡萄球菌[3]㊁大肠杆菌[15]㊁结核分枝杆菌[16]㊁霍乱弧菌[17]㊁铜绿假单胞菌[18]㊁肺炎链球菌[19]㊁猪链球菌[20]等支原体M y c o p l a s m a肺炎支原体[21]㊁牛支原体[22]㊁无乳支原体[23]等螺旋体S p i r o c h e t e s伯氏疏螺旋体[24]等真菌F u n g u s白色念珠菌[25]㊁烟曲霉菌[26]㊁巴西副囊球菌[27]㊁新生隐球菌[28]等寄生虫P a r a s i t e s利什曼原虫[29]㊁弓形虫[12]㊁日本血吸虫[30]㊁捻转血矛线虫[31]㊁粪类圆线虫[32]等病毒V i r u s艾滋病病毒[33]㊁白血病病毒[34]㊁乙型肝炎病毒[35]㊁鼻病毒[36]㊁呼吸道合胞病毒[37]㊁登革热病毒[38]㊁流感病毒[19]㊁汉坦病毒[14]㊁新型冠状病毒[39]等非生物性N o n-b i o l o g i c a l P MA㊁L P S㊁I L-8[3]㊁粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子㊁T o l l样受体4[40]㊁补体因子5a[11]等3N E T s的形成过程N E T s的形成是一个复杂的动态过程,依赖于多种信号分子和信号通路,目前对于其形成机制的描述众说纷纭㊂在N E T s形成过程中,中性粒细胞的形态发生了一系列的变化㊂F u c h s等[4]以20n m o l㊃L-1的P MA刺激人中性粒细胞60m i n 后,发现细胞核小叶开始消失,染色质开始解致密,此时核膜仍保持完整,但内外核膜间隙扩张;在120m i n时,核膜形成明显囊泡;180m i n时,核膜分解成许多小泡,染色质解致密,大部分颗粒消失㊂T a b r i z i等[41]认为,N E T s形成的生物学步骤主要包括核膜破裂㊁染色质逐步解凝㊁中性粒细胞弹性酶转移㊁组蛋白加工,最终形成N E T s㊂根据中性粒细胞在N E T s形成过程中是否会发生死亡,可将N E T s 形成分为自杀型N E T s形成和活性型N E T s形成㊂但目前对于N E T s形成机制还没有形成系统的理论或学说,自杀型N E T s的形成机制是最早被描述的㊂研究表明,活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s, R O S)的产生有利于N E T s的形成㊂一些活性氧如单线态氧(1O2)㊁H O C l㊁H2O2等可以诱导中性粒细胞产生N E T s[42-43]㊂P MA等可促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(n i c o t i n a m i d ea d e n i n ed i n u-c l e o t i d e p h o s p h a t e o x i d a s e,N O X)在吞噬体膜或细胞质上的组装和激活,诱导R O S的产生[4]㊂研究表明,R a f-M E K-E R K通路位于N O X的上游,调控R O S的产生[44]㊂但也存在不依赖于N O X的线粒体R O S,可由线粒体D N A诱导产生[45-46]㊂R O S损伤分泌颗粒和溶酶体的膜,导致N E从嗜蓝颗粒中释放㊂N E首先转移至细胞核,切割部分特定的组蛋白,促进染色质解聚㊂随后,M P O也从嗜蓝颗粒从释放,与N E协同驱动促进染色质解凝[47]㊂P MA 与蛋白激酶C(p r o t e i nk i n a s eC,P K C)结合[2],诱导胞内钙离子释放,进而激活肽精氨酸脱亚胺酶4 (p e p t i d y l a r g i n i n ed e i m i n a s e,P A D4)㊂P A D4又称为P A D I4或P A D V,首次在人白血病细胞H L-60中被发现,在外周血中性粒细胞中高表达[48-49]㊂P A D4可使组蛋白H2A㊁H3和H4的精氨酸残基脱亚氨基形成瓜氨酸残基,正电荷减少,与D N A的静电结合力减弱,染色质从而解凝[50]㊂可见,N E T s 形成过程中的核心过程是染色质解凝,需要R O S㊁N E㊁M P O以及P A D4等的参与;之后细胞核膜破裂,解聚的染色质被释放至胞质,并与胞质中的其他198Copyright©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷物质如M P O和N E等颗粒蛋白一起通过G a s d e r-m i nD(G S D M D)孔或由G S D M D驱动的膜撕裂排放到胞外空间,并导致了中性粒细胞的死亡[51]㊂N E T s的形成机制如图1所示㊂图1N E T s的形成机制示意图F i g.1T h e s c h e m a t i c d i a g r a mo f t h e f o r m a t i o nm e c h a n i s mo fN E T s大多数观点认为,R O S㊁P A D4在N E T s的形成过程中是不可或缺的,在N E T s形成中使用它们的抑制剂时可以抑制N E T s的形成㊂N O X抑制剂如二苯基碘铵(d i p h e n y l i o d o n i u m,D P I)和罗布宁在以利什曼原虫或P MA作为刺激物刺激中性粒细胞时可使N E T s的产生减少[52]㊂慢性肉芽肿病患者由于缺乏N O X-2,其中性粒细胞无法产生R O S,在P MA应答时不会形成N E T s[53]㊂但也有研究认为R O S并不是不可或缺的,R o c h a e l等[52]将利什曼原虫前鞭毛体与人中性粒细胞共孵育10m i n后产生N E T s,认为N E T s形成的早期/快速机制依赖于N E活性,不依赖于R O S的释放㊂其他的刺激物如活化的血小板㊁白色念珠菌㊁肿瘤坏死因子-α及免疫复合物等亦可产生上述类似的R O S非依赖诱导N E T s形成的作用[54]㊂P A D4选择性可逆抑制剂G S K484预处理中性粒细胞,再以P MA刺激,发现能消除组蛋白H3的瓜氨酸化,抑制N E T s形成[43,55]㊂4N E T s在病原感染中的作用N E T s可捕获㊁抑制或杀灭细菌㊁真菌㊁寄生虫和病毒等多种病原体,诱导机体产生抗感染免疫,形成宿主防御㊂但是病原体可能会通过形成N E T s抑制因子和N E T s降解因子等,阻断或抑制N E T s形成所依赖的某些细胞信号通路等,逃脱N E T s的作用㊂此外,N E T s在病原感染中可能会被利用以进一步增强感染,或者介导组织损伤,加重疾病的严重程度㊂4.1N E T s在细菌感染中的作用细菌感染时中性粒细胞会形成N E T s来捕获细菌㊁支原体和螺旋体,N E T s的多个组分如D N A㊁N E和组蛋白等可通过破坏细菌细胞膜完整性或降解毒力因子等方式杀死部分细菌㊂胞外D N A具有快速杀菌活性,螯合表面结合的阳离子,可破坏细菌细胞膜完整性和溶解细菌[18]㊂N E可降解革兰阴性菌的毒力因子,可杀死金黄色葡萄球菌和弗氏杆菌㊂纯化的组蛋白H2A能够杀死弗氏志贺菌㊁鼠伤寒沙门菌和金黄色葡萄球菌[3]㊂然而细菌会进化形成逃避策略,目前已知部分细菌如马链球菌㊁肺炎支原体和牛支原体等可通过分泌胞外核酸酶降解N E T s的D N A骨干等,以逃脱N E T s的杀菌作用㊂马链球菌分泌的胞外核酸酶E N u c和5N u c通过降解N E T s的D N A骨干并产生脱氧腺苷,损害巨噬细胞的吞噬活性而避免被清除[56]㊂肺炎支原体分泌的核酸酶M p n491可降解N E T s,造成肺炎支原体的持续感染[21]㊂牛支原298Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展体的核酸酶抑制了N E T s的形成,添加的乙二胺四乙酸能螯合核酸酶活性所依赖的钙离子,从而显著提升N E T s存在下对牛支原体的杀伤力[22]㊂除牛支原体外,一些细菌的胞外核酸酶活性可能与多种金属离子有关,李琦等[57]发现,有些金属离子对猪霍乱沙门菌胞外核酸酶活性有促进作用㊂或许,通过减少金属离子抑制胞外核酸酶活性,从而提升N E T s的杀伤力不失为一种良策㊂部分证据显示,细菌可能通过杀死或抑制吞噬细胞,或降解N E T s作为生长因子来增强细菌感染㊂B h a t t a c h a r y a等[58]认为,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜通过释放杀白细胞素和γ-溶血素A B 诱导N E T s的形成,但是这两种毒力因子导致与N E T s相关的中性粒细胞死亡,阻止中性粒细胞清除生物膜细菌,N E T s的杀菌活性失效,这提示N E T s可能会无意中增强细菌的持续感染,使慢性感染的预后复杂化㊂此外,细菌会劫持宿主成分如D N A等来形成生物膜,因此N E T s可能参与细菌生物膜的形成[59]㊂同样地,d eB u h r等[60]认为胸膜肺炎放线菌不仅利用宿主核酸酶D N a s e1或其他共感染细菌如猪链球菌的核酸酶降解N E T s来逃避N E T s的抗菌作用,还利用降解的N E T s作为它自身生长所需因子即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的来源㊂4.2N E T s在真菌感染中的作用N E T s对真菌感染也具有抑制作用,通过分泌颗粒蛋白,如钙卫蛋白等螯合真菌生长所需的金属离子,或者以其网状物理屏障帮助捕获和固定真菌以限制其扩散传播从而抑制或杀死真菌㊂U r b a n 等[25]通过试验证明,白色念珠菌可诱导N E T s的产生,N E T s分泌的颗粒蛋白介导部分真菌在细胞外杀伤㊂N E T s的组分钙卫蛋白通过螯合真菌生长所需的锌离子,在低浓度下可逆抑制曲霉菌的生长,在高浓度下导致不可逆的曲霉菌生长受抑制,从而减少曲霉菌病感染[26]㊂巴西副囊球菌与人中性粒细胞的模式识别受体d e c t i n-1受体结合诱导N E T s的产生,N E T s负责捕获酵母细胞,促进其固定以防止感染传播,并有助于细胞外杀伤[27]㊂同样地,真菌也能进化形成逃逸机制,一些真菌可通过抑制或阻断某些细胞信号通路使N E T s生成减少或不能生成㊂新生隐球菌的荚膜成分葡萄糖醛酸多糖通过抑制活性氧的产生导致人中性粒细胞产生N E T s减少,帮助真菌的扩散传播和加重疾病[28]㊂白色念珠菌生物膜的细胞外基质中存在调节N E T s抗性的甘露聚糖基因,与抑制中性粒细胞产生R O S相关,损害了N E T s的释放,从而允许真菌存活和传播[61]㊂同样地,光滑念珠菌生物膜的形成涉及富含多糖的细胞外基质的产生,这些基质中特有的多糖与N E T s的受损有关,可导致N E T s释放延迟,从而抵抗吞噬细胞的攻击[62]㊂N E T s的存在可能会增加某些真菌性疾病的易感性,或者被利用以增加真菌的感染能力㊂许向华等[63]利用烟曲霉对患有2型糖尿病小鼠和无糖尿病小鼠进行气道感染,在患病小鼠上发现,其真菌负荷㊁炎症水平以及肺部的组蛋白3的水平显著高于对照组,这提示由于N O X异常导致的N E T s释放增多可能会增加糖尿病小鼠易感侵袭性曲霉菌病㊂还有研究认为,N E T s的蛋白质成分如N E和M P O 等几种蛋白质混合物黏附在白色念珠菌细胞表面,并与真菌细胞壁蛋白如凝集素样序列蛋白家族A l s3的黏附素㊁烯醇化酶㊁糖异构酶和磷酸甘油酸突变酶相互作用,大大增加了病原体对人类上皮细胞的破坏能力,影响N E T s的诱捕效果,增加真菌在宿主上的进一步定植[64]㊂4.3N E T s在寄生虫感染中的作用在寄生虫感染中N E T s可发挥其物理屏障作用,以其纤维网状结构诱捕寄生虫,通过与其他免疫细胞协同杀死寄生虫,或者通过分泌其组分如组蛋白和颗粒酶等使寄生虫的存活率或入侵率降低㊂粪圆线虫幼虫可以触发中性粒细胞和巨噬细胞释放E T s,被E T s诱捕,但不能被E T s杀死,可能是中性粒细胞与其他免疫细胞如巨噬细胞协同作用导致这种大型且高度运动的线虫死亡[32]㊂R o c h a e l等[52]用富含N E T s的上清液处理利什曼原虫前鞭毛体,发现寄生虫的存活率降低40%左右,G u i m a rãe s-C o s t a等[29]在电子显微镜下观察到利什曼原虫被N E T s诱捕,在中性粒细胞-利什曼原虫前鞭毛体上清液中添加抗组蛋白抗体后,利什曼原虫杀灭作用被抑制,纯化组蛋白可杀死部分利什曼原虫前鞭毛体,表明寄生虫杀灭可能依赖N E T s成分组蛋白㊂驴中性粒细胞和刚地弓形虫速殖子在体外共孵育, N E T s可物理捕获速殖子,其分泌的N E可能通过杀微生物激肽和外壁蛋白水解起到抗寄生虫作用,使弓形虫速殖子入侵宿主细胞的入侵率降低[12]㊂在寄生虫感染中,部分寄生虫也能产生逃避策略,可利用其自身所具有的毒力因子等对抗N E T s 的抗寄生虫作用㊂G a b r i e l等[65]的研究表明,杜氏398Copyright©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷利什曼原虫前鞭毛体可以刺激人中性粒细胞触发N E T s的产生,N E T s会诱捕寄生虫,可能有助于将寄生虫限制在感染部位,促进单核吞噬细胞的吞噬㊂但是杜氏利什曼原虫可能利用其前鞭毛体的主要表面毒力因子脂磷多糖(l i p o p h o s p h o g l y c a n,L P G)和糖蛋白G P63拮抗N E T s的杀伤作用㊂L P G通过一种不同寻常的糖基磷脂酰肌醇锚定在前鞭毛体膜上,可以保护杜氏利什曼原虫前鞭毛体免受N E T s 的杀伤作用㊂G P63可能也是通过这种作用保护杜氏利什曼原虫前鞭毛体㊂N E T s对介导组织损伤㊁产生病理变化和促进寄生虫感染具有一部分 功劳 ㊂S e r c u n d e s等[66]在由伯氏疟原虫引起的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的小鼠上发现,其肺部有大量中性粒细胞浸润,且与未发生肺部并发症小鼠相比,产生了过多的M P O㊁R O S和中性粒细胞吸引趋化因子㊂在使用一些N E T s抑制剂或降解剂如AM D3100㊁P u l-m o z y m e㊁S i v e l e s t a t后,降低了急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发展,显著增加了小鼠的生存率㊂K n a c k s t e d t等[67]的数据直接表明,在由疟原虫感染引起的疟疾中,由血红素刺激诱导产生N E T s,但D N a s e1降解N E T s产生离散的片段,这些N E T s 片段在血管炎症传播和促进寄生虫黏附细胞中发挥重要的作用㊂4.4N E T s在病毒感染中的作用N E T s可发挥抗病毒作用,抗病毒免疫机制可能包括对病毒颗粒的固定㊁N E T s相关蛋白对病毒的抑制或诱导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素等㊂部分研究已经指出,病毒可产生对抗N E T s的诱捕和杀伤的免疫逃避作用,抵消N E T s的宿主防御功能㊂也有部分研究证明N E T s没有抗病毒作用,反而对疾病的发生发展具有促进作用㊂此外,一些研究认为N E T s在适量浓度下可以发挥抗病毒作用,但是过度的N E T s反应可能会促进炎症因子形成,放大炎症级联反应或促进栓塞形成等,不利于疾病的治愈㊂然而,目前关于N E T s在病毒感染中的作用研究报道不是很多,基本上集中在人类病毒感染方面㊂在病毒感染中,N E T s能以其物理屏障捕获和固定病毒粒子,通过分泌颗粒成分㊁诱导其他免疫细胞产生抗病毒因子或与N E T s相关蛋白互作发挥抗病毒作用㊂人类免疫缺陷病毒(h u m a n i m m u n o d-e f i c i e n c y v i r u s,H I V)刺激人中性粒细胞产生N E T s,导致病毒颗粒被捕获和消除㊂可能的机制是中性粒细胞通过T o l l样受体T L R7和T L R8检测并识别H I V-1,诱导R O S产生,触发N E T s形成,表达M P O和α-防御素导致H I V-1被清除[33]㊂此外还有证据表明,女性生殖器中性粒细胞不同于血液中性粒细胞,具有不同的表型和功能,B a r r等[68]发现粒细胞可刺激H I V病毒样颗粒快速产生N E T s,捕获和灭活H I V,防止H I V易感细胞的后续感染㊂由于病毒暴露后,生殖器中性粒细胞产生N E T s仅需几分钟,不太可能产生组织损伤,且H I V刺激后的前3h时内生殖器树突状细胞不产生I L-10,N E T s形成没有被抵消㊂因此,N E T s可能是一种性接触后防止黏膜感染H I V的有效机制㊂同样地,病毒也会产生免疫逃避机制来抵御N E T s的抗病毒作用㊂虽然N E T s在一定程度上可以消除H I V-1,但是H I V-1可通过诱导树突状细胞产生c型凝集素C D209依赖的I L-10抑制T L R7和T L R8信号通路来抵消N E T s的抗病毒反应,帮助病毒实现免疫逃避[33]㊂不过在艾滋病患者体内实现N E T s消除H I V是存在困难的,因为随着病程的进展,患者体内的中性粒细胞数量逐渐减少,免疫屏障和免疫功能也遭到破坏,N E T s形成受阻或不足都无法发挥完全的抗病毒作用㊂有些研究表明,N E T s的生成非但没有抗病毒作用,反而会加重疾病的严重程度,它可作为一种炎症介质,介导组织损伤,对患病机体的健康有害㊂V e r a s等[39]认为,在新型冠状病毒(s e v e r e a c u t e r e-s p i r a t o r y s y n d r o m ec o r o n a v i r u s2,S A R S-C O V-2)感染中,4种分子机制即血管紧张素转换酶2㊁丝氨酸蛋白酶㊁P A D4以及病毒复制,参与到诱导N E T s 的生成㊂在患者的血浆㊁气管抽吸物和肺部组织均能检测到高水平的N E T s,S A R S-C o V-2激活的中性粒细胞释放的N E T s在体外促进肺上皮细胞死亡㊂N E T s是炎症性疾病组织损伤的重要介质,可能参与介导新冠肺炎的病理生理过程,因此,作者提出抑制N E T s的释放可能是一种治疗新型冠状肺炎疾病的潜在手段㊂A k k等[69]明确表示,小鼠副流感病毒I型仙台病毒(S e n d a i v i r u s,S e v)感染急性期释放的N E T s诱发了气道炎症,导致炎症细胞因子进一步招募和激活免疫细胞,促进最终的慢性哮喘表型㊂一种由中性粒细胞衍生的与N E㊁组织蛋白酶G和蛋白酶3等表达相关的半胱氨酸蛋白酶二肽基肽酶I(d i p e p t i d y l p e p t i d a s e I,D P P I)缺失可498Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展显著降低S e v诱导的N E T形成,抑制了急性肺部炎症反应和随后的哮喘表型㊂此外,同时给予D N a s e1或抑制P A D4,可抑制S e v感染的早期炎症反应[69]㊂因此,缺失D P P I㊁给予D N a s e1或抑制P A D4可能对S e v感染导致的炎症反应的减少有一定帮助㊂也有一些研究认为,N E T s在适量条件下是具有抗病毒作用的,过度的N E T s生成可能会加重疾病严重程度㊂呼吸道合胞病毒(r e s p i r a t o r y s y n c y t i-a l v i r u s,R S V)颗粒及其融合蛋白可通过T L R4的激活㊁N O X衍生的R O S㊁E R K㊁p38MA P K磷酸化等途径刺激人中性粒细胞产生N E T s[37]㊂N E T s具有抗人呼吸道合胞病毒(h u m a nr e s p i r a t o r y s y n c y-t i a l v i r u s,h R S V)活性,可捕获病毒颗粒[70],体外试验证明,低浓度的N E T s抗h R S V活性较为良好,可减少H e p-2细胞损伤和合胞体的合成,降低病毒感染的传播率㊂可能的抗病毒机制是h R S V的包膜F蛋白与N E T s相关蛋白即杀菌渗透增强蛋白的互作,抑制细胞-细胞融合和合胞体的形成,影响病毒的黏附和内化等早期步骤,促进病毒中和作用[71]㊂但同时,F u n c h a l等[37]不仅在患有严重的R S V引起的下呼吸道疾病的人类婴儿和小牛支气管肺泡灌洗液和肺组织切片中观察到N E T s的存在,而且对感染了R S V的小牛组织进行病理学检查显示,在阻塞气道的致密堵塞物中存在广泛的网状结构㊂该网状物中存在大量的D N A,黏液黏度高㊂这表明过多的N E T s会导致气道阻塞,N E T s在R S V感染期间积极参与气道阻塞,而局部d o r n a s e α治疗可通过降解D N A主干显著减少N E T s引起的气道阻塞[72]㊂5展望自N E T s被发现和描述以来,对其组成成分的分析和检测方法一直在不断探索和完善中㊂N E T s 大致由D N A㊁组蛋白和各种颗粒酶组成㊂其中, D N A是N E T s必不可少的主干部分,对D N A进行降解将会导致N E T s的完整性遭到破坏㊂大多数细菌也正是利用这一点,分泌核酸酶降解D N A,以此逃脱N E T s的抗菌效应㊂Y o u s e f i等[11]发现组成N E T s的D N A是线粒体D N A,且形成的N E T s不需要中性粒细胞死亡㊂这或许是N E T s可根据中性粒细胞死亡与否区分为活性型N E T s和自杀型N E T s的证据㊂由于N E T s发生在胞外空间,但是其他活动如细胞外囊泡的分泌或者细胞坏死等可能也会导致D N A释放在胞外空间,那么如果针对D N A进行检测,可能难以区分㊂这或许是目前大多数的检测方法以颗粒酶作为N E T s的检测指标之一的原因㊂由此可见,针对N E T s的检测方法亟待进一步发展㊂关于N E T s形成的分子机制,目前存在众多说法,尚未形成系统的论述㊂在自杀型N E T s的形成机制中,R O S的产生对N E T s的形成来说是十分重要的㊂除了R a f-M E K-E R K通路是调控R O S的上游细胞信号通路,还存在其他的细胞信号通路如T L R信号通路等,这是有待深入研究N E T s形成机制的其中一个方面㊂N E T s在病原感染中具有双重效应,一方面具有抵御多种病原体的作用,另一方面也会介导多种疾病,促进其发生发展㊂现有的研究表明,N E T s在病原体感染中能发挥抗病原体效应,但是其作用有限,并不能完全杀死病原体㊂对有些病原体而言, N E T s只是起到诱捕作用㊂在疾病的发生发展中, N E T s可能会起到负面作用,可作为炎症介质,可能会放大炎症级联反应,介导组织损伤,阻碍疾病的康复㊂针对N E T s对病原体的杀灭或毒性作用,病原体本身可通过启动一些逃避机制如表达降解N E T s 因子来降解N E T s的核心组分或抑制某些激活途径等来抵御N E T s的作用,促进在机体中的感染传播㊂因此,在开发N E T s相关的药物方面具有巨大的市场潜力,针对性地发掘治疗药物如N E T s抑制剂或N E T s碎片促进剂等,通过抑制N E T s的形成可能对疾病的治愈有一定帮助㊂N E T s在病原体感染中并不能产生完全的抵御效应,这意味着中性粒细胞在病原体感染中不可能单打独斗,可能与其他的细胞存在一定的联系,或许在抗病原体反应中发挥协同作用㊂除了N E T s以外,目前已经发现其他的细胞如肥大细胞㊁嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等也会被诱导产生E T s㊂这些能形成E T s的细胞是固有免疫细胞,这表明形成的E T s 与先天免疫系统可能存在密不可分的联系㊂那么,这些细胞产生的E T s与N E T s存在哪些差异呢?这也值得研究者深入地挖掘和研究㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] B R A N Z K N,L U B O J E M S K A A,HA R D I S O NSE,e ta l.N e u t r o p h i l s s e n s e m i c r ob e s i z e a n d s e l ec t i v e l y598Copyright©博看网. 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中性粒细胞胞外诱捕网在痛风性关节炎中的作用一枚硬币的两面
135痛风性关节炎(gouty arthritis, GA)是由单钠尿酸盐(monosodium urate, MSU)晶体沉积引发的炎症性疾病[1]。
当痛风性关节炎患者的尿酸浓度超过尿酸的溶解度达到过饱和状态时，MSU 晶体会在软骨、滑膜及周围组织沉积并刺激关节滑膜，发生一系列病理反应，从而引发关节处出现急性炎症[2]。
此时，血管内皮表面的黏附分子会捕获循环血中的中性粒细胞，渗出血管，定向迁移至关节腔的炎症部位，识别并对抗入侵宿主体内的病原体，发挥保护作用[3]。
近年研究发现，除了吞噬及脱颗粒作用外，中性粒细胞也可以通过形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的方式消灭入侵的病原微生物[4]。
NETs 由于吞噬刺激从中性粒细胞释放的胞外DNA 纤维，帮助嗜中性粒细胞固定并诱捕细菌、真菌或病毒，从而更有效地消除这些病原体[5]。
Brinkmann 等人[6]率先发现NETs ，他们通过免疫荧光及DNA 染料染色的方法对NETs 的组成进行分析后得出，该结构是由染色质和蛋白颗粒组成的、能捕获并杀死微生物的胞外网状结构。
MSU 晶体诱发中性粒细胞NETs 产生，后者反过来吞噬捕获MSU 晶体，并通过镶嵌在NETs 上的弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、组织蛋白酶G 等酶类的杀菌作用，发挥其抗菌作用，防止炎症扩散[7]。
鉴于中性粒细胞NETs 在GA 中发挥的重要作用，本文将对GA 的发生、发展及炎症消散过程进行概述，重点讨论中性粒细胞NETs 在GA 中所起到的双重作用，并对GA 中参与中性粒细胞NETs 形成的相关信号通路进行简述。
*国家自然科学基金项目(31972901、31671234、31571430)†通信作者，研究方向：免疫学与骨代谢调控。
E-mail:******************.cndoi:10.3969/j.issn.0253-9608.2021.02.008中性粒细胞胞外诱捕网在痛风性关节炎中的作用：一枚硬币的两面*王雪霖①，曹秀梅②，闫建设①†①上海大学 生命科学学院，上海 200444；②上海交通大学 医学院，上海市免疫学研究所，上海 200025摘要 痛风性关节炎(gouty arthritis, GA)是一种由大量单钠尿酸盐(monosodium urate, MSU)沉积所导致的急性炎症。
脓毒症时中性粒细胞胞外诱捕网的研究进展完整版
脓毒症时中性粒细胞胞外诱捕网的研究进展完整版脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应，严重时可导致多器官功能衰竭、脓毒性休克，甚至死亡。
当前，脓毒症的发病率和病死率仍然居高不下，在美国，脓毒症在危重患者致死因素中居首位，每年有75 万新增脓毒症患者，而其中又有21 万患者因脓毒症而死亡。
脓毒症的发病机制十分复杂，至今仍未完全阐明，脓毒症早期，感染部位招募大量中性粒细胞，通过吞噬病原菌、脱颗粒释放蛋白酶等物质来达到杀菌的作用。
此外，中性粒细胞还具有另外一个特殊的效应机制，即“中性粒细胞胞外诱捕网”（NETs），使得中性粒细胞在胞外仍然具有有效的捕获及杀伤病原菌的能力，从而对机体产生重要的保护作用。
但是近年来的研究表明，脓毒症时NETs 的产生也可以导致病情加重。
现对NETs 的形成、结构、杀菌机制及其对脓毒症的作用进行系统阐述，以进一步探讨脓毒症的发病机制，为脓毒症的治疗提供新的思路和方向。
1 NETs 的形成2004 年，Brinkmann 等首次报道了中性粒细胞特有的杀菌机制——NETs。
NETs 的产生是中性粒细胞特殊的细胞死亡过程，这种过程称作NETosis ［9］。
NETs 主要由成熟的中性粒细胞产生，未成熟的中性粒细胞因为缺少了对刺激信号的反应能力而不能形成NETs ［10］。
研究表明，革兰阴性菌、革兰阳性菌以及真菌等均可以引发中性粒细胞产生NETs。
脓毒症时，在多种刺激物的作用下中性粒细胞活化，通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶途径产生大量活性氧簇（ROS），进而启动NETosis ［11］。
中性粒细胞内嗜天青颗粒中储存的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）转位至细胞核内，NE 降解接头蛋白H1 及核心组蛋白（histone），MPO 则对此过程具有促进作用。
此外，在精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）的作用下，组蛋白H3 精氨酸残基瓜氨酸化，组蛋白H3 构象改变。
中性粒细胞胞外诱捕网的形成及其在生殖相关疾病中的作用
DOI:10.12280/gjszjk.20200457乔国栋，王永红△【摘要】中性粒细胞活化后可形成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），参与人体内诸多疾病的病理生理过程，但其具体的发病机制尚未阐明。
目前研究表明，NADPH氧化酶等细胞因子在其形成过程中发挥重要作用，并通过蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）等细胞信号通路对NETs的形成过程进行调节，有助于探讨NETs在子痫前期等生殖相关疾病中的作用。
综述NETs的形成及其相关作用机制的研究进展。
【关键词】胞外诱捕网；NADP；蛋白酪氨酸激酶类；p38丝裂原活化蛋白激酶类；丝裂原活化蛋白激酶1；先兆子痫；中性粒细胞胞外诱捕网Neutrophil Extracellular Traps and Related Reproductive Diseases QIAO Guo-dong,WANG Yong-hong.Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan030001,ChinaCorresponding author:WANG Yong-hong,E-mail:**********************【Abstract】Neutrophil extracellular traps(NETs)can be formed after the activation of neutrophils,whichparticipate in the pathophysiological process of many diseases including related reproductive diseases.However,the specific pathogenesis has not been clarified.At present,studies have shown that the nicotinamide adeninedinucleotide phosphate(NADPH)oxidase and other cytokines play an important role in the formation process ofNETs,and that many signaling pathways,such as protein tyrosine kinase(PTK)and phosphatidylinositol3-kinase(PI3K),regulate the formation of NETs.Many reproductive diseases such as preeclampsia could be furtherexplained by NETs.In this paper,we will review the formation of NETs and the related mechanisms.【Keywords】Extracellular traps；NADP；Protein-tyrosine kinases；p38mitogen-activated protein kinases；Mitogen-activated protein kinase1；Pre-eclampsia；Neutrophil extracellular traps（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：260-264）·综述·基金项目：山西省面上自然基金项目（201901D111367）；山西省卫健委科研计划课题（2019050）；山西医科大学校级博士启动基金项目（BS201713）作者单位：030001太原，山西医科大学第二医院妇产科通信作者：王永红，E-mail：**********************△审校者中性粒细胞一旦发现异物或内源性威胁，就会采取一系列措施，包括吞噬和产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）等，确保消除危害。
中性粒细胞胞外诱捕网的形成与调控
中性粒细胞胞外诱捕网的形成与调控
欧阳慧敏;李锦宏;郭建波;孙逊;李欣然;曹嫦妤
【期刊名称】《中国兽医杂志》
【年(卷),期】2022(58)7
【摘要】中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil extracellular traps,NETs)是中性粒细胞参与免疫防疫的重要途径。
科学家最初认为NETs作为中性粒细胞的一种防御手段,有助于宿主的先天免疫,还可以捕杀金黄色葡萄球菌、白色念珠菌酵母相和菌丝相等多种病原体,起到免疫抗菌的作用,防御病原体入侵;随着研究的深入,研究者发现NETs有“双刃剑”的作用:当机体不能保证NETs产生和降解平衡时,NETs可能反过来作为自身抗原,引发机体免疫反应,参与自身免疫性疾病[1-2]、肿瘤[3]和炎性疾病[4-5]等的发生或发展过程,导致机体组织受损。
【总页数】6页(P86-89)
【作者】欧阳慧敏;李锦宏;郭建波;孙逊;李欣然;曹嫦妤
【作者单位】佛山科学技术学院生命科学与工程学院;佛山科学技术学院附属教学动物医院
【正文语种】中文
【中图分类】S856.6
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中性粒细胞胞外诱捕网捕杀病原体的作用
中性粒细胞胞外诱捕网捕杀病原体的作用摘要】中性粒细胞是人体先天免疫系统的重要效应细胞，具有细胞内与细胞外杀灭病原体的途径。
活化中性粒细胞能形成胞外诱捕网(NETs)构成细胞外杀灭途径。
NETs由染色质与颗粒（源性）蛋白质构成。
NETs对革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌，以及真菌有捕获与杀灭作用，对利什曼原虫、牛艾美耳球虫等寄生虫也有捕获与杀灭作用。
【关键词】中性粒细胞中性粒细胞胞外诱捕网病原体中性粒细胞是人体先天免疫系统的重要效应细胞，具有捕杀微生物的关键作用。
Brinkmann等[1]研究指出，中性粒细胞能通过形成胞外诱捕网(NETs)，构成NET介导的杀灭途径，参与微生物病原体感染的先天免疫应答反应。
1 NETs的结构与组成成分在感染或炎症应答期，活化的中性粒细胞形成一种细胞外纤维结构，即中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)。
NETs由染色质与颗粒（源性）蛋白质构成。
NETs结构中染色质与细胞核内染色质不同，细胞外染色质呈松弛的去致密状态[2]。
在形成NET时期，活化的中性粒细胞高表达肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)，PAD4催化组蛋白精氨酸残基瓜氨酸化，电中性瓜氨酸残基替代正电性精氨酸残基促进中性粒细胞松弛染色质结构。
Brinkmann等研究报道，DNA是NETs的主要结构成分。
用组蛋白抗体证明NETs含有组蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4。
用免疫荧光技术分析，NETs含有嗜苯胺蓝颗粒中蛋白质，以及含有其他特异性颗粒蛋白质。
2 ETosis:一种新的细胞死亡途径研究者证实，中性粒细胞死亡时释放NETs。
中性粒细胞这种细胞死亡程序，既不同于细胞凋亡，又不同于细胞坏死，是一种新的细胞死亡途径（ETosis）。
细胞凋亡是由基因控制、细胞自主的有序死亡，其显著特点是细胞染色体的DNA降解，在琼脂糖凝胶电泳中呈现特异的梯状图谱。
坏死是由强烈理化或生物因素引起的细胞无序变化的死亡过程。
细胞经ETosis死亡，则表现为细胞核膜崩溃，细胞核和细胞质的基质混合，以及细胞器消失，在胞外形成纤维样捕获网结构，捕获网中DNA未断裂。
中性粒细胞胞外诱捕网在炎症相关疾病中的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网在炎症相关疾病中的研究进展杨春艳;李亚军【期刊名称】《微生物与感染》【年(卷),期】2017(012)004【摘要】中性粒细胞是抵御病原体入侵机体的第一道防线,通过趋化和吞噬作用使病原体失活,从而进行免疫防御,杀灭病原体.研究证实,中性粒细胞通过吞噬病原体、分泌抗微生物蛋白颗粒来杀灭病原微生物.2004年Brinkmann发现了一种中性粒细胞新型抗感染机制,即中性粒细胞经病原体活化刺激后释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap,NET)至细胞外.NET是由双链DNA染色质和镶嵌在染色质上的抗菌蛋白构成的纤维网格状结构,通过网罗、捕获而杀灭病原体.诸多研究表明,NET在炎症相关疾病中起重要作用,其生成和降解会影响急慢性炎性疾病的病理过程.本文主要从NET的特征、产生机制、抗菌作用及其在炎性相关疾病中的作用等方面着手,概述其最新研究进展,为炎性疾病的治疗及其药物开发提供新的思路和方向.【总页数】6页(P248-253)【作者】杨春艳;李亚军【作者单位】宁夏医科大学临床医学院,银川 750001;西安医学院第一附属医院,西安 710077【正文语种】中文【相关文献】1.中性粒细胞胞外诱捕网及其在肺部炎症性疾病中的作用研究进展 [J], 杨霞;宁宗2.中性粒细胞胞外诱捕网在消化系相关疾病中的研究进展 [J], 廖星;王丹;黄才斌3.中性粒细胞胞外诱捕网及其参与的免疫炎症性疾病研究进展 [J], 刘春晓;胡庆华4.中性粒细胞胞外诱捕网及其参与的免疫炎症性疾病研究进展 [J], 刘春晓;胡庆华5.中性粒细胞胞外诱捕网在炎症性疾病中的研究进展 [J], 李福兴;张自华;李雪梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中性粒细胞胞外诱捕网研究进展和启示
·83·中性粒细胞胞外诱捕网研究进展和启示夏 杰，占 玲，张 丹，雷 琴，王 蓉（黄冈职业技术学院 医药学院，湖北 黄冈 438002）摘 要：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放是中性粒细胞杀灭病原体的一种新的机制。
NETs 的释放常伴随中性粒细胞死亡，这一过程称之为NETosis。
组蛋白、NADPH 氧化酶、活性氧等在NETs 形成过程中发挥关键作用。
病原体对NETs 有一定的逃逸能力，NETs 对人体本身也是一把双刃剑。
关键词：中性粒细胞胞外诱捕网；组蛋白；活性氧；免疫逃逸中图分类号：R446.63 文献标识码：A 文章编号：1672-1047（2018）02-0083-03 DOI:10.3969/j.issn.1672-1047.2018.02.22收稿日期：2018-03-06作者简介：夏 杰，男，湖北麻城人，主治医师，讲师。
研究方向：生物化学。
中性粒细胞是人体内数量最多的免疫细胞，并且是第一线的防御细胞。
中性粒细胞可通过吞噬作用、脱颗粒作用杀灭病原微生物[1]。
2004年，Brinkmann V 等[2]首次发现中性粒细胞还可以通过一种全新的行为杀灭病原体：当中性粒细胞与病原体相遇时，中性粒细胞释放出网状结构的物质，将病原体捕获并杀灭。
这种网状结构主要骨架是构成染色质的DNA 和组蛋白以及从嗜中性颗粒释放出来的抗菌肽。
这种网状结构称为中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps ，NETs）， NETs 形成常伴中性粒细胞的死亡，这种形成且伴随中性粒细胞死亡的过程称之为NETosis。
中性粒细胞在免疫病原体的终末阶段，以一种及其悲壮的方式自毁并释放其细胞核中的染色质、组蛋白等物质作为最后的武器杀灭敌人。
虽然NETs 对人体抵抗病原体入侵发挥着积极作用，但病原体也通过各种途径逃逸NETs 的捕杀，NETs 本身对机体也是一把双刃剑。
中性粒细胞胞外诱捕网与其在冠心病中的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网与其在冠心病中的研究进展中性粒细胞胞外诱捕网与其在冠心病中的研究进展[摘要] 作为机体的第一道防线，中性粒细胞在感染初期的防御中起着重要作用。
中性粒细胞杀灭病原体的方式主要为吞噬及脱颗粒作用，而2004年Fuchs 等科学家又发现了另一种新的机制—中性粒细胞胞外诱捕网络（neutrophil extracellular traps, NETs）的形成。
但研究证实NETs 对我们的机体来说也是把双刃剑。
后续的研究发现NETs还具有促凝和促血栓形成的作用。
近期有研究表明，在动脉粥样硬化及急性心肌梗死的过程当中，中性粒细胞数量显著增多伴随NETs 形成增加且与血栓形成明显相关，本文将就中性粒细胞胞外诱捕网及其在冠心病血栓形成中的作用作一综述。
[关键词]中性粒细胞胞外诱捕网；促栓作用；血栓；冠心病前言：中性粒细胞是宿主固有免疫系统和炎症反应的主力军，其通过吞噬、脱颗粒、生成ROS等机制发挥强大的杀灭病原体功能。
2004年，Brinkmann等人提出一种全新的杀菌机制---“中性粒细胞胞外诱捕网”[1]。
随着对其功能和作用机制研究的不断深入，逐渐揭示了其在脓毒血症、2型糖尿病、风湿性关节炎及狼疮性肾炎等自身免疫疾病以及下肢深静脉血栓中的致病作用[2-5]。
Fuchs等人的实验证明了NETs可以刺激血栓形成并为其提供支架[6]。
与此同时，人们将目光转向心梗相关性血栓。
有研究者发现，动脉粥样硬化及急性心肌梗死患者中，中性粒细胞数量增多的同时促使其释放NETs，使机体处于一个高凝的血栓前状态[7]。
阐明NETs的促栓作用及其在冠心病血栓形成中的机制将有助于进一步寻找作用靶点来降低冠心病相关的血栓事件。
本文将就中性粒细胞胞外诱捕网及其在冠心病相关性血栓形成中的作用进行总结。
1、NETs的概述1.1NETs的基本特征NETs 是由中性粒细胞受到刺激活化后释放到胞外的一种网状结构，以DNA 为骨架，其间镶嵌有组蛋白、髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶G、钙网蛋白、蛋白酶3 等具有杀菌和增加通透性作用的蛋白[8]，这些蛋白镶嵌在DNA 骨架上大大增加了其局部浓度。
低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在sle的作用机制研究进展
低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在SLE 的作用机制研究进展★王 旋，付 萍※（昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650101）【摘要】 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种至今发病机制不明、血清中出现致病性自身抗体和免疫复合物、可累及多器官系统的自身免疫性疾病。
低密度粒细胞（Low density granuloctyes，LDGs）广泛存在于SLE 血液中，其表型和功能不同于中性粒细胞，与自身免疫性疾病、癌症、感染、皮肤病等相关，并能介导生成中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs）。
NETs 是主要由组蛋白、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶等组成的网状结构，其介导的NETosis 是一种不同于细胞凋亡、以核膜破裂为特征的细胞死亡方式，不仅在先天性免疫防御中具有重要生理作用，而且参与自身免疫性疾病的病理过程。
NETs 可通过合成高水平I 型干扰素、淋巴细胞、细胞毒性、细胞因子、Toll 样受体等途径参与SLE 的发病。
针对NETs 的组分和调节可能是靶向治疗SLE 的潜在途径。
本文对NETs 在SLE 的作用机制及治疗进行综述。
【关键词】 低密度中性粒细胞；中性粒细胞胞外诱捕网；系统性红斑狼疮；靶向治疗中图分类号：R593.24+1；R751.02 文献标志码：A doi ：10.3969/j.issn.1002-1310.2019.05.012Research progress in neutrophil extracellular traps induced by low-density granulocytes in spathogenesis of systemic lupus erythematosusWANG Xuan, FU Ping（The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming, Yunnan 650101）【收稿日期】2012019-04-15 ※通信作者E-mail：***************** ★基金项目：昆明医科大学研究生创新基金（2018S142）［16］ V on Feldt JM.Premature atherosclerotic cardiovascular disease andsystemic lupus erythematosus from bedside to bench[J].Bull NYU Hosp Jt Dis,2008,66:184—187.［17］ 孟娟,路跃武,董馨,等.长期羟氯喹治疗对系统性红斑狼疮患者血脂和左心室结构和功能的影响[J].中华医学杂志,2014, 94(13):965-968.［18］ 王健,王医林,吉健华,等.羟氯喹对系统性红斑狼疮患者血脂及心功能影响的观察[J].人民军医,2016,59(3):262-263.［19］ J ames JA,Kim-Howard XR,Bruner BF,et al.Hydroxychloroquinesulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2007,16(6):401-409.［20］ C anadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomizedstudy of withdrawing Hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus[J].The New England Jouranl of Medicine,1991,324(3):150-154.［21］ C anadian Hydroxychloroquine Study Group.A Long-Term Studyof Hydroxychloroquine Withdrawal on Exacerbations in Systemic Lupus Erythematosus[J].Lupus,1998,7(2):80-85.［22］ C ostedoat-Chalumeau N,Amoura Z,Hulot JS,et al.Low BloodConcentration of Hydroxychloroquine Is a Marker for and Predictor of Disease Exacerbations in Patients With Systemic Lupus Erythematosus[J].Arthritis & Rheumatism,2006,54(10):3284-3290.［23］ H ahn BH,Mcmahon MA,Wilkinson A,et al.American College ofRheumatology Guidelines for Screening,Treatment,and Management of Lupus Nephritis[J].Arthritis Care & Research.2012,64(6):797-808.［24］ B ertsias GK,Tektonidou M,Amoura Z,et al.Joint European LeagueAgainst Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis[J].Ann Rheum Dis,2012,71(11):1771-82.［25］ K idney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)Glomerulonephritis Work Group.KDIGO Clinical Practice Guidelinefor Glomerulonephritis[J].Kidney Int,2012,2(2):139–274.［26］ F essler BJ,Alarco´n GS,Roseman J,et al.Systemic LupusErythematosus in Three Ethnic Groups[J].ARTHRITIS & RHEUMATISM ,2005 May,52(5):1473-1480.［27］ S isó A,Ramos-Casals M,Bové A,et al.Previous antimalarial therapyin patients diagnosed with lupus nephritis:Influence on outcomes and survival[J].Lupus,2008,17(4):281-288.［28］ P ons-Estel GJ,Alarco´n GS,Burgos PI,et al.Mestizos with systemiclupus erythematosus develop renal disease early while antimalarials retard its appearance:Data from a Latin American cohort[J].Lupus,2013,22(9):899-907.［29］ K asitanon N,Fine DM,Haas M,et al.Hydroxychloroquine usepredicts complete renal remission within 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis[J].Lupus,2006,15(6):366-370.［30］ 赵慧霞,王彩虹,罗静,等.羟氯喹在系统性红斑狼疮治疗中的研 究进展[J].中国药物与临床,2012,12(7):920-921.［31］ H aehner T,Refaie MO,Mailer-Enoch D,et al.Drug-Druginteractions evaluated by a highly active reconstituted native human cytochromeP4503A4 and human NADPH ·-cytochromeP450 reductase system[J].Arzneimittelforschung,2004,54(1):78-83.［32］ 赵义,李小霞.用辩证的眼光看待羟氯喹的用药安全[J].药物不良反应杂志,2015,17(3):164-166.［33］ M elles RB,Marmor MF.The risk of toxic retinopathy in patientson long-term hydroxychloroquine therapy[J].JAMA Ophthalm ol,2014,132(12):1453-1460.［34］ M armmor MF,Kellner U,Lai TY,et al.Recommendations on screeningfor Chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 Revision)[J].Ophthalmology,2016,123(6):1386-1394.［35］ 白云静,姜德训.硫酸羟氯喹的不良反应临床调查分析[J].北京医学,2011,33(7):575-577.通过产生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在溶酶体里吞噬和降解细菌，以及通过释放一种称为中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs）的由染色质与颗粒肽结合形成的网状组织，从而固定和清除微生物并激活其他免疫细胞[1]。
nets医学名词
nets医学名词
NETs是中性粒细胞胞外诱捕网的缩写，是一种来源于中性粒细胞的DNA网状结构。
它能够捕获和杀死病原微生物，在宿主免疫中发挥着重要作用。
近年来，研究发现NETs在炎症和恶性疾病的发病机制中也扮演着重要角色。
NETs的形成过程被称为“NETosis”，是一种有别于细胞坏死和凋亡的，中性粒细胞特异性的程序性死亡方式。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会募集中性粒细胞（肿瘤相关中性粒细胞），而NETs的形成与之密切相关。
这种联系在原发性肿瘤和肿瘤转移灶中均有发现，NETs 能捕获循环中的肿瘤细胞，并促进肿瘤的转移。
NETs不仅与感染性疾病有关，还与非感染性疾病有关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、创伤等。
各种类型的肿瘤和炎症性疾病均可进行NETs方向的研究，为这些疾病的防治提供了一种新思路。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。