中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网与肿瘤关系研究进展
中性粒细胞是宿主血液中最为丰富的免疫细胞
类型,是抵御许多病原体入侵的第一道防线,但是其
中性粒细胞的作用常常被忽略.研究显示外周血中
在各种免 疫 反 应 中 的 作 用 仍 未 完 全 阐 明.２００４ 年
浸润在肿瘤周围中性粒细胞的作用目前仍不清楚.
BRINKMANN 等 发现了其 发 挥 作 用 的 一 种 新 机
供保护作用.在肿 瘤 相 关 因 子 的 作 用 下,中 性 粒 细
胞能够转移到肿瘤微环境(
TME)中,同时在转 化 生
长因子 β(
TGF
Ｇ
β)的 作 用 下 被 极 化 为 促 肿 瘤 的 N２
表型,即 TAN[１０].N２ 表型中性粒细 胞 通 过 重 建 肿
瘤细胞外基质等机制来促进肿瘤的生长和疾病的进
精准医学杂志 ２０２０ 年 ４ 月第 ３５ 卷第 ２ 期 JPr
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２０２００２０２２ 文章编号:２０９６
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２０２０)
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综述
中性粒细胞胞外诱捕网与肿瘤关系研究进展
于 NETs在肿 瘤 进 展 中 的 作 用 正 日 益 成 为 新 的 研
性粒细胞可 能 参 与 肿 瘤 发 生 发 展 各 个 阶 段 [６Ｇ７]. 但
中 性 粒 细 胞 是 血 液 中 最 丰 富 的 免 疫 细 胞 类 型,
是对抗许多病原体的第一道防线.然而中性粒细胞
中性粒细胞胞外诱捕网研究最新进展
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｄｉａｇｎ，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１８，Ｖｏｌ ２２，Ｎｏ．１
中性 粒 细胞 胞 外 诱 捕 网研 究 最 新 进 展
崔 蕊 ，方 玲 ，谢 风 （吉 林 大 学 中 日联 谊 医 院 检 验科 ，吉 林 长 春 １３００３３）
当机 体受 到 病 原微 生 物 侵 害时 ，因为 巨噬细 胞 等 分泌 的炎性 因子 ，导 致 中性 粒 细 胞 大 量 聚集 在 感 染 部位 ，分 泌 形 成 ＮＥＴｓ结 构 中 富 含 的组 蛋 白、蛋 白肽 和抗菌 肽等 ，其 杀 伤 力强 于 中性 粒 细胞 吞 噬 引 起 的 杀 菌效 率 ，ＮＥＴｓ可 以对 多 种 病 原 微 生物 都 有 杀 灭 和清除 的作 用 ，但 是 人体 血 液 中存 在 可 以降 解 ＮＥＴｓ的脱 氧 核 糖 核 酸 酶 １（Ｄｎａｓｅ１），当 此 酶 缺 乏 时 ，大量 ＮＥＴ ｓ 会 聚集 ，ＮＥＴｓ中 的 多种 蛋 白酶 和抗 菌肽 可以导致 内皮 及上皮细胞 的损伤 ，而组蛋 白是造
＊通 讯 作 者
究证 明ｌ１ ］，巨噬细胞 、肥大 细胞 、嗜酸 性粒 细胞也可 产生 网状结构 ，在体 内发挥一定 的免疫作用 。 ２ ＮＥＴｓ的 免 疫 原 性
宿主 来源 或 者 某些 外 源 的 物质 如 细 菌 、真菌 等 均 可 以刺 激 中性 粒 细胞 产 生 ＮＥＴｓｌ】 ，比如 ：１２一豆 蔻 酸 一ｌ３一乙 酸 佛 波 醇 可 以 在 短 时 间 内 诱 导 产 生 ＮＥＴｓ，因此 ，它是体 外 实 验 常用 到 的 ＮＥＴｓ体 外 引 物 。血 清淀粉 样 蛋 白 Ａ 也 可 以诱 导 ＮＥＴｓ形 成［１ ， 一 些 炎 性介 质 也 可 以诱 导 ＮＥＴｓ的生 成 ［１ 。在 引 物诱 导 下 ，蛋 白激 酶 Ｃ在 活 化 后 可 以通 过 丝 氨 酸 ／ 苏 氨酸 蛋 白激 酶 ／丝 裂 素 活化 蛋 白激酶 激 酶 ／细胞 外 的信 号调节 激 酶信号 通路 磷酸 化烟 酰胺 腺 嘌呤二 核苷 酸磷 酸 氧化 酶 ，生 成 ＮＥＴｓ形成 所需 ＲＯＳ。烟 酰胺 腺 嘌呤二 核 苷酸磷 酸 氧化酶 等经 一 系列酶 促反 应 生 成 超 氧 化 氧 离 子 、过 氧 化 氢 （Ｈ２０２）、次 氯 酸 （ ＨＯＣ１）等 。ＨｏＣｌ是 刺 激 ＮＥＴｓ释 放 的关 键 ＲＯＳ 成 分口 。ＲＯＳ 和 自 噬 影 响 下 的 染 色 体 解 聚 是 ＮＥＴｓ形成 的 特 征 之 一 。ＮＥ、精 氨 酸 脱 亚 胺 酶 ４（ ｐｅｐｔ试ｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ ｄｅｉｍｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ４ ＰＡＤ４）和髓 过氧 化物 酶 （ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＭＰＯ ）共 同参 与 这一 过 程 ，尤其 ＰＡＩＮ 可催化 ３／４的精 氨酸残 基瓜 氨酸化 ， 从而 减弱静 电吸引 ，造 成组 蛋 白结合 ＤＮＡ 的能 力下 降＿】 。而 ＮＥＴ的抗菌 策 略 主要 可 以分 为 ①将 表 面 带有 正 电荷 的病 原体 捕 获 ，限制其 扩散 ［１引。②ＮＥＴｓ 内含 有抗 菌 酶 及 组 蛋 白可 以杀 伤 病原 体 。③ＮＥＴｓ 内部 含有的 ＮＥ可分 解沙 门菌等 细菌的毒力 因子 。 ３ ＮＥＴｓ与临床 疾病 ３．１ ＮＥＴｓ与 感 染
中性粒细胞胞外诱捕网与肠屏障功能障碍的研究进展
在非全身性感染状态下，少量细菌可促进中性 粒细胞在脾脏边缘区周围聚集。该中性粒细胞不同 于经典的中性粒细胞（classic neutrophil，NC），是一 种 具 有 NETs 结 构 的 中 性 粒 细 胞（B鄄helper neutrophil，NBH），可通过 B 细胞活化因子 （B cell activating factor，BAFF）、 增 殖 诱 导 配 体 （a proliferation鄄inducing ligand，APRIL） 及白细胞介素 21（interleukin鄄21，IL鄄21）等途径激活边缘区 B 淋巴 细胞，促进免疫球蛋白的产生。这些免疫球蛋白为 出生后黏膜定植所需的免疫球蛋白，对新生儿黏膜 屏障的维护十分重要。而 NBH 的功能障碍则会影响 肠黏膜屏障中的重要组成之一— ——分泌型免疫球蛋 白 A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的 生 成 与 分泌[11]。
1 NETs 的概念及作用
继中性粒细胞的吞噬、脱颗粒、产生活性氧等经 典杀菌功能被发现之后，Brinkmann 等[3]于 2004 年 又发现了中性粒细胞杀菌的全新机制———NETs。中 性粒细胞在受到刺激活化后，胞内产生的活性氧随
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)与结直肠癌的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)与结直肠癌的研究进展发布时间：2023-03-10T01:11:26.371Z 来源：《中国医学人文》2022年5月5期作者：李扬何其勇程卓鑫李加成洪治国[导读] 中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)是中性粒细胞形成的一种网状结构，其中含有DNA和蛋白质。
NETs既在先天免疫反应中发挥着作用，还参与了自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及其他非感染性病理过程，如血管炎、血栓形成、糖尿病、动脉粥样硬化、凝血障碍和癌症。
同时相关研究发现NETs参与了结直肠癌的进展和转移。
本文将主要关注NETs对结直肠癌的影响进行综述，为寻找治疗结直肠癌的潜在靶点提供参考。
李扬，何其勇[通讯作者]，程卓鑫，李加成，洪治国佳木斯大学附属第一医院佳木斯市（154002）【摘要】中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)是中性粒细胞形成的一种网状结构，其中含有DNA和蛋白质。
NETs既在先天免疫反应中发挥着作用，还参与了自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及其他非感染性病理过程，如血管炎、血栓形成、糖尿病、动脉粥样硬化、凝血障碍和癌症。
同时相关研究发现NETs参与了结直肠癌的进展和转移。
本文将主要关注NETs对结直肠癌的影响进行综述，为寻找治疗结直肠癌的潜在靶点提供参考。
【关键词】中性粒细胞外诱捕网；结直肠癌；结直肠癌（CRC）在消化系统中是最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤的病死率中已达第三位，是我国的发病率第一的恶性肿瘤。
中性粒细胞外诱捕网(NETs)是一种复杂的网状结构，能够捕获真菌、细菌、原生动物和病毒等。
一些研究调查了NETs在肿瘤中的作用，报告显示它们参与了癌症的免疫编辑、进展、转移扩散和癌症相关血栓形成。
NETs可以发挥抗肿瘤或促肿瘤活性。
NETs的一些成分如髓过氧化物酶(MPO)、蛋白酶和组蛋白可以杀死肿瘤并抑制肿瘤的生长和转移。
然而NETs蛋白酶还可以降解细胞外基质，促进癌细胞外渗和转移[1]。
中性粒细胞胞外陷阱在溃疡性结肠炎中的研究进展
·26·中性粒细胞胞外陷阱在溃疡性结肠炎中的研究进展李佳佳 浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000摘 要：炎症性肠病（Inflammatory…bowel…disease，IBD）包括克罗恩病（Crohn′s…Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative…colitis，UC），其发病机理是在某些环境条件下，肠道粘膜免疫系统对遗传易感人群中肠道微生物抗原的异常免疫反应引起的肠粘膜炎症反应损害。
IBD治疗周期长且容易复发，社会医疗和患者负担沉重。
因此，研究其发病机理具有重要的临床和社会价值。
中性粒细胞（Neutrophils，NEU）是血液中最丰富的免疫细胞，是自然免疫系统必不可少的部分。
其在宿主控制感染和防御中起着至关重要的作用，并参与非感染性炎症。
NEU可以通过吞噬和/或释放中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil…extracerlular…trap，NETs）在身体感染过程中起着重要的防御作用，而且似乎与包括自身免疫性疾病在内的各种疾病的发生和发展有关。
本文就NET在IBD中的作用作一综述。
关键词：炎症性肠病 中性粒细胞胞外陷阱 研究进展IBD包括UC和CD，其临床表现为伴有反复的腹痛、腹泻、疲劳、粘液便血和体重减轻。
近年来，IBD的发病率在全球范围内逐渐增加，长期的UC及CD患者如果不接受规范化的治疗容易诱发结直肠癌。
活化的中性粒细胞(Polymorphonuclear…neutrophils，PMNs)可以一种网络结构被释放到细胞外部，即NET。
PMN可以通过NET 杀死病原微生物。
另外，NET与包括自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞抗体相关的血管炎等）在内的各种疾病的发生和发展有关。
1 NETs的结构及形成NETs具有独特的结构，其以直径约15-17…nm的平滑核染色质纤维作为支架。
这些纤维支架以直径约50nm的球形结构连接。
中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展
中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展①马雪妮许慧梅程龙杨一蕃张德奎（兰州大学第二医院消化内科，兰州730030）中图分类号R574文献标志码A文章编号1000-484X（2021）23-2937-05［摘要］中性粒细胞外诱捕网（NETs）是中性粒细胞受到刺激后释放到胞外的一种以DNA为骨架，其间镶嵌多种颗粒蛋白、蛋白水解酶、抗菌肽及组蛋白等物质的网状结构。
随着对NETs研究的深入，其在自身免疫/炎症性疾病发生发展过程中的调控作用近年来受到广泛关注，而炎症性肠病作为胃肠道自身炎症性疾病，其具体发病机制尚未完全阐明。
本文重点就NETs与炎症性肠病关系的最新研究进展进行综述，旨在为炎症性肠病的发病机制和治疗方案提供新思路。
［关键词］中性粒细胞外诱捕网；炎症性肠病；进展Advances in study of neutrophil extracellular traps and inflammatory bowel diseaseMA Xue-Ni，XU Hui-Mei，CHENG Long，YANG Yi-Fan，ZHANG De-Kui.Department of Gastroenterology，the Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou730030，China［Abstract］Neutrophil extracellular traps（NETs）is a kind of DNA-based skeleton released by neutrophils to outside of the cell，in which a variety of granular proteins，proteolytic enzymes，antibacterial peptides，histones，and other network structures are embedded.With the in-depth study of NETs，its regulatory role in occurrence and development of autoimmune or autoinflammation diseases has received widespread attention in recent years.As an autoinflammation disease of the gastrointestinal tract，the specific pathogenesis of inflammatory bowel disease is not completely clarified.This article focuses on the latest research progress on relation‐ship between NETs and inflammatory bowel disease，and aims to provide new ideas for the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel disease.［Key words］Neutrophil extracellular traps；Inflammatory bowel disease；Progress炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是常见的慢性、反复发作性、非特异性胃肠道自身炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）［1］。
中性粒细胞胞外诱捕网在胃肠道中的应用
胃肠病学和肝病学杂志2019年6月第28卷第6期Chin J GtRcenm/1Heptol,Jun2019,VO28,No6-693-doR10.3969/j.Rw.1006-5709.2019.06.021中性粒细胞胞外诱捕网在胃肠道中的应用李虹萱，许张轩，吴清云，邹小明哈尔滨医科大学附属第二医院：肠外科，黑龙江哈尔滨150086【摘要】中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extraceLu/r traps,NETs)在感染过程中具有重要作用，它可以帮助中性粒细胞捕获和杀死病原体。
然而，越来越多的证据表明，不受控制或过量的NETs与炎症的加剧和自身免疫的发展、癌症转移以及不适当的血栓形成有关。
并进一步阐述NETs在胃肠系统中的作用，概述它们的保护机制和病理作用，讨论NETs形成的最新机制，微生物和NETs 之间的相互作用以及中性粒细胞亚型与它们功能之间的关系。
此外，NETs相关分子，包括游离DNA和超瓜氨酸化组蛋白等，可作为生物标志物和胃肠道疾病治疗干预的靶点。
【关键词】中性粒细胞胞外诱捕网；胃肠道系统；癌症进展中图分类号：R57文献标识码：A文章编号：1006-5709(2019)06-0693-04收稿日期：2018-06-21Neutrophii extraccllular traps in gastrointestinal systemLI Hongxuan,XU Zhangxuan,WU Qingyun,ZOU XixominyDepartment of Gastrointestinal Su///,th-Sacand AAiRated Hospital of Harbin Medicsl University,Harbin 150086,Chino*Abstract]Neut/phii extrocallulor traps(NETs)ploy an important/la in th-process of infaction by helping neutrophils csptura and kR i pathogens.Howvvvr,uncontrolled or excessive production of NETs is related to th-exxearbation of inRammation and th-d-vv/pment of autoimmunity,esnear metastasis and inapp/p/ato thrombosis.Th-/la of extracellular Rapping nets of neutrophils in yasRointesWnai system was furthar elaborated.Their p/tvetivv machanism and patho/gRsi/la we/summarized.Th-latest machanism of NETs formation,th-interaction between mRrooraanisms and NETs,and th-relationship between th-subtypas of neutrophils and their inctions we/discussed.In addition, NETswelated molvculvs,including Rev DNA and hypercitrul/nated histonas,can ba used as biomarkerr and therapeutic ta//tr ir yasRointesWnai dRexsas.*Key words]NeuWophii extracallular traps;Gastromtestinal system；D-vvlopment of esnear中性粒细胞已被认为是先天免疫应答的主要影响因素之一(它们具有多种免疫功能,包括吞噬作用、活性氧物种(ROS)产生和脱颗粒，以及由中性粒细胞胞外诱捕器的解聚染色质丝组成的黏性网状结构的形成和释放［1-。
脓毒症时中性粒细胞胞外诱捕网的研究进展完整版
脓毒症时中性粒细胞胞外诱捕网的研究进展完整版脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应，严重时可导致多器官功能衰竭、脓毒性休克，甚至死亡。
当前，脓毒症的发病率和病死率仍然居高不下，在美国，脓毒症在危重患者致死因素中居首位，每年有75 万新增脓毒症患者，而其中又有21 万患者因脓毒症而死亡。
脓毒症的发病机制十分复杂，至今仍未完全阐明，脓毒症早期，感染部位招募大量中性粒细胞，通过吞噬病原菌、脱颗粒释放蛋白酶等物质来达到杀菌的作用。
此外，中性粒细胞还具有另外一个特殊的效应机制，即“中性粒细胞胞外诱捕网”（NETs），使得中性粒细胞在胞外仍然具有有效的捕获及杀伤病原菌的能力，从而对机体产生重要的保护作用。
但是近年来的研究表明，脓毒症时NETs 的产生也可以导致病情加重。
现对NETs 的形成、结构、杀菌机制及其对脓毒症的作用进行系统阐述，以进一步探讨脓毒症的发病机制，为脓毒症的治疗提供新的思路和方向。
1 NETs 的形成2004 年，Brinkmann 等首次报道了中性粒细胞特有的杀菌机制——NETs。
NETs 的产生是中性粒细胞特殊的细胞死亡过程，这种过程称作NETosis ［9］。
NETs 主要由成熟的中性粒细胞产生，未成熟的中性粒细胞因为缺少了对刺激信号的反应能力而不能形成NETs ［10］。
研究表明，革兰阴性菌、革兰阳性菌以及真菌等均可以引发中性粒细胞产生NETs。
脓毒症时，在多种刺激物的作用下中性粒细胞活化，通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶途径产生大量活性氧簇（ROS），进而启动NETosis ［11］。
中性粒细胞内嗜天青颗粒中储存的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）转位至细胞核内，NE 降解接头蛋白H1 及核心组蛋白（histone），MPO 则对此过程具有促进作用。
此外，在精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）的作用下，组蛋白H3 精氨酸残基瓜氨酸化，组蛋白H3 构象改变。
中性粒细胞胞外诱捕网捕杀病原体的作用
中性粒细胞胞外诱捕网捕杀病原体的作用摘要】中性粒细胞是人体先天免疫系统的重要效应细胞，具有细胞内与细胞外杀灭病原体的途径。
活化中性粒细胞能形成胞外诱捕网(NETs)构成细胞外杀灭途径。
NETs由染色质与颗粒（源性）蛋白质构成。
NETs对革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌，以及真菌有捕获与杀灭作用，对利什曼原虫、牛艾美耳球虫等寄生虫也有捕获与杀灭作用。
【关键词】中性粒细胞中性粒细胞胞外诱捕网病原体中性粒细胞是人体先天免疫系统的重要效应细胞，具有捕杀微生物的关键作用。
Brinkmann等[1]研究指出，中性粒细胞能通过形成胞外诱捕网(NETs)，构成NET介导的杀灭途径，参与微生物病原体感染的先天免疫应答反应。
1 NETs的结构与组成成分在感染或炎症应答期，活化的中性粒细胞形成一种细胞外纤维结构，即中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)。
NETs由染色质与颗粒（源性）蛋白质构成。
NETs结构中染色质与细胞核内染色质不同，细胞外染色质呈松弛的去致密状态[2]。
在形成NET时期，活化的中性粒细胞高表达肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)，PAD4催化组蛋白精氨酸残基瓜氨酸化，电中性瓜氨酸残基替代正电性精氨酸残基促进中性粒细胞松弛染色质结构。
Brinkmann等研究报道，DNA是NETs的主要结构成分。
用组蛋白抗体证明NETs含有组蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4。
用免疫荧光技术分析，NETs含有嗜苯胺蓝颗粒中蛋白质，以及含有其他特异性颗粒蛋白质。
2 ETosis:一种新的细胞死亡途径研究者证实，中性粒细胞死亡时释放NETs。
中性粒细胞这种细胞死亡程序，既不同于细胞凋亡，又不同于细胞坏死，是一种新的细胞死亡途径（ETosis）。
细胞凋亡是由基因控制、细胞自主的有序死亡，其显著特点是细胞染色体的DNA降解，在琼脂糖凝胶电泳中呈现特异的梯状图谱。
坏死是由强烈理化或生物因素引起的细胞无序变化的死亡过程。
细胞经ETosis死亡，则表现为细胞核膜崩溃，细胞核和细胞质的基质混合，以及细胞器消失，在胞外形成纤维样捕获网结构，捕获网中DNA未断裂。
中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展
中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展炎症性肠病（IBD）是一组以肠道黏膜慢性炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。
炎症性肠病的发病机制至今尚不完全清楚，但已有研究表明中性粒细胞外诱捕网（NETs）在炎症性肠病的发生和发展过程中发挥着重要作用。
本文将综述中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研究进展。
中性粒细胞是一类重要的白细胞，主要参与机体的免疫防御和炎症反应。
当机体受到外部侵袭或感染时，中性粒细胞将被激活并释放NETs。
NETs是一种由中性粒细胞释放的一种特殊的DNA蛋白复合物，具有捕获病原微生物、调节免疫反应和炎症反应的作用。
然而，过度释放NETs可能导致组织炎症和自身免疫反应的发生。
近年来的研究表明，IBD患者肠道组织和粪便中NETs的水平异常升高。
研究还发现，在UC和CD患者中，NETs与疾病的严重程度和复发率呈正相关关系。
实验证据表明，NETs与炎症性肠病的发生和发展密切相关。
NETs不仅可以直接损伤肠道黏膜屏障，还可以通过激活炎症反应和自身免疫反应加剧炎症性肠病的病理过程。
另外，研究发现，NETs还可以通过调节肠道微生态平衡影响炎症性肠病的发病。
肠道微生态是一种重要的调节机体免疫功能的因素，而NETs的过度释放可能影响肠道微生态平衡，从而加剧炎症性肠病的发生和发展。
因此，调节NETs的释放可能成为治疗炎症性肠病的一个新的策略。
目前，针对NETs的调节治疗策略已经成为炎症性肠病研究的热点。
一些药物已经证实可以抑制NETs的释放，如抗菌药物和免疫调节药物等。
未来的研究还需要进一步探讨如何精准地调节NETs的释放，从而更好地治疗炎症性肠病。
总之，中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病的关系已经得到了深入研究。
通过调节NETs的释放可能成为治疗炎症性肠病的一种有效方法。
未来的研究将进一步揭示NETs在炎症性肠病中的作用机制，为炎症性肠病的治疗提供新的思路和方向。
中性粒细胞胞外诱捕网在脓毒症及肠屏障功能中的研究进展
综述中性粒细胞胞外诱捕网在脓毒症及肠屏障功能中的研究进展胡琼源综述，任建安审校［摘要］脓毒症是导致重症患者死亡最主要的因素之一。
中性粒细胞是脓毒症过程中发挥免疫应答主要效应细胞。
除发挥趋化和吞噬作用，中性粒细胞还能够释放由双链DNA和镶嵌在DNA上抗菌蛋白组成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。
脓毒症中持续过度形成的NETs将引起血栓及多器官功能障碍（MOD）的发生。
肠道作为MOD的始动器官，脓毒症并发肠道屏障受损是MOD发生的重要原因。
NETs与肠屏障损伤密切相关，肠道中过度形成的NETs可引起肠黏膜持续炎症，导致肠功能紊乱。
文章主要就NETs在脓毒症及肠道功能中新的研究进展进行综述。
［关键词］中性粒细胞胞外诱捕网；脓毒症；肠屏障；炎症应答［中图分类号］R631［文献标志码］A［文章编号］1008-8199（2019）10-1084-05［DOI］10.16571/ki.1008-8199.2019.10.015Progress research of neutrophil extracellular traps in sepsis and intestinal barrier functionHU Qiong-yuan reviewing,REN Jian-an checking（Research Institute of General Surgery，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine/General Hospital of Eastern Theater Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China）［Abstract］Sepsis is one of the most important factors leading to death in critically ill patients.Neutrophils are the main effec‑tor cells that play an immune response during sepsis.In addition to exerting chemotaxis and phagocytosis，neutrophils are also capable of releasing neutrophil extracellular traps（NETs）composed of double-stranded DNA and antibacterial proteins embedded in DNA. The persistent over-formation of NETs in sepsis will cause thrombosis and multiple organ dysfunction（MOD）.Gut as the initial organ of MOD，sepsis and intestinal barrier damage is an important cause of MOD.Studies have confirmed that NETs are closely related to intestinal barrier damage，and excessive formation of NETs in the intestine can cause persistent inflammation of the intestinal mucosa，leading to intestinal dysfunction.This article outlines the latest advances in NETs in sepsis and intestinal function，providing new di‑rections for the early diagnosis and treatment of sepsis.［Key words］neutrophil extracellular traps；sepsis；intestinal function；inflammatory response0引言脓毒症是导致重症患者死亡的重要因素，早期诊疗对脓毒症的预后极具意义［1］。
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望
中性粒细胞作为抵御病原体入侵的第一道防线,具有广泛的抗菌功能。
活化的中性粒细胞释放含有抗菌因子的颗粒,并通过氧化裂解产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)[1]。
中性粒细中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望收稿日期:2020-02-26;修回日期:2020-04-11基金项目:河北省自然科学基金资助项目(H2017209143);华北理工大学大学生创新创业项目(X2019181)作者简介:李汶霖(1998—),男,江苏徐州人,学生;*通信作者:王洋(1980—),男,河北唐山人,博士,华北理工大学副教授,主要从事生物化学与分子生物学研究,E-mail:konig718@ 。
李汶霖a ,李淑凝a ,王洋b*,沈海娥b ,李志敏c(华北理工大学a.临床医学院;b.生命科学学院;c.护理与康复学院,中国河北唐山063210)摘要:细菌、真菌以及寄生虫可以刺激中性粒细胞,活化的炎性中性粒细胞在感染或炎症应答期主动释放一种串珠样纤维网状物质———中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs),其产生的过程被称为NETosis 。
NETs 可以杀死病原体,或者阻止病原体在宿主组织内的局部传播,但大量的NETs 也可能造成局部或系统损伤。
研究表明,病毒也能诱发NETosis,且产生的NETs 也具有一定的抗病毒作用。
中性粒细胞作为体内最多的免疫细胞,在抵御细菌、真菌以及寄生虫的第一道防线发挥重要作用,但其在控制病毒感染中的作用还不清楚。
本文主要就病毒诱导NETs 生成的机制、病毒如何逃避NETs 以及NETs 在抗病毒免疫中的作用予以综述。
关键词:中性粒细胞;中性粒细胞胞外诱捕网(NETs);病毒;免疫逃避;病理效应中图分类号:Q939.91文献标识码:A文章编号:1007-7847(2020)06-0511-06Research Progress and Prospect of the Role of NeutrophilExtracellular Traps (NETs)in Antiviral ImmunityLI Wen-lin a ,LI Shu-ning a ,WANG Yang b*,SHEN Hai-e b ,LI Zhi-min c(a.College of Clinical Medicine ;b.College of Life Sciences ;c.College of Nursing and Rehabilitation ,North China University ofScience and Technology ,Tangshan 063210,Hebei ,China )Abstract:The activated inflammatory neutrophils will actively release a kind of beads like fibrous networkmaterials during the period of infection by bacteria,fungi or parasites or during inflammatory response.This phenomenon is called neutrophil extracellular traps (NETs)and the process of its formation is called NETo s can kill pathogens or prevent their local spread in host tissues,but a large number of NETs may also cause local or systemic damage.Recent studies have shown that viruses can also induce NETosis,and the resulting NETs also have some antiviral effects,but the role of NETs in controlling virus infection is not clear.Herein,the mechanism of virus-induced NET formation and the antiviral effects of NETs were re -viewed.Key words:neutrophils;neutrophil extracellular traps (NETs);virus;immune escape;pathogenic effect（Life Science Research ，2020，24（6）：511~516）第24卷第6期生命科学研究Vol.24No.62020年12月Life Science Research Dec.2020·综述·DOI ：10.16605/ki.1007-7847.2020.06.011. All Rights Reserved.生命科学研究2020年胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)是近些年发现的新的抗菌机制,该机制不同于凋亡和坏死,而是一种特殊类型程序性细胞死亡,这个过程被称为NETosis[2~3]。
中性粒细胞在炎症性肠病中的作用研究
·综述·系统医学SYSTEMS MEDICINE 系统医学2019年3月第4卷第5期炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎是消化道的慢性非特异性炎症反应性疾病,目前研究表明其发生可能与遗传易感性、肠道免疫异常、肠道屏障功能的破坏和肠道菌群失调等因素相关。
炎症发生时,中性粒细胞作为一线的免疫细胞从循环系统募集到肠道炎症部位,清除病原体。
但在病理情况下功能紊乱的中性粒细胞寿命显著延长且持续激活,不断释放出各种酶和毒性物质引起的组织损伤进一步。
近年来研究表明中性粒细胞在炎症性肠病中的作用尚存在争议,该文将综述近年来中性粒细胞和炎症性肠病之间相互关系的研究,为炎症性肠病的免疫相关的病因机制及治疗奠定基础。
1中性粒细胞相关炎症反应因子中性粒细胞在炎症反应中聚集、活化,释放ROS、多种细胞因子等炎症相关因子和介质,通过相关信号传导通路形成一系列级联反应,调节人体抗炎和促炎反应,维持人体稳态。
在中性粒细胞成熟的过程中形成三种颗粒物质,初级颗粒最后组成了髓过氧化物酶(MPO),中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和溶酶体,而次级颗粒即特异性颗粒组成了大量不同产物,例如乳铁蛋白、胶原粒(MMP-8),第三种颗粒物质则包括白明胶酶(MMP-9)。
当上述细胞产物在合适的时间产生在合适的部位,便会发挥有利的作用,反之将会对机体造成损伤。
1.1活性氧簇(reactive oxygen species,ROS) ROS是生物有氧代谢过程中的一种副产物,包括氧自由基,非氧自由基以及过氧化氢等。
在急性炎症反应中,ROS通过对DNA、蛋白质及脂类进行修饰杀死细菌,并促进炎性因子到达炎症部位,介导免疫细胞相互激活发挥免疫作用。
而在IBD慢性炎症中, ROS通过正反馈,使释放至炎症部位的炎性因子不断诱导ROS产生从而进一步加重宿主的肠道组织损伤。
目前相关研究发现实验动物及患者体内的ROS 水平明显升高,而通过抗氧化剂的治疗,可明显减轻炎症性肠病的活动度。
中性粒细胞胞外诱捕网与肺疾病研究进展
综㊀㊀述中性粒细胞胞外诱捕网与肺疾病研究进展徐苏晴㊀常明㊀卢红艳ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９－６６６３.２０２０.０１.０３１基金项目:江苏省妇幼健康重点人才项目(ＮｏＦＲＣ２０１７３５)ꎻ镇江市重点研发计划(社会发展)项目(ＮｏＳＨ２０１８０５０)作者单位:２１２０００㊀江苏镇江ꎬ江苏大学附属医院儿科通信作者:卢红艳ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｈｙ５１５４＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀中性粒细胞在机体对抗病原的先天免疫中起着关键作用ꎮ在感染早期ꎬ中性粒细胞在蛋白水解酶㊁抗菌蛋白和活性氧(ＲｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅꎬＲＯＳ)帮助下迁移到感染部位ꎬ吞噬并杀死细菌ꎮＢｒｉｎｋ￣ｍａｎｎ[１]于２００４年发现ꎬ中性粒细胞在细胞外产生一种由组蛋白㊁ＤＮＡ和蛋白酶(ＥｌａｓｔｉｎａｓｅꎬＮＥ)组成的网状结构ꎬ即中性粒细胞胞外诱捕网(ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)ꎮ中性粒细胞形成ＮＥＴｓ的过程被称为ＮＥＴｏｓｉｓꎬ这是一种有别于细胞坏死和凋亡的特殊细胞死亡程序ꎮ在ＮＥＴｏｓｉｓ过程中ꎬ核膜㊁细胞核和颗粒膜裂解并融合ꎬ细胞膜保持完整ꎮ尽管ＮＥＴｓ在病原体防御中起重要作用ꎬ但其产生过量或降解不足也会导致宿主损伤ꎮＮＥＴｓ在免疫系统㊁心血管系统及呼吸系统等疾病中已有较多研究ꎮ本文将综述中性粒细胞胞外诱捕网在细菌或病毒感染因素㊁自身免疫因素㊁全身性疾病及肺部肿瘤导致肺疾病中的作用ꎮＮＥＴｓ的概述一㊁ＮＥＴｓ的结构特征ＮＥＴｓ是以ＤＮＡ为骨架ꎬ其间镶嵌多种蛋白成分的ＤＮＡ￣蛋白质复合物ꎬ蛋白成分主要是组蛋白ꎬ其次是粒状酶和多肽ꎬ包括中性粒细胞弹性蛋白酶(ＮＥ)㊁髓过氧化物酶(ＭｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅꎬＭＰＯ)㊁瓜氨酸组蛋白３(ＣｉｔｒｕｌｌｉｎｅｈｉｓｔｏｎｅꎬＣｉｔｈ３)㊁组织蛋白酶Ｇ㊁白细胞蛋白酶３㊁乳铁蛋白㊁明胶酶㊁溶菌酶Ｃ㊁钙保护素㊁中性粒细胞防御素和组织杀菌素ꎮ在电镜下ꎬＮＥＴｓ的基本骨架是直径约１７ｎｍ的染色质ꎬ周围包绕直径约５０ｎｍ的颗粒蛋白等颗粒状物质ꎬＮＥＴｓ可为破碎或棉样结构ꎬ也可为线状㊁网状㊁膜状或点状结构ꎮＮＥＴｓ中ＤＮＡ网状结构和附着蛋白的完整性为其捕获病原体功能提供保障[２]ꎮ二㊁ＮＥＴｓ的生成生物体或病原体产生的各种生物分子均可诱导中性粒细胞活化ꎬ中性粒细胞活化产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶２(Ｎｏｘ２)ꎬ释放大量ＲＯＳꎬ通过与Ｔｏｌｌ样受体４(Ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ４ꎬＴＬＲ４)结合ꎬ导致中性粒细胞核膜分裂[３]ꎮ此外ꎬ细胞内ＮＥ和ＭＰＯ通过中性粒细胞核膜分裂向细胞核迁移ꎬ部分降解特定的组蛋白ꎬ促进染色质解凝ꎮ肽赖氨酸脱氨酶４(Ｐｅｐｔｉｄｙｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅ４ꎬＰＡＤ４)诱导的组蛋白瓜氨酸化将进一步促进染色质解凝ꎮ染色质解凝后ꎬ疏松的染色质与颗粒状的细胞质和各种蛋白质混合ꎬ然后全部进入细胞外空间ꎬ形成网状结构[４]ꎮ三㊁ＮＥＴｓ的免疫逃逸免疫逃逸是病原体通过其结构与非结构物质ꎬ拮抗㊁阻断和抑制机体免疫应答从而加重病原体对人体危害的方式ꎮＮＥＴｓ对多种病原体均有不同程度的抗感染作用ꎬ而这些病原体也通过不同方式逃避ＮＥＴｓ捕获ꎮ病原体可释放ＩＬ￣１０抑制剂阻断ＴＬＲ诱导的ＲＯＳ生成或利用核酸酶来攻击ＮＥＴｓ的ＤＮＡ骨架ꎬ从而阻断ＮＥＴｓ的生成ꎬ进行免疫逃避[５]ꎮ病原体还可通过表面蛋白分子ꎬ负性调节中性粒细胞活性ꎬ从而抑制ＮＥＴｓ的生成[６]ꎮＮＥＴｓ与肺疾病多种因素均可导致肺部疾病ꎬ例如细菌或病毒感染因素㊁自身免疫因素㊁全身性疾病及肺部肿瘤等ꎮ这些因素导致的肺疾病与ＮＥＴｓ有着密切关系ꎮ一㊁ＮＥＴｓ与肺炎链球菌感染肺炎链球菌是导致社区获得性肺炎最常见的病原体ꎮ肺炎链球菌为革兰阳性细菌ꎬ其主要致病成分为荚膜㊁脂磷壁酸和链球菌溶素ꎮ中性粒细胞在接触肺炎球菌时可释放ＮＥＴｓꎬ损伤肺组织[７]ꎬＮｅｌ[８]等研究表明ꎬ肺炎链球菌介导的ＮＥＴｓ形成依赖于链球菌溶素ꎬ该机制独立于Ｔｏｌｌ样受体４(ＴＬＲ４)或ＲＯＳꎮ而相反的结论表明ꎬ肺炎链球菌刺激后ＮＥＴｓ的释放与链球菌溶素无关ꎬ而与自噬有关[９]ꎮ因此ꎬ肺炎链球菌诱导ＮＥＴｓ的直接机制尚不清楚ꎮＮＥＴｓ可使肺炎链球菌固定ꎬ并限制其在宿主中传播ꎮ肺炎链球菌可利用脱氧核糖核酸酶(ｄｅｏｘｙｒｉｂｏ￣ｎｕｃｌｅａｓｅꎬＤＮａｓｅ)降解ＮＥＴｓꎬ从而进行免疫逃逸ꎮ研究者利用质谱分析证实ＴａｔＤ是一种潜在的细胞外ＤＮＡ酶ꎬ可降解ＮＥＴｓ的网状结构ꎮＴａｔＤ的ＤＮａｓｅ活性有助于肺炎链球菌从ＮＥＴｓ的网状结构中逃逸ꎮ在脓毒症小鼠模型中ꎬ与野生型肺炎链球菌感染相比ꎬ敲除ＴａｔＤ的链球菌感染后ꎬ小鼠表现为链球菌感染减少ꎬ肺组织损害减轻ꎬ存活率提高ꎮＴａｔＤ抑制剂或可避免肺炎链球菌发生ＮＥＴｓ相关的病原逃逸ꎬ从而成为治疗肺炎球菌肺炎的潜在靶点[１０]ꎮ在临床病例研究中ꎬ有研究者发现社区获得性肺炎可导致ＮＥＴｓ水平升高ꎬ且血清中ＮＥＴｓ升高的患者临床不稳定性增加㊁住院时间延长ꎮ由此预测ＮＥＴｓ是一种新的预后指标ꎬ也是社区获得性肺炎辅助治疗的可能靶点[１１]ꎮ二㊁ＮＥＴｓ与呼吸道合胞病毒感染呼吸道合胞病毒(ＲＳＶ)是婴幼儿常见呼吸道感染病毒ꎮ中性粒细胞及其产物存在于ＲＳＶ感染患儿的呼吸道ꎬ将增加其症状严重程度[１２]ꎮＲＳＶ是一种单链ＲＮＡ病毒ꎬ其基因组可编码多达１１种蛋白质ꎮ其中融合蛋白(Ｆ)存在于病毒粒子表面ꎬ在病毒进入时介导病毒包膜与靶细胞膜融合[１３]ꎮ有证据表明ꎬＮＥＴｓ能够捕获ＲＳＶꎬ从而阻止病毒颗粒与靶细胞结合ꎬ防止感染ꎮＮＥＴｓ的形成可能是限制ＲＳＶ病毒扩散的重要机制[１４]ꎮ但与此同时ꎬＦ蛋白以ＥＲＫ和Ｐ３８ｍａｐｋ磷酸化依赖的方式诱导ＮＥＴｓ生成ꎬ其网状结构被中性粒细胞弹性酶和髓过氧化物酶修饰ꎬ这些颗粒蛋白可以损伤组织ꎬ加重症状ꎬ损害肺功能[１５]ꎮ以上结果表明ꎬＲＳＶ中Ｆ蛋白诱导ＮＥＴｓ形成在ＲＳＶ感染中起 双刃剑 作用ꎮ由黏液㊁中性粒细胞的细胞碎片和脱落的支气管上皮细胞组成的致密栓子造成小气道阻塞是ＲＳＶ下呼吸道疾病(ＲＳＶｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅꎬＲＳＶ￣ＬＲＴＤ)患者的主要病理特征[１５]ꎮ在患有严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ婴幼儿的支气管肺泡灌洗液(ＢＡＬＦ)中ꎬ研究者发现了ＮＥＴｓ的网状结构[１６]ꎮＣｏｒｔｊｅｎｓ[１７]等则进一步证实ꎬ在严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ患者中ꎬＮＥＴｓ的形成促进中性粒细胞耗竭ꎬ导致气道中粘蛋白含量增高ꎬ气道阻塞症状加重ꎮ对于严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ气道阻塞患者ꎬ针对ＮＥＴｓ的靶向药物是一种新的治疗措施ꎮ三㊁ＮＥＴｓ与哮喘支气管哮喘(哮喘)(ｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ)为呼吸系统中常见疾病ꎬ嗜酸性粒细胞㊁Ｔ细胞㊁肥大细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞及多种细胞组分均参与哮喘病程ꎮ重症哮喘可诱导肺损伤发生ꎮ在哮喘过程中ꎬ中性粒细胞为调节细胞ꎬ可以在气道中浸润ꎬ释放细胞因子和炎症介质ꎬ调节其他细胞的功能ꎬ从而在哮喘中发挥重要作用[１８]ꎮ在仙台病毒(ＳＥＶ)诱导Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠哮喘模型中ꎬ研究者证实哮喘患者气道中性粒细胞可形成ＮＥＴｓ[１９]ꎮ在嗜中性哮喘患者(痰中中性粒细胞比例超过嗜酸性粒细胞比例)血浆中ꎬＩＬ￣８㊁中性粒细胞计数和ＮＥＴｓ均升高[２０]ꎮ经鼻病毒(ＲＶ)感染后ꎬ过敏小鼠气道内大量中性粒细胞募集和过量ＮＥＴｓ沉积与大量双链ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)释放相关ꎬ可促进２型免疫反应ꎬ进而加重哮喘症状ꎮ经ｄｓＤＮＡ处理的过敏小鼠ＢＡＬＦ中细胞总数㊁嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量和百分比均高于对照组ꎬ而小鼠在使用ＤＮａｓｅ处理后ꎬ血清ＩｇＥ浓度㊁ＢＡＬＦ中黏蛋白５ＡＣ(ＭＵＣ５ＡＣ)和气道炎症细胞浸润的浓度均降低ꎬ且呼吸道粘液产生减少ꎬ气道高反应得到缓解[２１]ꎬ提示ｄｓＤＮＡ作为ＮＥＴｓ的组成成分在哮喘过程中发挥重要作用ꎬ有研究者认为ꎬＮＥＴｓ可介导炎症小体激活与单核细胞中ＩＬ￣１分泌ꎬ引起气道上皮细胞损伤ꎬ加哮喘症状[２２]ꎮＰｈａｍ[２３]等则通过临床试验证实ꎬＮＥＴｓ会造成气道上皮损害从而加重哮喘症状ꎮ以上研究说明ꎬＮＥＴｓ在哮喘发生发展中扮演重要角色ꎮ在哮喘治疗过程中ꎬ糖皮质激素发挥重要作用ꎮ有研究者认为ꎬ糖皮质激素在体外和体内都能降低哮喘肺组织中ＮＥＴｓ形成ꎬ并提出利用重组人ＤＮＡ酶来消除ＮＥＴｓ或将成为哮喘的一个新的潜在治疗靶点[２４]ꎮ四㊁ＮＥＴｓ与脓毒症性肺损伤脓毒症可造成多种器官损伤ꎬ如急性肺损伤(ＡｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙꎬＡＬＩ)ꎬ损伤严重的急性肺损伤(ＡＬＩ)可进展为急性呼吸窘迫综合征(ＡＲＤＳ)ꎬ其临床特征为肺血管通透性增高ꎬ肺间质及肺泡水肿ꎬ从而导致顽固性低氧血症ꎮ研究表明ꎬＮＥＴｓ的产生对于ＡＬＩ的进展起重要作用ꎮ在疾病初期ꎬＮＥＴｓ的形成可捕获病原体ꎬ但随着ＮＥＴｓ的过度形成可造成肺组织损伤ꎬ加重疾病症状ꎮ研究发现ꎬ在小鼠脓毒症性肺损伤模型中ꎬ气管内接种聚肌胞苷酸(ｐｏｌｙＩ:Ｃ)小鼠的ＢＡＬＦ中ꎬ中性粒细胞浸润明显增加ꎬ同时炎性细胞因子ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣６和ＴＮＦ￣α在肺部也显著升高ꎬ在其肺组织中ＭＰＯ和Ｃｉｔｈ３表达明显升高ꎬ表明ＮＥＴｓ形成增多ꎮｐｏｌｙＩ:Ｃ诱导ＮＥＴｓ和ＡＬＩ的形成ꎬ与ｐ３８ＭＡＰＫ的激活和ｃｌａｕｄｉｎ￣５的表达降低有关[２５]ꎮ研究者在脂多糖(ＬＰＳ)致死性脓毒症小鼠模型中发现ꎬＬＰＳ诱导的ＰＡＤ的激活以及随后Ｃｉｔｈ３介导ＮＥＴｓ的形成增加了内皮细胞的通透性和肺功能障碍ꎬ而通过减少ＰＡＤ的激活ꎬ可阻断ＬＰＳ诱导的肺血管渗漏ꎬ减轻急性肺损伤ꎬ提高存活率[２６]ꎮ通过经盲肠结扎穿刺(ＣＬＰ)诱导脓毒症ꎬ发现细胞外冷诱导ＲＮＡ结合蛋白(ＣＩＲＰ)通过上调ＰＡＤ４的表达诱导肺部ＮＥＴｓ形成ꎬ从而加重脓毒症性肺损伤[２７]ꎮ这些研究提示ＮＥＴｓ在脓毒症性肺损伤中发挥重要作用ꎮ在脓毒性肺损伤小鼠模型中ꎬ肝素可与ＮＥＴｓ中带正电荷的组蛋白相结合ꎬ降低ＮＥＴｓ的活性ꎬ减弱ＮＥＴｓ介导的促凝效应ꎬ降低ＮＥＴｓ对肺组织的损伤ꎬ这一观点或可为脓毒症性肺损伤提供治疗新思路[２８]ꎮ五㊁ＮＥＴｓ与肺癌肺癌(Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ)是起源于支气管上皮的恶性肿瘤ꎬ其发病率居恶性肿瘤之首ꎬ肺癌的早期诊断率低ꎬ预后差ꎬ因此肺癌的早期诊断对改善肺癌的预后具有重要作用ꎮ研究证实ꎬ肺癌细胞培养上清液中的细胞外ＲＮＡ(ｅｘＲＮＡｓ)可间接诱导网ꎬ并参与肺癌的发生[２９]ꎮＡｌｂｒｅｎｇｕｅｓ[３０]等人在肺癌休眠期小鼠模型中ꎬ利用烟草烟雾或经鼻腔注入脂多糖(ＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)引起的持续性肺炎症的同时ꎬ体内大量生成ＮＥＴｓꎮ中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶９是ＮＥＴｓ相关的蛋白酶ꎬ它们都是序列裂解的层粘连蛋白ꎮ蛋白水解重组层粘连蛋白通过激活整合素ａ３ｂ１信号通路诱导休眠癌细胞增殖ꎮ开发针对ＮＥＴｓ重构层粘连蛋白的抗体可阻止休眠细胞觉醒ꎬ这种防止休眠细胞觉醒的疗法或可延长癌症患者的生存时间ꎮ在非炎性条件的肺癌模型中ꎬ研究者发现游离巯基是血浆维持氧化还原平衡的关键物质ꎬ而白蛋白是其主要储存库ꎬ游离巯基可用来清除循环中性粒细胞中的活性氧(ＲＯＳ)ꎬ当这种白蛋白巯基库在癌症状态下耗尽时ꎬ白蛋白氧化导致游离巯基丢失ꎬ从而血浆氧化还原失衡ꎬ这一过程可使中性粒细胞内活性氧(ＲＯＳ)的积累诱导ＮＥＴｓ产生ꎬ由此形成的ＮＥＴｓ主要存在于肺内ꎬ它们有助于循环肿瘤细胞的定植ꎬ从而导致肺转移[３１]ꎮ抗ＮＥＴｓ疗法和将ＮＥＴｓ作为潜在的预测标志物或可提供一种有效的临床策略来对抗肺癌转移ꎮ展望自ＮＥＴｓ发现以来ꎬ研究者在各类疾病中发现并研究ＮＥＴｓ产生机制ꎮ现已证实ꎬ产生过多或降解不足的ＮＥＴｓ会对机体产生损伤ꎬ进而加重疾病症状ꎮＮＥＴｓ抑制剂则成为治疗疾病新的靶点ꎬ在慢性阻塞性肺疾病(ＣＯＰＤ)中ꎬ重组ＤＮａｓｅ已成功应用于疾病痰液的液化ꎬ此外蛋白酶抑制剂也被应用于该疾病[３２]ꎮ但ＮＥＴｓ在各种肺疾病中产生的具体机制尚不明确ꎬ这也为今后的研究提供新的方向ꎮ参考文献[１]㊀ＢＲＩＮＫＭＡＮＮＶꎬＲＥＩＣＨＡＲＤＵꎬＧＯＯＳＭＡＮＮＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｋｉｌｌｂａｃｔｅｒｉａ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００４ꎬ３０３(５６６３):１５３２－１５３５.[２]㊀ＨＡＬＶＥＲＳＯＮＴＷꎬＷＩＬＴＯＮＭꎬＰＯＯＮＫＫꎬｅｔａｌ.ＤＮＡｉｓａｎａｎ￣ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１５ꎬ１１(１):ｅ１００４５９３.[３]㊀ＷＵＪꎬＣＨＥＮＺＪ.Ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｅｎｓｉｎｇａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｏｆｃｙｔｏｓｏｌｉｃｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ３２:４６１－４８８. [４]㊀ＰＡＰＡＹＡＮＮＯＰＯＵＬＯＳＶꎬＭＥＴＺＬＥＲＫＤꎬＨＡＫＫＩＭＡꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅａｎｄｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ１９１(３):６７７－６９１.[５]㊀ＳＥＣＵＮＤＩＮＯＩꎬＬＩＺＣＡＮＯＡꎬＲＯＵＰ?ＫＭꎬｅｔａｌ.Ｈｏｓｔａｎｄｐａｔｈｏ￣ｇｅｎｈｙａｌｕｒｏｎａｎｓｉｇｎａｌｔｈｒｏｕｇｈｈｕｍａｎｓｉｇｌｅｃ￣９ｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｎｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＭｏｌＭｅｄ(Ｂｅｒｌ)ꎬ２０１６ꎬ９４(２):２１９－２３３. [６]㊀ＺＨＡＮＧＸＨꎬＺＨＡＯＳＮꎬＳＵＮＬＰꎬｅｔａｌ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｖｉｒｕｌｅｎｃｅｏｆｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓｉｓａｔｔｒｉｂｕｔｅｄｔｏｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｅｓｃａｐｅｆｒｏｍｎｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｂｙｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆＤＮａｓｅ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ９(１):５０－６２.[７]㊀ＢＹＳＴＲＺＹＣＫＡＷꎬＳＩＥＣＺＫＯＷＳＫＡＳꎬＭＡＮＤＡ￣ＨＡＮＤＺＬＩＫＡꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＤｉｆｆｅｒｅｎｔＢａｃｔｅｒｉａＳｔｒａｉｎｓＩｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＳｅｐｔｉｃＣｈｉｌ￣ｄｒｅｎｏｎＲｅｌｅａｓｅａｎｄＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓｂｙＮｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌｓｆｒｏｍＨｅａｌｔｈｙＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１１０８:１－１２.[８]㊀ＮＥＬＪＧꎬＴＨＥＲＯＮＡＪꎬＤＵＲＡＮＤＴＣꎬｅｔａｌ.Ｐｎｅｕｍｏｌｙｓｉｎａｃｔｉ￣ｖａｔｅｓｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕ￣ｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１８４(３):３５８－３６７.[９]㊀ＵＬＬＡＨＩꎬＲＩＴＣＨＩＥＮＤꎬＥＶＡＮＳＴＪ.Ｔｈｅｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅ￣ｔｗｅｅｎｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓꎬａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｂｙＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃ￣ｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ[Ｊ].ＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ２３(５):４１３－４２３. [１０]ＪＨＥＬＵＭＨꎬＳＯＲＩＨꎬＳＥＨＧＡＬＤ.Ａｎｏｖｅｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ￣ａｓ￣ｓｏｃｉａｔｅｄｅｎｄｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅｈｅｌｐｓＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｅ￣ｖａｄｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓａｎｄｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｆｕｌｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):７９８５.[１１]ＥＢＲＡＨＩＭＩＦꎬＧＩＡＧＬＩＳＳꎬＨＡＨＮＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｋｅｒｓｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｅｄｉｃｔａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ￣ａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ:ｓｅｃｏｎｄａｒｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１８ꎬ５１(４):１７０１３８９.[１２]ＤＥＮＧＹꎬＨＥＲＢＥＲＴＪＡꎬＳＭＩＴＨＣＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｅｐｉ￣ｔｈｅｌｉａｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｓｓａｙｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎＲｅｓｐｉｒ￣ａｔｏｒｙＳｙｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓ(ＲＳＶ)ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):６７７７.[１３]ＳＵＮＺꎬＰＡＮＹꎬＪＩＡＮＧＳꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｅｎｔｒｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＦｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].Ｖｉｒｕｓｅｓꎬ２０１３ꎬ５(１):２１１－２２５.[１４]ＣＯＲＴＪＥＮＳＢꎬＤＥＢＯＥＲＯＪꎬＤＥＪＯＮＧＲꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｃａｕｓｅａｉｒｗａｙｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１６ꎬ２３８(３):４０１－４１１.[１５]ＰＩＣＫＬＥＳＲＪꎬＤＥＶＩＮＣＥＮＺＯＪＰ.Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ(ＲＳＶ)ａｎｄｉｔｓｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｆｏｒｃａｕｓｉｎｇｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１５ꎬ２３５(２):２６６－２７６.[１６]ＦＵＮＣＨＡＬＧＡꎬＪＡＥＧＥＲＮꎬＣＺＥＰＩＥＬＥＷＳＫＩＲＳꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｐｉｒａ￣ｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓＴＬＲ￣４￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｕ￣ｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(４):ｅ０１２４０８２.[１７]ＣＯＲＴＪＥＮＳＢꎬＤＥＪＯＮＧＲꎬＢＯＮＳＩＮＧＪＧꎬｅｔａｌ.ＬｏｃａｌｄｏｒｎａｓｅａｌｆａｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｄｕｃｅｓＮＥＴｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｓｅ￣ｖｅｒｅＲＳＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｈｏｒａｘꎬ２０１８ꎬ７３(６):５７８－５８０. [１８]ＨＯＳＯＫＩＫꎬＹＩＮＧＳꎬＣＯＲＲＩＧＡＮＣꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆａＰａｎｅｌｏｆ４８ＣｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎＢＡＬＦｌｕｉｄｓＳｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙＩｄｅｎｔｉｆｉｅｓＩＬ￣８ＬｅｖｅｌｓａｓｔｈｅＯｎｌｙＣｙｔｏｋｉｎｅｔｈａｔＤｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｓｔｈｍａｆｒｏｍＵｎ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｓｔｈｍａꎬａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓＩｎｖｅｒｓｅｌｙｗｉｔｈＦＥＶ１[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２６０３５.[１９]ＡＫＫＡꎬＳＰＲＩＮＧＥＲＬＥꎬＰＨＡＭＣＴ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓＥｎｈａｎｃｅＥａｒｌｙＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＳｅｎｄａｉＶｉｒｕｓ￣Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＡｓｔｈｍａＰｈｅｎｏｔｙｐｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ７:３２５.[２０]ＣＨＥＮＧＯＺꎬＰＡＬＡＮＩＹＡＲＮ.ＮＥＴｂａｌａｎｃｉｎｇ:ａｐｒｏｂｌｅｍｉｎｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ４:１. [２１]ＴＯＵＳＳＡＩＮＴＭꎬＪＡＣＫＳＯＮＤＪꎬＳＷＩＥＢＯＤＡＤꎬｅｔａｌ.ＨｏｓｔＤＮＡｒｅｌｅａｓｅｄｂｙＮＥＴｏｓｉｓｐｒｏｍｏｔｅｓｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｙｐｅ￣２ａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２３(６):６８１－６９１. [２２]ＬＡＣＨＯＷＩＣＺ￣ＳＣＲＯＧＧＩＮＳＭＥꎬＤＵＮＩＣＡＮＥＭꎬＣＨＡＲＢＩＴＡＲꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＤＮＡꎬＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓꎬａｎｄＩｎ￣ｆｌａｍｍａｓｏｍｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＳｅｖｅｒｅＡｓｔｈｍａ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１９９(９):１０７６－１０８５.[２３]ＰＨＡＭＤＬꎬＢＡＮＧＹꎬＫＩＭＳＨꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＤＮＡｔｒａｐｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙꎬ２０１７ꎬ４７(１):５７－７０.[２４]ＬＩＵＴꎬＷＡＮＧＦＰꎬＷＡＮＧＧꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕ￣ｌａｒＴｒａｐｓｉｎＡｓｔｈｍａａｎｄＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｈｉｎＭｅｄＪ(Ｅｎｇｌ)ꎬ２０１７ꎬ１３０(６):７３０－７３６.[２５]ＧＡＮＴꎬＹＡＮＧＹꎬＨＵＦꎬｅｔａｌ.ＴＬＲ３ＲｅｇｕｌａｔｅｄＰｏｌｙⅠ:Ｃ￣Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓａｎｄＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙＰａｒｔｌｙＴｈｒｏｕｇｈｐ３８ＭＡＰＫｉｎａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８ꎬ９:３１７４. [２６]ＬＩＡＮＧＹＪꎬＰＡＮＢＨꎬＡＬＡＭＨＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｙ￣ｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅａｌｌｅｖｉａｔｅｓＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｌｅｔｈａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ８３３:４３２－４４０.[２７]ＯＤＥＹꎬＡＺＩＺＭꎬＪＩＮＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｄ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＲＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｄｕｃｅｓＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓｉｎｔｈｅＬｕｎｇｓｄｕｒｉｎｇＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):６２５２.[２８]ＪＩＡＮＧＪꎬＭＵＳꎬＺＨＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅｐａｒｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｏｆｓｅｒｕｍａｎｄｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅｉｎｓｅｐｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＺｈｏｎｇｈｕａＷｅｉＺｈｏｎｇＢｉｎｇＪｉＪｉｕＹｉＸｕｅꎬ２０１７ꎬ２９(４):３３７－３４１.[２９]ＬＩＹꎬＹＡＮＧＹꎬＧＡＮＴꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＲＮＡｓｆｒｏｍｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｃｔｉｖａｔｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１９ꎬ５５(１):６９－８０.[３０]ＡＬＢＲＥＮＧＵＥＳＪꎬＳＨＩＥＬＤＳＭＡꎬＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｄｕｃｅｄｄｕｒｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｗａｋｅｎｄｏｒｍａｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３６１(６４０９):ｅａａｏ４２２７. [３１]ＩＮＯＵＥＭꎬＮＡＫＡＳＨＩＭＡＲꎬＥＮＯＭＯＴＯＭꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｓｍａｒｅｄｏｘｉｍｂａｌａｎｃｅｃａｕｓｅｄｂｙａｌｂｕｍｉｎｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｌｕｎｇ￣ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔＮＥＴｏｓｉｓａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):５１１６.[３２]ＺＯＵＹꎬＣＨＥＮＸꎬＸＩＡＯＪꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏ￣ｍｏｔｅｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｍｕｃｕｓｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１８ꎬ９(１７):１３２７６－１３２８６.[收稿日期:２０１９－０７－０４]。
211028238_中性粒细胞胞外诱捕网与结直肠癌关系的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀中性粒细胞胞外诱捕网（ＮＥＴｓ）是中性粒细胞释放的一种纤维网状结构，其形成过程称为ＮＥＴｏｓｉｓ㊂近年研究发现，ＮＥＴｓ能够促进结直肠癌的增殖㊁转移和复发，与结直肠癌的预后密切相关㊂该文对ＮＥＴｓ与结直肠癌的关系作一综述，进一步了解ＮＥＴｓ在结直肠癌中的作用机制和临床价值㊂㊀㊀［关键词］㊀中性粒细胞胞外诱捕网；㊀胞外诱捕网形成；㊀结直肠癌㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７３㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０３－０２９５－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０３．２０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓａｎｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ㊀ＤＡＮＧＣｈｕｎ⁃ｐｉｎｇ，ＹＵＥＨｏｎｇ⁃ｙｕｎ，ＺＨＡＮＧＢａｉ⁃ｈｏｎｇ．ＦｉｒｓｔＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＧａｎｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，９４０ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｏｉｎｔＬｏｇｉｓｔｉｃｓＳｕｐｐｏｒｔＦｏｒｃｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００５０，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ（ＮＥＴｓ）ａｒｅａｆｉｂｒｏｕｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．ＴｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｓｃａｌｌｅｄＮＥＴｏｓｉｓ．ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔＮＥＴｓｃａｎｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｒｅｃｕｒ⁃ｒｅｎｃｅｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｙａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＮＥＴｓａｎｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｓｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｔｏｆｕｒｔｈｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅｏｆＮＥＴｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ（ＮＥＴｓ）；㊀ＮＥＴｏｓｉｓ；㊀Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ㊀㊀中性粒细胞是机体诱捕并杀死病原体的第一道防线，在先天免疫和适应性免疫反应中发挥重要作用［１］㊂中性粒细胞胞外诱捕网（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ，ＮＥＴｓ）是中性粒细胞激活后释放到胞外的一种纤维网格样结构，参与机体免疫应答反应［２］㊂有研究表明，ＮＥＴｓ可促进多种恶性肿瘤的增殖和转移，与多种恶性肿瘤的预后密切相关［３］㊂此外，ＮＥＴｓ还可以捕获循环中的肿瘤细胞，唤醒休眠状态的癌细胞，促进肿瘤复发［４］㊂据研究统计显示，结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率在全世界位列第３位，是癌症相关死亡原因的第二大原因［５］㊂而对于结直肠癌的治疗，特别是晚期结肠癌的治疗效果差，大部分研究者将关注点转向靶向治疗［６］㊂因此，探索ＮＥＴｓ与结直肠癌的关系也成了热点㊂本文就ＮＥＴｓ的形成及其在结直肠癌中的研究进展进行综述㊂１㊀ＮＥＴｓ概述１ １㊀ＮＥＴｓ的结构㊀２００４年，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ等［２］首次发现并报道，当病原体入侵时，激活的中性粒细胞可以向胞外释放一种网格样的结构，将病原体捕获并杀灭，这种网格样的结构为ＮＥＴｓ㊂该结构的主要成分是染色质和多种颗粒蛋白质，多种颗粒蛋白围绕并镶嵌在疏松的ＤＮＡ骨架上，包括组蛋白㊁髓过氧化物酶（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＭＰＯ）㊁中性粒细胞弹性蛋白酶（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅ，ＮＥ）㊁基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＭＰ）⁃９㊁组织蛋白酶Ｇ㊁白细胞蛋白酶３㊁明胶酶㊁乳铁蛋白以及溶菌酶Ｃ等［７］㊂在电镜下，ＮＥＴｓ是一种骨架直径为１５ １７ｎｍ，周围包绕颗粒蛋白的直径约为５０ｎｍ的超微网状结构㊂ＮＥＴｓ的骨架主要捕捉病原体，颗粒蛋白则杀灭病原体，这是一种潜在的杀菌机制［８］㊂当ＮＥＴｓ的ＤＮＡ骨架被脱氧核糖核酸酶（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ，ＤＮａｓｅ）分解时，就基本失去了杀菌能力，这说明ＤＮＡ的纤维骨架是形成ＮＥＴｓ的重要成分［２］㊂１ ２㊀ＮＥＴｓ的形成㊀ＮＥＴｓ的形成是一种不同于坏死与凋亡的特殊细胞死亡方式［９］㊂中性粒细胞释放ＮＥＴｓ有两种方式：一种方式是中性粒细胞受刺激后释放ＮＥＴｓ，同时伴随着中性粒细胞的溶解并死亡，这是最为经典的释放方式；另一种方式是中性粒细胞合成ＮＥＴｓ后，通过囊泡排出细胞外，细胞膜闭锁形成无核的中性粒细胞，但仍保持着细胞膜的完整性，并发挥捕获并杀灭病原微生物的功能［１０］㊂中性粒细胞在佛波酯㊁脂多糖和白介素⁃８等的刺激下，肽基精氨酸脱亚氨酶４（ｐｅｐｔｉｄｙｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅ４，ＰＡＤ４）通过使组蛋白瓜氨酸化，阻断ＤＮＡ和组蛋白的结合，促进染色质的解聚；同时，细胞内的ＮＥ和ＭＰＯ迁移至细胞核，进一步使得染色质解聚；解聚后的组蛋白㊁颗粒蛋白和ＤＮＡ在细胞质内合成ＮＥＴｓ，然后被排出细胞外，这一过程称为ＮＥＴｏｓｉｓ［１０⁃１１］㊂染色质去聚化是ＮＥＴｓ形成的最具特色的步骤，其与ＮＥ和ＰＡＤ４的调节密切相关［２］㊂研究显示，ＮＥ可转移至细胞核，通过降解组蛋白促进染色质解聚，而ＮＥ缺陷小鼠不能形成ＮＥＴｓ［１２］㊂研究发现，在ＮＥＴｓ的形成过程中，染色质去聚化需要组蛋白瓜氨酸化驱动，ＰＡＤ４能够催化组蛋白精氨酸残基瓜氨酸化导致染色质解聚㊂而ＰＡＤ４基因敲除小鼠的中性粒细胞无法形成ＮＥＴｓ，如果给该小鼠重新输入野生型中性粒细胞，ＮＥＴｓ又可重新形成［１３］㊂这些研究结果提示ＮＥＴｓ的形成需要ＮＥ和ＰＡＤ４的调控㊂２㊀ＮＥＴｓ与结直肠癌的关系结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌的预后与早期诊断密切相关，早期结直肠癌大多数５年生存率可达９０％，而晚期则不足１０％［１４］㊂有研究表明，在动物模型和癌症患者中，ＮＥＴｓ都参与了肿瘤的增殖和转移；ＮＥＴｓ还可以捕获循环中的肿瘤细胞，唤醒休眠状态的癌细胞，促进肿瘤复发㊂Ｔｏｈｍｅ等［１５］研究表明，ＮＥＴｓ能够促进结直肠癌的增殖㊁转移和复发，与结直肠癌患者的预后密切相关㊂２ １㊀ＮＥＴｓ促进结直肠癌增殖㊀ＮＥＴｓ中的多种成分（ＤＮＡ骨架㊁ＭＭＰ⁃９㊁ＮＥ等）可以通过不同机制促进恶性肿瘤的增殖㊂在肺癌㊁胰腺癌㊁乳腺癌等小鼠模型组织中，中性粒细胞释放ＮＥＴｓ的能力较强，ＮＥＴｓ呈现高表达状态［１６⁃１８］㊂与此相似，在结直肠癌患者中，ＮＥＴｓ水平也是升高状态［１９］㊂Ｄｅｍｅｒｓ等［１７］在小鼠Ｌｅｗｉｓ肺癌模型中研究发现，敲除ＰＡＤ４能够抑制ＮＥＴｓ的形成，并且ＰＡＤ４敲除组小鼠的肿瘤生长缓慢，这说明ＮＥＴｓ能够促进肿瘤细胞的增殖㊂Ｍｉｌｌｅｒ⁃Ｏｃｕｉｎ等［１８］研究进一步表明，无论是小鼠胰腺癌细胞内ＮＥＴｓ来源的ＤＮＡ还是细胞外ＮＥＴｓ来源的ＤＮＡ都可以促进肿瘤细胞增殖，而在ＰＡＤ４敲除的小鼠胰腺癌中，ＮＥＴｓ的形成㊁循环中的血浆中游离的ＤＮＡ㊁肿瘤的增殖都显著降低㊂即肿瘤细胞内ＮＥＴｓ和细胞外ＮＥＴｓ都可以促进肿瘤的增殖，而这种作用能被ＮＥＴｓ的抑制剂所消除㊂除了ＮＥＴｓ来源的ＤＮＡ，这种促进肿瘤增殖的机制还与ＮＥＴｓ的多种活性蛋白酶有关㊂Ｍｏｎｄａｌ等［２０］研究发现，ＭＭＰ⁃９不仅能促进恶性肿瘤的增殖，还能通过降解和重塑细胞外基质，促进肿瘤血管的生成㊂研究报道，ＮＥ能够降解肿瘤细胞核内的胰岛素受体底物⁃１，使磷脂酰肌醇⁃３激酶极度活化，从而诱导人和小鼠肺腺癌细胞的增殖，而该酶的缺失会导致肿瘤细胞的增殖减缓［２１］㊂这些研究结果提示ＮＥＴｓ来源ＤＮＡ㊁ＮＥ和ＭＭＰ⁃９都能促进肿瘤细胞的增殖㊂Ｙａｚｄａｎｉ等［２２］在小鼠结直肠癌模型中通过敲除ＰＡＤ４抑制ＮＥＴｓ形成，与对照组相比，ＰＡＤ４敲除组小鼠的肿瘤生长减缓；同样，在结直肠癌的肝转移模型中，ＰＡＤ４敲除组小鼠的肿瘤体积和表面的肝结节明显减少㊂该研究进一步证明，ＮＥＴｓ通过释放ＮＥ和激活癌细胞中的ＴＬＲ４⁃ｐ３８⁃ＰＧＣ⁃１α轴来增加线粒体的生物合成和癌细胞中的氧化磷酸化，进而增加癌细胞的能量来促进肿瘤生长与增殖㊂ＮＥＴｓ还通过影响线粒体裂变㊁融合和线粒体自噬来维持线粒体的稳态㊂这些结果说明ＮＥＴｓ不仅能促进结直肠癌细胞增殖，还能促进结直肠癌肝转移细胞的增殖，而这种作用都能被ＮＥＴｓ抑制剂所消除㊂肿瘤的增殖需要新生血管为肿瘤细胞提供营养物质，ＮＥＴｓ通过诱导肿瘤血管生成来驱动肿瘤生长㊂ＮＥＴｓ的组分ＭＭＰ⁃９不仅能降解和重塑细胞外基质，还能通过刺激血管内皮生长因子激活血管，促进肿瘤血管生成，从而促进肿瘤的增殖［２０］㊂２ ２㊀ＮＥＴｓ促进结直肠癌转移㊀肿瘤转移是造成癌症患者死亡的主要原因之一，循环肿瘤细胞是结直肠癌转移的前体细胞㊂Ｒａｙｅｓ等［２３］在小鼠的结直肠癌模型中发现，循环肿瘤细胞与ＮＥＴｓ关系密切，ＮＥＴｓ可以诱捕循环肿瘤细胞，使其黏附于肝脏，促进结直肠癌的肝转移㊂进一步的体外实验发现ＮＥＴｓ上的癌胚抗原细胞黏附分子１是介导结肠癌⁃ＮＥＴｓ相互作用的重要黏附分子，有助于促进小鼠和人结肠癌细胞的体外转移㊂研究还发现在小鼠模型中敲除癌胚抗原细胞黏附分子１后，结肠癌细胞的黏附㊁迁移和转移能力均显著降低㊂另一项研究显示，ＮＥＴｓ可以通过捕获循环肿瘤细胞并使其黏附于肺内皮细胞表面，促进结直肠癌的肺转移㊂这提示ＮＥＴｓ不仅能捕获循环肿瘤细胞而且促使其黏附于肝或肺内皮细胞表面，从而驱动结直肠癌向肝或肺的转移［２４］㊂研究发现，ＮＥＴｓ的主要成分ＮＥ也可以促进结直肠癌的转移［２５］㊂这可能是由于ＮＥ上调血管内皮细胞表面黏附分子的表达，从而促进了肿瘤细胞对内皮细胞的黏附，为转移前微环境创造了有利条件；ＮＥ还能够通过水解细胞外基质来激活尿激酶型纤维蛋白酶原，使细胞间连接破坏加速，从而促进肿瘤的转移［２６⁃２７］㊂结直肠癌最常见的转移部位是肝，ＮＥＴｓ是结直肠癌肝转移的重要驱动因素，ＮＥＴｓ的释放是中性粒细胞促进结直肠癌肝转移的主要模式［２３，２８］㊂Ｔｏｈｍｅ等［１５］研究发现，结直肠癌肝转移患者在进行治疗性肝切除术后，手术应激会导致肝脏内ＮＥＴｓ的形成增加；在小鼠结直肠癌模型，分别利用ＤＮａｓｅＩ水解ＮＥＴｓ或ＰＡＤ４抑制剂抑制ＮＥＴｓ形成后，小鼠肝脏的转移病灶明显减少，说明手术应激下增加的ＮＥＴｓ可促进结直肠癌肝转移，而这种转移作用可被ＮＥＴｓ抑制剂所消除㊂进一步体外实验发现，ＮＥＴｓ在癌细胞中可以通过触发高速泳动族蛋白Ｂ１的释放并激活Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）９依赖的信号通路，促进癌细胞的黏附㊁增殖和迁移㊂另一项研究显示，ＮＥＴｓ通过激活ＴＬＲ４／９依赖的信号通路上调环加氧酶⁃２的表达，从而促进肝细胞癌的转移潜能［２９］㊂这些结果提示ＮＥＴｓ能够通过某些途径促进结直肠癌肝转移，而ＮＥＴｓ抑制剂能够抑制结直肠癌的肝转移，有望成为结直肠癌转移的治疗靶点㊂２ ３㊀ＮＥＴｓ促进结直肠癌复发㊀结直肠癌有两种类型的复发：一种是术后残留癌细胞增殖所引起的复发，术后残留的癌细胞继续增殖和播散，当检测到复发病灶时，这已经成为一种综合性疾病，手术切除复发病灶并不能治愈这种疾病；另一种类型是休眠癌细胞被唤醒所引起的复发，癌细胞经历了一个休眠阶段，休眠癌细胞的重新激活是偶然或随机的，这可能是一种孤立的病灶，因此切除复发病灶更有可能治愈［３０］㊂在乳腺癌㊁前列腺癌等肿瘤中，虽然原发肿瘤已被有效治疗，但播散的肿瘤细胞长期处于休眠状态而不能被检测到，可在某些情况下被唤醒，造成肿瘤复发或远处转移［３１］㊂Ａｌｂｒｅｎｇｕｅｓ等［４］通过小鼠乳腺癌和前列腺癌模型发现，利用脂多糖或烟草刺激肺部产生持续性炎症后，ＮＥＴｓ中的ＮＥ和ＭＭＰ⁃９两种酶可唤醒休眠中的肿瘤细胞，促进肿瘤的肺部转移；而利用ＰＡＤ４抑制剂抑制ＮＥＴｓ形成或ＤＮａｓｅＩ水解ＮＥＴｓ后，这种转移作用可被消除㊂进一步研究发现，ＮＥＴｓ中的ＤＮＡ骨架可与细胞外基质中的层黏连蛋白结合，同时ＮＥＴｓ中的ＮＥ和ＭＭＰ⁃９定位至ＤＮＡ骨架，共同连续裂解层黏连蛋白，后者通过激活整合素α３β１及下游ＦＡＫ／ＥＲＫ／ＭＬＣＫ／ＹＡＰ信号通路唤醒休眠肿瘤细胞，从而促进肿瘤的复发转移㊂在结直肠癌中，休眠的癌细胞也可被重新激活而造成结直肠癌的复发或转移㊂Ｗａｎｇ等［３２］对１２０例非转移性结直肠癌患者的研究发现，术后感染产生的脂多糖能够诱导ＮＥＴｓ形成，血清中ＮＥＴｓ标志物ＭＰＯ⁃ＤＮＡ与结直肠癌的复发率显著相关㊂该研究还发现，在结直肠癌小鼠模型中，ＮＥＴｓ通过激活ＴＬＲ９及ＴＬＲ９依赖的下游通路，促进结直肠癌的进展；利用ＤＮａｓｅＩ水解小鼠结直肠癌模型ＮＥＴｓ后，术后的复发病灶明显减少，而基因敲除ＴＬＲ９可明显抑制ＮＥＴｓ的形成㊂另一项研究也证实了术后ＮＥＴｓ的增加是导致结肠癌复发的主要原因［３３］㊂研究结果提示，ＮＥＴｓ的增加与结直肠癌的复发率升高显著相关，而利用ＤＮａｓｅＩ水解ＮＥＴｓ或基因敲除ＴＬＲ９抑制ＮＥＴｓ的形成后，可明显减少结直肠癌的复发病灶㊂ＮＥＴｓ中的ＮＥ和ＭＭＰ⁃９两种酶可唤醒休眠中的肿瘤细胞，具有促进肿瘤复发的作用，这也为临床中延长肿瘤休眠期，减缓其复发提供了新的研究思路㊂２ ４㊀ＮＥＴｓ与结直肠癌预后的关系㊀ＮＥＴｓ与结直肠癌的预后密切相关，血浆中游离的ＤＮＡ和ＭＰＯ⁃ＤＮＡ是ＮＥＴｓ形成的生物标志物，可以在血清中检测［３４⁃３５］㊂Ｙａｚｄａｎｉ等［２２］通过对２７例结直肠癌肝转移患者的术前血清中ＭＰＯ⁃ＤＮＡ水平进行定量检测发现，与健康对照组相比，结直肠癌患者的术前血清ＭＰＯ⁃ＤＮＡ水平显著升高（Ｐ＜０ ００１）㊂该研究进一步分析了术前血清中ＭＰＯ⁃ＤＮＡ水平与结直肠癌患者中位无病生存期和生存期的关系，单因素分析发现，与术前低ＭＰＯ⁃ＤＮＡ患者相比，高ＭＰＯ⁃ＤＮＡ患者的中位无病生存期显著降低（５ ５个月ｖｓ３１ ０个月，Ｐ＜０ ００１），同样术后高ＭＰＯ⁃ＤＮＡ患者的中位总生存期显著降低（２６ ２个月ｖｓ４３ ２个月，Ｐ＜０ ００１）；多变量分析发现，较高ＭＰＯ⁃ＤＮＡ水平与较差的总生存期显著相关（ＨＲ：２ １３，９５％ＣＩ：１ ４３ ４ １７，Ｐ＜０ ０１）㊂该研究说明术前高水平的ＭＰＯ⁃ＤＮＡ是结直肠癌患者总生存期的独立预测因子，即ＭＰＯ⁃ＤＮＡ水平越高，结直肠癌预后越差㊂Ｔｏｈｍｅ等［１５］分析了５０例接受肝切除术治疗的结直肠癌患者，对其血清中的ＮＥＴｓ标志物ＭＰＯ⁃ＤＮＡ复合物进行定量检测，发现与术前低ＭＰＯ⁃ＤＮＡ的患者相比，高ＭＰＯ⁃ＤＮＡ患者的无病生存期显著缩短㊂该研究还发现，利用ＤＮａｓｅＩ或ＰＡＤ４抑制剂等药物阻止ＮＥＴｓ的形成能够消除这种效应㊂另外Ｓｔｅｈｒ等［３６］的研究证实，ＮＥＴｓ大量存在于人类结肠癌组织中，与较差的肿瘤分期和淋巴结转移有关㊂这些结果提示ＮＥＴｓ与结直肠癌患者的预后密切相关，ＮＥＴｓ水平越高，结直肠癌患者的预后越差㊂血浆ｃｆＤＮＡ中主要来源于ＮＥＴｓ，由活化的中性粒细胞所释放㊂在结直肠癌患者中，ｃｆＤＮＡ水平升高与预后不良有关［３５］㊂通过检测ｃｆＤＮＡ，可以对结直肠癌进行实时监测，能为评估肿瘤负担和确定基因突变类型提供新的方法［３７］㊂这些结果表明ＭＰＯ⁃ＤＮＡ和ｃｆＤＮＡ作为ＮＥＴｓ的标志物，与结直肠癌的预后不良相关，且获取方便，易于检测，有望成为结直肠癌的诊断标志物和治疗靶点㊂３ 结语近年来，ＮＥＴｓ已成为研究的热点，其在恶性肿瘤发生㊁发展㊁复发及预后等方面的作用值得关注㊂ＮＥＴｓ可促进结直肠癌的增殖㊁转移和复发，是结直肠癌预后的独立预测因子㊂在结直肠癌小鼠模型中，使用ＤＮａｓｅＩ或ＰＡＤ４抑制剂能够抑制结直肠癌增殖㊁转移和复发㊂因此，深入探讨ＮＥＴｓ及其抑制剂在结直肠癌中的作用有重要意义㊂但ＮＥＴｓ能否成为结直肠癌的治疗新靶点及预后生物标志物，仍需大量前瞻性研究进行验证㊂参考文献［１］ＪａｉｌｌｏｎＳ，ＰｏｎｚｅｔｔａＡ，ＤｉＭｉｔｒｉＤ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄｐｌａｓ⁃ｔｉｃｉｔｙｉｎｔｕｍｏｕｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２０２０，２０（９）：４８５－５０３．［２］ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ，ＲｅｉｃｈａｒｄＵ，ＧｏｏｓｍａｎｎＣ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｋｉｌｌｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５３２－１５３５．［３］ＭａｓｕｃｃｉＭＴ，ＭｉｎｏｐｏｌｉＭ，ＤｅｌＶｅｃｃｈｉｏＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ（ＮＥＴｓ）ｉｎｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓ⁃ｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：１７４９．［４］ＡｌｂｒｅｎｇｕｅｓＪ，ＳｈｉｅｌｄｓＭＡ，ＮｇＤ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｄｕｃｅｄｄｕｒｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｗａｋｅｎｄｏｒｍａｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３６１（６４０９）：ｅａａｏ４２２７．［５］ＸｉａＣ，ＤｏｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ，２０２２：ｐｒｏｆｉｌｅｓ，ｔｒｅｎｄｓ，ａｎｄｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＭｅｄＪ（Ｅｎｇｌ），２０２２，１３５（５）：５８４－５９０．［６］黄杨媛，汪丽燕，陈彩煌．ＦＯＸＡ在消化系统恶性肿瘤中的作用研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２２，１５（２）：１７５－１７８．［７］柯立晖，李㊀辉．血细胞计数及功能与肿瘤患者静脉血栓栓塞症相关性研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２２，１５（４）：２９２－２９７．［８］ＨａｌｖｅｒｓｏｎＴＷ，ＷｉｌｔｏｎＭ，ＰｏｏｎＫＫ，ｅｔａｌ．ＤＮＡｉｓａｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇ，２０１５，１１（１）：ｅ１００４５９３．［９］ＣｈｅｎＴ，ＬｉＹ，ＳｕｎＲ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＮＥＴｏｓｉｓｏｎｎｅｕｔｒｏ⁃ｐｈｉｌｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２１，１２：７７５２６７．［１０］ＴｈｉａｍＨＲ，ＷｏｎｇＳＬ，ＷａｇｎｅｒＤＤ，ｅｔａｌ．ＣｅｌｌｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮＥＴｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌ，２０２０，３６：１９１－２１８．［１１］ＣａｈｉｌｏｇＺ，ＺｈａｏＨ，ＷｕＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌＮＥＴｏｓｉｓｉｎｏｒｇａｎｉｎｊｕｒｙ：ｎｏｖｅｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｄｅａｔｈｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍ⁃ｍａｔｉｏｎ，２０２０，４３（６）：２０２１－２０３２．［１２］ＰａｐａｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓＶ，ＭｅｔｚｌｅｒＫＤ，ＨａｋｋｉｍＡ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓ⁃ｔａｓｅａｎｄｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１０，１９１（３）：６７７－６９１．［１３］ＬｉＰ，ＬｉＭ，ＬｉｎｄｂｅｒｇＭＲ，ｅｔａｌ．ＰＡＤ４ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２０１０，２０７（９）：１８５３－１８６２．［１４］郑㊀莹，王泽洲．全球结直肠癌流行数据解读［Ｊ］．中华流行病学杂志，２０２１，４２（１）：１４９－１５２．［１５］ＴｏｈｍｅＳ，ＹａｚｄａｎｉＨＯ，Ａｌ⁃ＫｈａｆａｊｉＡＢ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｍｅｔａｓ⁃ｔａｓｅｓａｆｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，７６（６）：１３６７－１３８０．［１６］ＺｈｕＢ，ＺｈａｎｇＸ，ＳｕｎＳ，ｅｔａｌ．ＮＦ⁃κＢａｎｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｃｏｏｐｅｒａｔｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０２１，４０５（２）：１１２７０７．［１７］ＤｅｍｅｒｓＭ，ＷｏｎｇＳＬ，ＭａｒｔｉｎｏｄＫ，ｅｔａｌ．ＰｒｉｍｉｎｇｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｔｏｗａｒｄＮＥＴｏｓｉｓｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，５（５）：ｅ１１３４０７３．［１８］Ｍｉｌｌｅｒ⁃ＯｃｕｉｎＪＬ，ＬｉａｎｇＸ，ＢｏｏｎｅＢＡ，ｅｔａｌ．ＤＮＡｒｅｌｅａｓｅｄｆｒｏｍｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ（ＮＥＴｓ）ａｃｔｉｖａｔｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９，８（９）：ｅ１６０５８２２．［１９］ＺｅｎｌａｎｄｅｒＲ，ＨａｖｅｒｖａｌｌＳ，ＭａｇｎｕｓｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ⁃ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０２１，１１（１）：１８０２５．［２０］ＭｏｎｄａｌＳ，ＡｄｈｉｋａｒｉＮ，ＢａｎｅｒｊｅｅＳ，ｅｔａｌ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９（ＭＭＰ⁃９）ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ：ａｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１９４：１１２２６０．［２１］ＧｏｎｇＬ，ＣｕｍｐｉａｎＡＭ，ＣａｅｔａｎｏＭＳ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｓｏｎｌｕｎｇｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＣＸＣＲ２ａｎｄｎｅｕｔｒｏ⁃ｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１３，１２（１）：１５４．［２２］ＹａｚｄａｎｉＨＯ，ＲｏｙＥ，ＣｏｍｅｒｃｉＡＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｄｒｉｖｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｔｕｍｏｒｓｔｏａｕｇｍｅｎｔｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１９，７９（２１）：５６２６－５６３９．［２３］ＲａｙｅｓＲＦ，ＭｏｕｈａｎｎａＪＧ，ＮｉｃｏｌａｕＩ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｓｉｎｄｕｃｅｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｗｉｔｈｔａｒｇｅｔａｂｌｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｐｒｏｍｏｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０１９，５（１６）：ｅ１２８００８．［２４］ＭｉｚｕｎｏＲ，ＫａｗａｄａＫ，ＩｔａｔａｎｉＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｒ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（３）：５２９．［２５］ＨｏＡＳ，ＣｈｅｎＣＨ，ＣｈｅｎｇＣＣ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅａｓａｄｉａｇ⁃ｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏ⁃ｔａｒｇｅｔ，２０１４，５（２）：４７３－４８０．［２６］ＨｕａｎｇＨ，ＺｈａｎｇＨ，ＯｎｕｍａＡＥ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅａｎｄｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０２０，１２６３：１３－２３．［２７］ＹｕＬ，ＺｈｏｎｇＬ，ＸｉｏｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｐｒｏ⁃ｔｅｏｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐ２００ＣＵＸ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎＡＰＬ［Ｊ］．ＬｉｆｅＳｃｉ，２０２０，２４２：１１７２２９．［２８］ＹａｎｇＬ，ＬｉｕＱ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＤＮＡｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｖｉａＣＣＤＣ２５［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０２０，５８３（７８１４）：１３３－１３８．［２９］ＹａｎｇＬＹ，ＬｕｏＱ，ＬｕＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｐｒｏｖｏｋｉｎｇｔｕｍｏｒｏｕｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０２０，１３（１）：３．［３０］ＷａｎｇＲ，ＳｕＱ，ＹａｎＺＰ．Ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓ⁃ｔａｓｉｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＣｌｉｎＣａｓｅｓ，２０２１，９（２４）：６９６４－６９６８．［３１］ＳｏｓａＭＳ，ＢｒａｇａｄｏＰ，Ａｇｕｉｒｒｅ⁃ＧｈｉｓｏＪＡ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｏｒｍａｎｃｙ：ａｎａｗａｋｅｎｉｎｇｆｉｅｌｄ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４（９）：６１１－６２２．［３２］ＷａｎｇＷＷ，ＷｕＬ，ＬｕＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｄｕｅｔｏｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓａｆｔｅｒｃｕｒａｔｉｖｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２１，１４７（９）：２６０９－２６１９．［３３］Ａｌ⁃ＨａｉｄａｒｉＡＡ，ＡｌｇｅｔｈａｍｉＮ，ＬｅｐｓｅｎｙｉＭ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１９，１０（１２）：１２３８－１２４９．［３４］ＤｏｎｋｅｌＳＪ，ＷｏｌｔｅｒｓＦＪ，ＩｋｒａｍＭＡ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉ⁃ｄａｓｅ（ＭＰＯ）⁃ＤＮＡｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｓｍａｒｋｅｒｆｏｒｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ（ＮＥＴｓ）ｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｆａｃ⁃ｔｏｒｓｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０２１，１６（８）：ｅ０２５３６９８．［３５］ＡｌｅｋｓｅｅｖａＬ，ＭｉｒｏｎｏｖａＮ．Ｒｏｌｅｏｆｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅＤＮＡａｎｄｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕ⁃ｃｌｅａｓｅｓｉｎｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２１，２２（２２）：１２２４６．［３６］ＳｔｅｈｒＡＭ，ＷａｎｇＧ，ＤｅｍｍｌｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｄｒｉｖｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＰａｔｈｏｌ，２０２２，２５６（４）：４５５－４６７．［３７］Ｒｉｖａｓ⁃ＤｅｌｇａｄｏＡ，ＮａｄｅｕＦ，ＥｎｊｕａｎｅｓＡ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌａｎｄｓｃａｐｅａｎｄｔｕｍｏｒｂｕｒｄｅｎａｓｓｅｓｓｅｄｂｙｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅＤＮＡｉｎｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ⁃ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｉｎａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０２１，２７（２）：５１３－５２１．［收稿日期㊀２０２２－０７－０２］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式党春萍，岳红云，张百红．中性粒细胞胞外诱捕网与结直肠癌关系的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（３）：２９５－２９９．㊀㊀［摘要］㊀地中海贫血是我国南方地区最常见的单基因隐性遗传病，其发病机制为基因变异导致血红蛋白α链及非α链合成比例失衡，临床表现为慢性溶血性贫血及铁过载等异常㊂目前地中海贫血的治疗方法包括输血结合去铁治疗㊁药物治疗㊁造血干细胞移植㊁基因治疗和铁调素相关治疗等，该文对其临床治疗进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀地中海贫血；㊀输血治疗；㊀造血干细胞移植；㊀中医药；㊀铁调素㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５５６ ７㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０３－０２９９－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０３．２１Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ㊀ＬＯＮＧＸｉ⁃ｇｕｉ，ＬＩＨｏｎｇ⁃ｍｉａｎ，ＱＩＮＴｉｎｇ，ｅｔａｌ．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｎａｔａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｈｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎ（ＧｕａｎｇｘｉＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ），Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀ＴｈａｌａｓｓｅｍｉａｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｄｉｓｅａｓｅｉｎｓｏｕｔｈｅｒｎｐａｒｔｓｏｆＣｈｉｎａ．Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈａｌａｓｓｅｍｉａｉｓｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｌｅａｄｉｎｇｔｏａｎｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒａｔｉｏｏｆｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎαｃｈａｉｎａｎｄｎｏｎ⁃αｃｈａｉｎ，ａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈａｌａｓｓｅｍｉａａｒｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｃｈｒｏｎｉｃｈｅｍｏｌｙｔｉｃａｎｅｍｉａ。
中性粒细胞胞外诱捕网在炎症相关疾病中的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网在炎症相关疾病中的研究进展杨春艳;李亚军【期刊名称】《微生物与感染》【年(卷),期】2017(012)004【摘要】中性粒细胞是抵御病原体入侵机体的第一道防线,通过趋化和吞噬作用使病原体失活,从而进行免疫防御,杀灭病原体.研究证实,中性粒细胞通过吞噬病原体、分泌抗微生物蛋白颗粒来杀灭病原微生物.2004年Brinkmann发现了一种中性粒细胞新型抗感染机制,即中性粒细胞经病原体活化刺激后释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap,NET)至细胞外.NET是由双链DNA染色质和镶嵌在染色质上的抗菌蛋白构成的纤维网格状结构,通过网罗、捕获而杀灭病原体.诸多研究表明,NET在炎症相关疾病中起重要作用,其生成和降解会影响急慢性炎性疾病的病理过程.本文主要从NET的特征、产生机制、抗菌作用及其在炎性相关疾病中的作用等方面着手,概述其最新研究进展,为炎性疾病的治疗及其药物开发提供新的思路和方向.【总页数】6页(P248-253)【作者】杨春艳;李亚军【作者单位】宁夏医科大学临床医学院,银川 750001;西安医学院第一附属医院,西安 710077【正文语种】中文【相关文献】1.中性粒细胞胞外诱捕网及其在肺部炎症性疾病中的作用研究进展 [J], 杨霞;宁宗2.中性粒细胞胞外诱捕网在消化系相关疾病中的研究进展 [J], 廖星;王丹;黄才斌3.中性粒细胞胞外诱捕网及其参与的免疫炎症性疾病研究进展 [J], 刘春晓;胡庆华4.中性粒细胞胞外诱捕网及其参与的免疫炎症性疾病研究进展 [J], 刘春晓;胡庆华5.中性粒细胞胞外诱捕网在炎症性疾病中的研究进展 [J], 李福兴;张自华;李雪梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中性粒细胞胞外杀菌网络的研究
中性粒细胞胞外杀菌网络的研究摘要中性粒细胞又称为多形核白细胞（polymorphonuclear neutrophils, PMNs），是机体抵御微生物病原体入侵的第一道防线。
PMNs的灭菌方式主要分为呼吸爆发和形成胞外杀菌网络（neutrophil extracellular traps, NETs），后者的效率远远高于前者。
胞外杀菌网络由核酸物质和颗粒蛋白组成，在诱导因子刺激下形成网状结构，捕杀病原体，其内在杀菌机制成为近年PMNs杀菌功能的研究热点。
关键词中性粒细胞；胞外杀菌网络；杀菌机制Research on the Neutrophil Extracellular Traps of Polymorphonuclear NeutrophilsLIANG YaGuangdong Polytechnic Institute，Guangzhou 510091 Guangdong ProvinceAbstract Polymorphonuclear neutrophils （PMNs）are one of the first defenses against invading microbes. There are two ways for PMNs to kill bacteria, phagocytosis and neutrophil extracellular traps （NETs）, which is much more effective. NETs are composed of DNA and protein. After the stimulation of inducing factor, NETs appear and capture the pathogens. The mechanism of NETs becomes a current research focus in the field of PMNs.Keywords Polymorphonuclear neutrophils；neutrophil extracellular traps；bactericidal mechanism中性粒细胞，即分叶核白细胞（polymorphonuclear neutrophils，PMNs），胞内含呈弥散性分布的颗粒，它处于机体抵御化脓性细菌等微生物病原体入侵的第一线，在非特异性细胞免疫系统中起十分重要的作用[1，2]。
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中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病关系的研
究进展
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类临床常见的
慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和
克罗恩病（Crohn's Disease, CD）。
中性粒细胞（Neutrophil）是机体炎
症过程中的重要成分之一，而中性粒细胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）则是中性粒细胞发挥杀菌和调控炎症反应的
重要机制。
本文将探讨中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病之间的关系，并对该领域的研究进展进行总结。
一、中性粒细胞外诱捕网的形成与功能
中性粒细胞外诱捕网是由中性粒细胞释放出的一种细丝状结构，其
中包含DNA、组蛋白颗粒以及各种细胞内和细胞外分子。
中性粒细胞
外诱捕网的形成主要依赖于一系列分子和信号通路的激活，如肌动蛋
白聚合、ROS（Reactive Oxygen Species）产生等。
中性粒细胞外诱捕
网在抵御病原微生物、调控炎症反应、促进血液凝块形成等方面具有
重要功能。
二、中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病的关系
近年来的研究表明，中性粒细胞外诱捕网在炎症性肠病的发生和发
展中起到了重要作用。
首先，炎症性肠病患者中中性粒细胞外诱捕网
的水平明显升高，且与炎症程度呈正相关。
其次，中性粒细胞外诱捕
网参与了炎症性肠病的免疫调控过程，通过释放抗菌肽和相关细胞因
子，调控了炎症反应的平衡。
此外，中性粒细胞外诱捕网的形成还可以导致肠道上皮屏障的破坏，加剧炎症性肠病的程度。
三、中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病的调控机制
中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病之间的调控机制涉及多个信号通路和细胞因子的参与。
研究发现，IL-17和TNF-α等炎症因子能够诱导中性粒细胞外诱捕网的形成，并增强其杀菌活性。
另外，炎症性肠病患者中一些关键的信号通路如NLRP3炎症小体和Toll样受体通路的活化也与中性粒细胞外诱捕网的形成密切相关。
四、中性粒细胞外诱捕网在炎症性肠病诊断和治疗中的应用前景
中性粒细胞外诱捕网在炎症性肠病的诊断和治疗中具有重要的应用前景。
通过检测血液和粪便中中性粒细胞外诱捕网的水平可以对炎症性肠病进行早期诊断和疾病活动度的评估。
此外，中性粒细胞外诱捕网也被认为是炎症性肠病治疗的潜在靶点，抑制中性粒细胞外诱捕网的形成和功能可能成为治疗炎症性肠病的新方法。
总结：
中性粒细胞外诱捕网在炎症性肠病中的研究进展显示了其与炎症性肠病的密切关系，以及其在炎症反应调控、疾病诊断和治疗中的潜在应用价值。
然而，目前对于中性粒细胞外诱捕网与炎症性肠病之间的关系及其机制了解尚不完全，还需要进一步的研究来揭示其中的具体细节，以期为炎症性肠病的防治提供更为准确的靶点和策略。