糖尿病药物治疗

磺脲类药物禁忌证
• • • • • • • 1、1型糖尿病或胰性糖尿病 2、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠。 3、手术前后患者。 4、合并严重感染。 5、应激或严重创伤。 6、糖尿病急性并发症 7、既往对SU类降糖药有该模式或严重不良 反应者 • 8、严重肝肾疾病患者。
磺脲类药物禁忌证
• • • • 9、严重的心、肺、脑等并发症。 10、血液病。 11、活动性肺结核。 12、严重的垂体功能和甲状腺功能不 全 • 13、肾上腺皮质功能减退。
（四）噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮 类 曲格列酮 ：由于肝损害而停用 罗格列酮 ：禁用于有心衰病史或有心衰 危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是 缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或 发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血 脂紊乱的患者。目前已退市。 吡格列酮
作用机制
• 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的高度 选择性及强有力的激动剂。 • PPARγ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基 因的转录。 • 加强胰岛素所导致的葡萄糖转运子（GLUT）向细 胞运转，促使胰岛素介导的葡萄糖摄取，增加胰 岛素的敏感性及减轻胰岛素抵抗。由于不刺激胰 岛素分泌，故可改善胰岛β细胞功能；还可增加肝 糖原合成酶的活性，减少肝内糖异生；降低血浆 甘油三酯、游离脂肪酸，增高高密度脂蛋白胆固 醇水平；减少尿白蛋白排泄。
MET不良反应
• 1、5%-20%的患者出现可逆性消化道反应。 主要表现为腹胀、腹泻、腹部不适、恶心、 呕吐、食欲不振、腹痛。所有消化道反应 均为轻度或中度。 • 2、最严重的反应:乳酸性酸中毒。 • 3、其他罕见不良反应：维生素B12和叶酸 的吸收减少、巨幼红细胞性贫血、皮肤过 敏反应、胆汁淤积性黄疸、血管炎、肺炎。
临床应用
• 2型DM患者的β细胞功能随时间而衰减，对于临床 诊断超过10年的2型DM患者疗效相对较差。由于β 细胞功能的逐渐衰竭，单独使用任何一种磺脲类 药物治疗都不能完全有效，应联合应用胰岛素和 其他类型的口服降糖药物（包括噻唑烷二酮类， α－糖苷酶抑制剂和二甲双胍）。 • 当β细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时，磺 脲类药物将不再有效，应该停用磺脲类药物，换 用外源性胰岛素治疗。
适应症
• 1、用于1型、2型DM餐后血糖控制不佳 患者：1型DM，可与胰岛素联用，减少 胰岛素用量。 • 2、糖耐量异常的干预治疗。
药代动力学
• 1、主要在肠道中降解，基本无药物蓄 积。 • 2、拜糖平开始口服25-50mg,进餐时服 用，2-3次/d。最大剂量可至200mg/次， 3次/d。
药物相互作用或注意事项
（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)
• 非磺脲类药物 • 瑞格列奈 类似磺酰脲类，通过关闭ATP-钾 通道促进胰腺β细胞分泌内源性胰岛素。 • 本药作用快而短暂，降糖作用呈剂量依赖 性，促胰岛素分泌作用部分通过葡萄糖介 导，依赖于一定浓度的血浆葡萄糖水平。 餐前服用0.5～4mg，从小剂量开始，每日3 次，根据血糖逐渐调整剂量，不进餐不服 药，用药较灵活，又称餐时血糖调节剂。
不良反应
• 肝功损害：用药前必须查肝功能，用药第一年每2 月查肝功能，以后亦应定期复查，如ALT大于正常 上限的2.5倍即停药，仅轻度升高应密切观察。
• 液体潴留：可发生轻度至中度皮肤水肿，特别是 伴有心力衰竭和应用胰岛素的患者。而血液稀释 可引起血红蛋白和红细胞压积轻度降低、血浆脂 质谱的改变。 • 体重增加： PPARγ激活后，刺激前脂细胞分化为 脂细胞，体脂增加。
（二）双胍类降糖药
• 药代动力学 • 吸收：主要在小肠吸收，一般6h后吸收完 全，药效时间6-8h,口服0.5-1.5g时绝对生物 利用度为50%-60%，
• 分布和代谢：主要分布在食管、胃、十二 指肠、肝肾，不在肝脏及体内代谢。 • 排泄：经肾随尿液排泄。
作用机制
• 盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride,MET） • 血糖正常时，MET不会降低血糖，高血糖时 ， 可使增高的血糖降低，，但极少引起临床低血 糖。因此更确切的说， MET是抗高血糖药，而 非单纯降低血糖药物，此点与磺脲类及胰岛素 降糖药有明显不同。
糖尿病药物治疗
中医院内科
糖尿病药物治疗
• 糖尿病（Diabetes mellitus DM）是一 组由遗传因素、环境因素及其相互作 用而引起的临床综合征。因胰岛素缺 乏和(或)胰岛素生物作用障碍，引起糖、 蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列 代谢紊乱。
糖尿病药物治疗
• 临床以高血糖为主要共同特征，久病 引起多系统损害。不仅引起酮症酸中 毒、高渗昏迷、感染等急性并发症， 而且还可引起冠心病、脑血管疾病、 肢端坏疽、失明、尿毒症以及神经病 变等严重慢性并发症，严重影响病人 的生活质量和寿命。
不良反应
• 低血糖：较少引起低血糖，与其他降糖药 合用可出现低血糖。
• 其他：消化道症状如腹泻，全身反应有头 晕、头痛等。与雌二醇和炔诺酮的口服避 孕药同时服用，会降低血浆中后两种药物 的浓度达30%，从而导致避孕失败，因此与 口服避孕药同服的患者应谨慎。
适应证与禁忌证
• 用于： • 2型DM，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时尤 为适用，单独或与促胰岛素分泌剂、双胍类、胰 岛素合用均可增效。 • 下列情况下应注意： • ① 肝功能不全：转氨酶大于正常高限的2～2.5倍 者应禁用，介于正常与2.5倍之间者须查明原因， 有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下 慎用。 • ② 轻度贫血及水肿，有心功能不全者，根据情况 慎用或禁用。
药物不良反应
1.低血糖反应 与剂量过大、饮食不配合、使用长 效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有 关，尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者，格 列本脲明显。
2.胃肠道反应 常见的有恶心、呕吐、胃痛、厌食 和腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继续服药可 消失。 3.其他 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁 郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，
（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)
适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的2型 糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良 者。应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。 • 不良反应较少。低血糖发生率较低。
• 少数病例可出现低血糖，与二甲双胍合用会增加 低血糖危险，可出现头痛、暂时性视觉异常、胃 肠道反应如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。 • 可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。 • 肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。
（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)
• 胰外作用
• 加强了胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡 萄糖的摄取和利用； • 增强肝脏胰岛素作用，抑制肝糖生成。 • 减少胰岛素在肝脏的降解。
甲苯磺丁脲 （D860） 氯磺丙脲 第一代磺脲类，作用于胰岛β 细胞膜上磺酰脲受 体而促进胰岛素释放.产生降糖作用
作用机制
1、通过激活AMP激活蛋白激酶信号系统发挥多方 面代谢调节作用。 2、改善胰岛素抵抗，增加胰岛素介导的周围组织对 葡萄糖的利用。 3、增加基础葡萄糖的利用。 4、降低肝脏葡萄糖的产生和输出。 5、增加胰岛素受体的数量和亲和力 6、改善细胞膜上的葡萄糖运转 7、减少肠道对葡萄糖的吸收
MET对DM其他有利作用
药物相互作用
1、阿卡波糖可显著降低MET的急性生物利用 度。
2、西咪替丁能竞争性抑制MET的肾小管分泌， 使药物浓度增高50%，增加生物利用度。 3、乙醇可抑制肝糖原异生，增强MET的作用。
三、α -葡萄糖苷酶抑制剂
• 常用阿卡波糖 从小剂量开始，逐渐增加剂量，应 在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服用。 • 竞争性抑制小肠上皮刷状缘α-葡萄糖苷酶，防止1， 4糖苷键水解，使多糖（淀粉）、双糖（蔗糖、麦 芽糖）的水解产生葡萄糖的速度减慢，血糖峰值 降低，因而主要降低餐后血糖。不刺激胰岛素分 泌，可缓解高胰岛素血症。
MET禁忌证
• • • • • • • 1、肝肾功能减退者 2、处于低氧状态者 3、既往有乳酸酸中毒病史者 4、酗酒者 5、孕妇、哺乳期妇女及儿童 6、急、慢性代谢性酸中毒 7、近期有上消化道出血、血液系统疾病者
MET禁忌证
• 8、当天使用造影剂者，如碘化物造影剂可 引起急性肾功能变化。 • 9、有慢性严重的胃肠道疾病。 • 10、二甲双胍过敏者。 • 11、严重的维生素B12和叶酸缺乏者。 • 12、全身营养状况差，有严重营养不良和 消瘦者。 • 13、外科手术者。
糖尿病药物治疗
• • • • • • • （一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂) 1.磺脲类 2.非磺脲类 （二）双胍类 （三）葡萄糖苷酶抑制剂 （四）噻唑烷二酮类 （五）胰岛素
（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)
• 磺脲类(sulphonylurea,SU)
促进胰岛 β 细胞释放胰岛素，对正常人和糖尿病人都 有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者、1型糖尿病 患者无效。 作用机制： 磺酰脲类与胰岛 β 细胞表面磺酰脲受体结合， 关闭 ATP敏感的K+通道，导致B细胞去极化，而使电压敏感 性Ca2+ 通道开放，Ca2+ 内流，细胞内钙浓度增加，而 引起胰岛素颗粒的外移和胰岛素释放。
• 1、MET对体重的影响：不会使非肥胖和肥 胖2型DM患者体重增加，可减轻体重。 • 2、 MET对脂肪代谢作用：可降低甘油三酯、 总胆固醇、血游离脂肪酸水平。 • 3、 MET对血管及血流动力学作用：增加纤 维蛋白溶解，改善内皮细胞功能。
MET适应症
• 1、 2型DM患者，特别是伴肥胖、高脂血症、 高胰岛素血症、单纯饮食运动不能控制血 糖者首选。 • 2、糖耐量减退（IGT）或空腹血糖受损 （IFG），为防止和延缓其发展为DM。 • 3、单用SU类药物不理想，可联合MET。 • 4、胰岛素治疗患者，血糖波动大或胰岛素 用量大，有胰岛素抵抗者，可联合MET。
格列苯脲（ 优降糖） 格列吡嗪（ 美必达） 格列齐特（ 达美康） 第二代磺脲，作用较第一代强，降糖作用维持时间 达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低 血糖 格列美脲（亚莫利） 第三代磺脲类，作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)，
低血糖可能性小。降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列 本脲强2倍，每日服用1次即可控制24小时血糖，
应注意定期检查肝功能和血象。一旦出现异 常，应立即停药，并积极给予相应治疗。
药物相互作用ຫໍສະໝຸດ Baidu
1.血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰 松、双香豆素和甲氨喋呤等。 2.肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 3.与噻嗪类、皮质激素：等合用使药效降低 4.肝药酶诱导和抑制剂：可影响本类药物的 作用。 5.从肾小管分泌排泄的有机酸：丙磺舒、别 嘌呤醇等可影响排泄作用。 上述药物相互作用主要针对第一代磺脲类。
临床应用
• 原发性失效 大约10％的糖尿病患者在开始 使用磺脲药物治疗时血糖不能控制 。 • 继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良 好，但经过1～3年后疗效减弱或消失，服 用足量的磺脲类药物后血糖仍然控制不佳。 • 继发性失效主要原因为β细胞功能逐渐恶化 和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合 用药，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、 胰岛素合用可以降低继发性失效的发生率。
药物相互作用
• 可增强瑞格列奈降血糖作用的药物：单胺氧化酶 抑制剂，非选择性β受体阻滞剂，ACE抑制剂，非 甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合 成代谢的激素。肝药酶抑制剂如酮康唑、伊曲康 唑、红霉素、氟康唑可能升高瑞格列奈血浆水平。
• 可减弱瑞格列奈降血糖作用的药物：口服避孕药， 噻嗪类药，皮质激素，甲状腺激素和拟交感神经 药。肝药酶诱导剂如利福平或苯妥英可降低瑞格 列奈片血浆水平。
• 常见的不良作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹 鸣、排气增多等，少数患者有腹痛。 • 单用本药不产生低血糖，但如与磺脲类、胰岛素 合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应 用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效。 • β受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、 贝特类降脂药、华法令、抗酸药、消胆胺、肠道 吸附剂和消化酶制品可降低其作用。肾上腺素、 肾上腺皮质激素、甲状腺素能降低该类药物的降 糖作用。