糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展
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尿 病 患 者 对 磺 酰脲 类 药 物 治 疗 的 原 发 效 应 较 差 ，在 有 效
国外批准 上市治疗糖 尿病 的 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制类 新药有磷 酸 西他利停 （ｉｇ ｐｉ ｐ ｏｐ ａ ） Ｓ ａｌ ｔ ｈ ｓｈ ｔ 和维达利停 （ｉ ａｌ ｔ ｓ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｖ ｌ ｇｐｉ ） ｄ ｉ ｎ 等。 １ ． 胰 高血 糖 素受体拮 抗 剂 ．３ ３ 胰高血糖素受体是属于肠促 胰肽族 。 胰高血糖素受 体拈抗剂可与胰高血糖 素竞争该受体 ，从而阻断其作用 。 目前 正在研究 的一些 作用较强 的多肽类 药物包括去组氨 酸 胰 高血糖 素酰胺和去组 氨酸 谷 氨酸 ，去苯丙胺 一 『 ］ 酸 谷氨酸 ［ 卜胰 高血糖 素酰胺 等。 由于肽 类药物 的代 谢稳定性 和不便于 口服等因素 ，促使人们 寻找非肽类药
・
医 药 综 述
・
糖尿病治疗药物 及其作用靶点研 究进展
张 杰 张 楠 林 燕 。 张爱 兵 葛海 涛
（． １ 江苏黄 河药业股份有 限公 司 盐城 ２４ （ ： ２４（ ） ） ２ 南京 大学黄河药物研 究所 南京 ２ （ ９ ； ３． 海市黄浦 区中心 医院 上海 ． １（３ ） ） 上 中图分类号 ：Ｒ ７ ． ９ ７１ ５ 文献标识码 ：Ａ
物 １
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
参 考 文 献
１ 黄 胜 炎 ． 尿病 治疗 药研 发新 进 展 ［ ］ 上海 医药 ，２０ ， 糖 Ｊ． ０ ９
３（ ： ７－７． ０８ ３６ ３９ ）
２ Ａｍｏ ｉ Ｅ，Ｌ ｕ Ｊ ｒ Ｒ． ａ ，Ｐｉ ａ Ｇ． ｆ ｃ ｃ ｎ ａｅｙ ｏ ｅ ｅｉ ｔ ｓＡ． Ｅ ａ ｙ ａ ｄ Ｓ ｆ ｔ ｆ ｎ ｒ ｔ ｔ ｉ Ｉ ｎ
１ ４—２ ６． ９ ０
（Ａ Ｐ Ｓ）系统 抑制 剂 ｆｃ 和 Ａ Ｂ 、神经 肽 Ｙ拈 抗 剂 、 Ａ ＥＩ Ｒ） １ 一肾上腺素能受体激动剂 和蛋 白酪氨酸磷酸酶 一Ｂ抑 ３ 。 ｌ 制剂等 ； 主要针对胰岛素绝对不 足的治疗药物有环核苷 酸磷酸二酯酶抑制剂 、嘌呤能 （ ２ １ Ｐ Ｙ 受体激动剂 、垂体 腺苷酸环化酶激 活剂等 。 ］ ５１ 葡萄 糖激酶 （ ） ． ＧＫ 激活剂 胰腺 １ ３细胞 和肝细胞都分 泌 Ｇ Ｋ，它促进了葡萄糖 的磷酸化 ，是葡萄糖代谢途径 中的一个关键限速酶。Ｇ Ｋ 激 活剂增加 了 Ｇ Ｋ对 葡萄糖 的亲和力 和 Ｇ Ｋ最大消 除速 率 ，增加 了肝糖代谢 、糖原生成和葡萄糖诱导 的胰 岛素
４ 胰岛素类似物及其制剂
在众多糖尿病治疗方法 【 ，胰岛素注射足最直接和 Ｉ １ 最有 效的方法。已用 于临床的胰 岛素类 似物及其制剂有
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
各种基 因工程的人胰岛素 ，如精蛋白生物合成人胰岛素 ， 以及各种基 因工程 的半合成人 胰岛素 ，如门冬胰 岛素 、 甘精胰岛素和地特胰 岛素 。
５ 糖尿病相关的其他酶靶调节剂
目前 ，主要针对胰岛素抵抗的酶靶调节剂包括糖异 生抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂 （ Ｓ 一 、醛糖还原酶 Ｇ Ｋ ３） 抑制剂 、葡 萄糖 一 一磷酸酶抑制剂 、。 一血管紧张素 ６ 肾素
Ｔ ｅａｙｉ Ｔ ｐ ｉｂ ｔｓ ｊ Ｊ Ａ，２ ０ ，２ ８２ ： ｈ ｒｐ ｙ ｅ２Ｄ ａ ｅｅ Ｊ ． ＡＭ ｎ ｌ ０ ７ ９ （）
２２ 双胍 类 口服 降糖 药 ＿ 双胍类 口服降糖药 主要 有二 甲双胍 、苯 乙双胍 和丁
双胍 。二 甲双胍 因较少引起乳酸 中毒 ，故使用最为广泛 ， 目前 已占据美 国糖 尿病药物市场 的 ２ ％。本 品并不 直接 ８ 刺 激胰岛素分 泌 ，而主要是通过 抑制肝脏 的糖 异生 ，促 进 外周胰 岛素靶组 织对葡 萄糖 的摄取和利用来改 善机体 的胰 岛素敏感性 ，能明显改善患 者的糖耐量 和高胰 岛素 血症 ，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平 。 ２３ 脂 肪酸 代谢 干扰 剂 ． 游离脂 肪 酸 （ Ｆ 可通 过葡 萄糖 一脂 肪酸循环 抑 Ｆ Ａ） 制外 周组织对 葡萄糖 的摄取 和利用 ，使胰 岛素抵抗 进一 步加剧 。 目前认 为 Ｆ Ａ是 引起胰 岛素抵抗 的最主要非激 Ｆ
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
６ 展望
２ ０ 年 ５ ，美 国在研 的糖尿 病治疗 药共 １３ ， ０９ 月 ８个 其 中多 巴胺激动剂溴 隐亭 已获准治疗 ２型糖尿病 ，已递 交上市 申请 １ 个 ，完成 Ⅱ期临床研究 ２ 。未来预计有 １ Ｔ 个 可能年销售额逾 １ ０亿美元 的药 品有 Ｄ Ｐ Ｐ 一Ⅳ抑制剂阿洛 利停 、 肠促胰岛素模拟剂 一 Ｌ Ｇ Ｐ类似物利拉鲁肽 （０９年 ２０ ７ 已获欧盟批准上市 ） 月 和依西那肽长效注射剂等 。 近年 ， 开发的新剂型 主要有 口服复方制剂和预填充笔形 注射器。 另外 ，一些新 型降糖 药物正 在研 制中 ，如钠 一葡萄糖同 向转运体抑制剂 、生长抑素受体亚型 一 ２激动剂和 Ａ Ｐ ＭＫ 激动剂等从不 同角度进行血糖及 代谢的控 制。总之 ，新 型药物将提供更加丰 富的控制血糖方式 ，更好地 纠正代 谢紊乱 ，为糖尿病患者带来福音 ［ １￣ １Ｉ ０］ －
３２ 淀 粉不溶 素 （ ｒｍｌ ｔ ｅ ． Ｐａ ｉ ｉ ） ｎｄ
该药主要作用机 制是减 慢 胃肠 道排 空及对 营养物质 吸收 ，也可能是减少食 物诱 发的胰 高 血糖素释放 ，目前
处于Ⅲ期临床研究 中。在美国进 行的两项 Ⅲ期临床试验 阳性结果表 明该药物对患者有长期的益处 ［ ｌ ５。 ８
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
由于肽类 药物 的代谢 稳定性 和不便 于 口服等 因素 ， 促使 人们 寻找 非肽 类药 物 。 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制 剂可 以 口服 ， 通过抑制 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ的活性 来维持体 内 Ｇ Ｐ １ Ｌ 一 水平 。近年 ，
１ 胰 岛素分泌促进剂
１１ 磺 酰脲 类 ． 磺脲类药物 是最早应用 的 口服降糖药 之一 ，是不依 赖血糖浓度的胰岛素促 泌剂：其作用 机制 为刺激 Ｂ 细胞 分泌胰 岛素 ，代表药 物为格列美 脲。格列美脲 的最大特 点在于特异性地作用 于胰 岛细胞 Ｋ 通 道而几乎不与心 血管 系统 的 Ｋ 通 道作 用 但 有 ２ ％ ～３ ％ 的 ２型糖 ０ ０
上海医药
２ １ 年 第３卷 ００ １
第５ 期
２ ３１
医 满结
Ｍ 素物质 之一 。依托 莫 司 （ ｔ ｏｉ）为 肉碱脂酰 转移 酶 致肝脏脂 类合成 的减 少和脂 肪氧化的增加。另外 ，Ａ Ｐ Ｅｏ ｘ ｍ ｒ ＩｆＰ 抑制剂 ，可特异性抑制长链脂肪酸氧化 ，增 激酶 的激活还能促进锻炼所介导的肌肉对葡萄糖的吸收。 Ｃ Ｔ Ｉ） 用一种腺苷类似物对 Ａ Ｐ激酶进行变构激活，能够抑制 Ｍ 加葡萄糖利用 ，抑制糖元异生 ，能明显降低 血糖 ，同时 有一定程度 的降血脂 和抗酮血症作Ｊ ：Ｓ Ｚ Ｆ Ｘ ９ ８ ｝ Ｄ — Ｏ 一 ８ 为 肝葡 萄糖 的输 出和增加 肌肉对葡萄糖的吸收等。乙酰辅 Ｊ 肉碱脂酰转移酶 １ Ｃ Ｔ Ｉ 抑制剂 ，通过减 少线粒体辅 酶 Ａ羧基酶作 为抗糖尿病药物的独立靶点也有很好 的开 Ｉ（Ｐ Ｉ）
酶 Ａ的产生 ，间接抑制 Ｃ Ｔ Ｉ活性 ，抑制糖 异生 ，降低 Ｐ １
血糖 １ 。
３ 减少碳水化合物吸收的药物
３１ ａ一葡萄 糖苷酶抑 制剂 ． 其作用机制是抑制小肠上段的 Ｉ一糖苷酶 ，阻断碳 Ｘ ． 水化合 物分解 成单个 葡萄糖 ，未分解 的碳水化 合物到达 小肠 的中下段 ，并使得这些部位 的 ｄ一糖苷 酶活性增加 ， 分解碳水化合物成单个 的葡 萄糖并 吸收入血 ，因此可 以 使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对 １ 、２ 型糖尿病均适用 。目前主要有 ３ Ｉ一 萄糖 苷酶抑制 个 Ｘ 葡 ．
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ ）５ ０ ３ — ３ ０ ５ ０
糖尿病是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
剂 用 于 临床 ： 阿卡 波 糖 、伏 格 列 波糖 和米 格 列醇 。
发前景。 ５３ １型 １ 羟 类 固醇脱 氢酶 （１１Ｈ Ｄ１ 抑 制剂 ． ｐ １ １ Ｓ ） ３ 尽管 大多数肥胖 和 Ｔ Ｄ ２ Ｍ患者 的血浆皮质醇水平并 不增高 ，但其肝脏 和脂肪细胞 内的 ｌ ｌ １ Ｈ Ｄ呈 高表 型 ｌ一 Ｓ ３ 达 ，并 可将非活性的可 的松转化为活性 的皮质醇 ，从而 激活磷酸烯醇式丙酮酸羧激 酶 （ Ｅ Ｃ ） Ｐ Ｐ Ｋ 等限速酶 的基 因 转 录 ，增 加肝糖 输出。１ １一 Ｓ １ １ Ｈ Ｄ 选择性抑制剂 （ ３ 有效 抑制 ｌ １ ｐＨ Ｄ活性 ， 型 １ Ｓ 但不抑制 ２型 １ Ｓ 活性 ） １ Ｈ Ｄ２ Ｂ 可成为研究方 向。
血糖 为主要 特征 的代 谢性疾病 。 目前 ，糖尿病在 全球范 围内己成为继心脑血 管疾病 、肿瘤 之后严重危 害人 类健 康的第ｉ大慢性病 。据 预测 ，全球糖尿病患者将从 ２ ０ ０６ 年的 ２ ６亿例增至 ２ ２ 年 的 ３ ． ４ ０５ ． ８亿例 。世界卫生组织预 测 ，至 ２ ３ 年 ，发展 中国家的 ２型糖尿病患者数可能 占 ００ 全球 的 ７ ％ 由于糖 尿病并发症 的高 发性 和严重性 。糖 ６ 尿病 已经成 为全球第 五大致死性疾 病。随着对糖尿 病基 础理论研究 的深入 ，加深 了对胰 岛 Ｂ细胞生理学和胰岛 素外周作用 机制的 了解 ，已研 制出具有 多种作用机 制的 新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗 … 。
国外批准 上市治疗糖 尿病 的 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制类 新药有磷 酸 西他利停 （ｉｇ ｐｉ ｐ ｏｐ ａ ） Ｓ ａｌ ｔ ｈ ｓｈ ｔ 和维达利停 （ｉ ａｌ ｔ ｓ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｖ ｌ ｇｐｉ ） ｄ ｉ ｎ 等。 １ ． 胰 高血 糖 素受体拮 抗 剂 ．３ ３ 胰高血糖素受体是属于肠促 胰肽族 。 胰高血糖素受 体拈抗剂可与胰高血糖 素竞争该受体 ，从而阻断其作用 。 目前 正在研究 的一些 作用较强 的多肽类 药物包括去组氨 酸 胰 高血糖 素酰胺和去组 氨酸 谷 氨酸 ，去苯丙胺 一 『 ］ 酸 谷氨酸 ［ 卜胰 高血糖 素酰胺 等。 由于肽 类药物 的代 谢稳定性 和不便于 口服等因素 ，促使人们 寻找非肽类药
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医 药 综 述
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糖尿病治疗药物 及其作用靶点研 究进展
张 杰 张 楠 林 燕 。 张爱 兵 葛海 涛
（． １ 江苏黄 河药业股份有 限公 司 盐城 ２４ （ ： ２４（ ） ） ２ 南京 大学黄河药物研 究所 南京 ２ （ ９ ； ３． 海市黄浦 区中心 医院 上海 ． １（３ ） ） 上 中图分类号 ：Ｒ ７ ． ９ ７１ ５ 文献标识码 ：Ａ
物 １
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
参 考 文 献
１ 黄 胜 炎 ． 尿病 治疗 药研 发新 进 展 ［ ］ 上海 医药 ，２０ ， 糖 Ｊ． ０ ９
３（ ： ７－７． ０８ ３６ ３９ ）
２ Ａｍｏ ｉ Ｅ，Ｌ ｕ Ｊ ｒ Ｒ． ａ ，Ｐｉ ａ Ｇ． ｆ ｃ ｃ ｎ ａｅｙ ｏ ｅ ｅｉ ｔ ｓＡ． Ｅ ａ ｙ ａ ｄ Ｓ ｆ ｔ ｆ ｎ ｒ ｔ ｔ ｉ Ｉ ｎ
１ ４—２ ６． ９ ０
（Ａ Ｐ Ｓ）系统 抑制 剂 ｆｃ 和 Ａ Ｂ 、神经 肽 Ｙ拈 抗 剂 、 Ａ ＥＩ Ｒ） １ 一肾上腺素能受体激动剂 和蛋 白酪氨酸磷酸酶 一Ｂ抑 ３ 。 ｌ 制剂等 ； 主要针对胰岛素绝对不 足的治疗药物有环核苷 酸磷酸二酯酶抑制剂 、嘌呤能 （ ２ １ Ｐ Ｙ 受体激动剂 、垂体 腺苷酸环化酶激 活剂等 。 ］ ５１ 葡萄 糖激酶 （ ） ． ＧＫ 激活剂 胰腺 １ ３细胞 和肝细胞都分 泌 Ｇ Ｋ，它促进了葡萄糖 的磷酸化 ，是葡萄糖代谢途径 中的一个关键限速酶。Ｇ Ｋ 激 活剂增加 了 Ｇ Ｋ对 葡萄糖 的亲和力 和 Ｇ Ｋ最大消 除速 率 ，增加 了肝糖代谢 、糖原生成和葡萄糖诱导 的胰 岛素
４ 胰岛素类似物及其制剂
在众多糖尿病治疗方法 【 ，胰岛素注射足最直接和 Ｉ １ 最有 效的方法。已用 于临床的胰 岛素类 似物及其制剂有
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
各种基 因工程的人胰岛素 ，如精蛋白生物合成人胰岛素 ， 以及各种基 因工程 的半合成人 胰岛素 ，如门冬胰 岛素 、 甘精胰岛素和地特胰 岛素 。
５ 糖尿病相关的其他酶靶调节剂
目前 ，主要针对胰岛素抵抗的酶靶调节剂包括糖异 生抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂 （ Ｓ 一 、醛糖还原酶 Ｇ Ｋ ３） 抑制剂 、葡 萄糖 一 一磷酸酶抑制剂 、。 一血管紧张素 ６ 肾素
Ｔ ｅａｙｉ Ｔ ｐ ｉｂ ｔｓ ｊ Ｊ Ａ，２ ０ ，２ ８２ ： ｈ ｒｐ ｙ ｅ２Ｄ ａ ｅｅ Ｊ ． ＡＭ ｎ ｌ ０ ７ ９ （）
２２ 双胍 类 口服 降糖 药 ＿ 双胍类 口服降糖药 主要 有二 甲双胍 、苯 乙双胍 和丁
双胍 。二 甲双胍 因较少引起乳酸 中毒 ，故使用最为广泛 ， 目前 已占据美 国糖 尿病药物市场 的 ２ ％。本 品并不 直接 ８ 刺 激胰岛素分 泌 ，而主要是通过 抑制肝脏 的糖 异生 ，促 进 外周胰 岛素靶组 织对葡 萄糖 的摄取和利用来改 善机体 的胰 岛素敏感性 ，能明显改善患 者的糖耐量 和高胰 岛素 血症 ，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平 。 ２３ 脂 肪酸 代谢 干扰 剂 ． 游离脂 肪 酸 （ Ｆ 可通 过葡 萄糖 一脂 肪酸循环 抑 Ｆ Ａ） 制外 周组织对 葡萄糖 的摄取 和利用 ，使胰 岛素抵抗 进一 步加剧 。 目前认 为 Ｆ Ａ是 引起胰 岛素抵抗 的最主要非激 Ｆ
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
６ 展望
２ ０ 年 ５ ，美 国在研 的糖尿 病治疗 药共 １３ ， ０９ 月 ８个 其 中多 巴胺激动剂溴 隐亭 已获准治疗 ２型糖尿病 ，已递 交上市 申请 １ 个 ，完成 Ⅱ期临床研究 ２ 。未来预计有 １ Ｔ 个 可能年销售额逾 １ ０亿美元 的药 品有 Ｄ Ｐ Ｐ 一Ⅳ抑制剂阿洛 利停 、 肠促胰岛素模拟剂 一 Ｌ Ｇ Ｐ类似物利拉鲁肽 （０９年 ２０ ７ 已获欧盟批准上市 ） 月 和依西那肽长效注射剂等 。 近年 ， 开发的新剂型 主要有 口服复方制剂和预填充笔形 注射器。 另外 ，一些新 型降糖 药物正 在研 制中 ，如钠 一葡萄糖同 向转运体抑制剂 、生长抑素受体亚型 一 ２激动剂和 Ａ Ｐ ＭＫ 激动剂等从不 同角度进行血糖及 代谢的控 制。总之 ，新 型药物将提供更加丰 富的控制血糖方式 ，更好地 纠正代 谢紊乱 ，为糖尿病患者带来福音 ［ １￣ １Ｉ ０］ －
３２ 淀 粉不溶 素 （ ｒｍｌ ｔ ｅ ． Ｐａ ｉ ｉ ） ｎｄ
该药主要作用机 制是减 慢 胃肠 道排 空及对 营养物质 吸收 ，也可能是减少食 物诱 发的胰 高 血糖素释放 ，目前
处于Ⅲ期临床研究 中。在美国进 行的两项 Ⅲ期临床试验 阳性结果表 明该药物对患者有长期的益处 ［ ｌ ５。 ８
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
由于肽类 药物 的代谢 稳定性 和不便 于 口服等 因素 ， 促使 人们 寻找 非肽 类药 物 。 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制 剂可 以 口服 ， 通过抑制 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ的活性 来维持体 内 Ｇ Ｐ １ Ｌ 一 水平 。近年 ，
１ 胰 岛素分泌促进剂
１１ 磺 酰脲 类 ． 磺脲类药物 是最早应用 的 口服降糖药 之一 ，是不依 赖血糖浓度的胰岛素促 泌剂：其作用 机制 为刺激 Ｂ 细胞 分泌胰 岛素 ，代表药 物为格列美 脲。格列美脲 的最大特 点在于特异性地作用 于胰 岛细胞 Ｋ 通 道而几乎不与心 血管 系统 的 Ｋ 通 道作 用 但 有 ２ ％ ～３ ％ 的 ２型糖 ０ ０
上海医药
２ １ 年 第３卷 ００ １
第５ 期
２ ３１
医 满结
Ｍ 素物质 之一 。依托 莫 司 （ ｔ ｏｉ）为 肉碱脂酰 转移 酶 致肝脏脂 类合成 的减 少和脂 肪氧化的增加。另外 ，Ａ Ｐ Ｅｏ ｘ ｍ ｒ ＩｆＰ 抑制剂 ，可特异性抑制长链脂肪酸氧化 ，增 激酶 的激活还能促进锻炼所介导的肌肉对葡萄糖的吸收。 Ｃ Ｔ Ｉ） 用一种腺苷类似物对 Ａ Ｐ激酶进行变构激活，能够抑制 Ｍ 加葡萄糖利用 ，抑制糖元异生 ，能明显降低 血糖 ，同时 有一定程度 的降血脂 和抗酮血症作Ｊ ：Ｓ Ｚ Ｆ Ｘ ９ ８ ｝ Ｄ — Ｏ 一 ８ 为 肝葡 萄糖 的输 出和增加 肌肉对葡萄糖的吸收等。乙酰辅 Ｊ 肉碱脂酰转移酶 １ Ｃ Ｔ Ｉ 抑制剂 ，通过减 少线粒体辅 酶 Ａ羧基酶作 为抗糖尿病药物的独立靶点也有很好 的开 Ｉ（Ｐ Ｉ）
酶 Ａ的产生 ，间接抑制 Ｃ Ｔ Ｉ活性 ，抑制糖 异生 ，降低 Ｐ １
血糖 １ 。
３ 减少碳水化合物吸收的药物
３１ ａ一葡萄 糖苷酶抑 制剂 ． 其作用机制是抑制小肠上段的 Ｉ一糖苷酶 ，阻断碳 Ｘ ． 水化合 物分解 成单个 葡萄糖 ，未分解 的碳水化 合物到达 小肠 的中下段 ，并使得这些部位 的 ｄ一糖苷 酶活性增加 ， 分解碳水化合物成单个 的葡 萄糖并 吸收入血 ，因此可 以 使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对 １ 、２ 型糖尿病均适用 。目前主要有 ３ Ｉ一 萄糖 苷酶抑制 个 Ｘ 葡 ．
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ ）５ ０ ３ — ３ ０ ５ ０
糖尿病是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
剂 用 于 临床 ： 阿卡 波 糖 、伏 格 列 波糖 和米 格 列醇 。
发前景。 ５３ １型 １ 羟 类 固醇脱 氢酶 （１１Ｈ Ｄ１ 抑 制剂 ． ｐ １ １ Ｓ ） ３ 尽管 大多数肥胖 和 Ｔ Ｄ ２ Ｍ患者 的血浆皮质醇水平并 不增高 ，但其肝脏 和脂肪细胞 内的 ｌ ｌ １ Ｈ Ｄ呈 高表 型 ｌ一 Ｓ ３ 达 ，并 可将非活性的可 的松转化为活性 的皮质醇 ，从而 激活磷酸烯醇式丙酮酸羧激 酶 （ Ｅ Ｃ ） Ｐ Ｐ Ｋ 等限速酶 的基 因 转 录 ，增 加肝糖 输出。１ １一 Ｓ １ １ Ｈ Ｄ 选择性抑制剂 （ ３ 有效 抑制 ｌ １ ｐＨ Ｄ活性 ， 型 １ Ｓ 但不抑制 ２型 １ Ｓ 活性 ） １ Ｈ Ｄ２ Ｂ 可成为研究方 向。
血糖 为主要 特征 的代 谢性疾病 。 目前 ，糖尿病在 全球范 围内己成为继心脑血 管疾病 、肿瘤 之后严重危 害人 类健 康的第ｉ大慢性病 。据 预测 ，全球糖尿病患者将从 ２ ０ ０６ 年的 ２ ６亿例增至 ２ ２ 年 的 ３ ． ４ ０５ ． ８亿例 。世界卫生组织预 测 ，至 ２ ３ 年 ，发展 中国家的 ２型糖尿病患者数可能 占 ００ 全球 的 ７ ％ 由于糖 尿病并发症 的高 发性 和严重性 。糖 ６ 尿病 已经成 为全球第 五大致死性疾 病。随着对糖尿 病基 础理论研究 的深入 ，加深 了对胰 岛 Ｂ细胞生理学和胰岛 素外周作用 机制的 了解 ，已研 制出具有 多种作用机 制的 新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗 … 。